非甲状腺性病态综合征

非甲状腺性病态综合征（nonthyroidal　illness　syndrome，NTIS）又称为甲状腺功能正常性病变综合征（euthyroid　sick　syndrome，ESS），是指机体在严重疾病、创伤、应激等情况下，由于下丘脑－垂体－甲状腺轴功能紊乱，TH与血清蛋白结合异常，组织摄取TH异常和（或）TH代谢异常导致的TH血浓度异常，但甲状腺本身无器质性病变。根据TH血浓度的不同改变，NTIS包括以下几种情况：①低T3综合征；②低T4综合征；③高T4综合征；④其他异常。

【病因与发病机制】

1．低T3综合征（正常T4、低T3）　5′－单脱碘酶（5′－MDI）促使T4向T3转换，rT3向3，3′－二碘酪氨酸转换。低T3综合征时，由于组织5′－MDI作用受抑制，可导致T4向T3转化下降，T3的生成率（PR－T3）下降；rT3清除延迟，而每日rT3的生成率（PR－rT3）正常，血rT3升高。对某一疾病而言，TT3血浓度的下降程度与疾病的严重程度相关。在中等严重病情的患者中，血TT4在正常范围内。由于蛋白与激素的结合降低对T4的影响甚于T3，故FT4的比例增加，FT4血浓度和游离T4指数常增加。血TSH及其对TRH的反应一般是正常的，该过程利于减少重症患者能量代谢，防止能量消耗，是机体的一种保护性反应。

2．低T4综合征（低T4、低T3）　病情更为严重的患者血清T3、T4均降低，部分患者的蛋白与激素的结合降低更明显，另一部分患者则由于病情严重时TSH分泌减少所致。灵敏的TSH测定可发现TSH血浓度低于正常，对TRH的反应迟钝。TT4、FT4和TSH血浓度的降低，提示腺垂体功能被抑制。这可能与细胞因子如IL－1、IL－2、IL－6、TNF－α、INF－α等作用于垂体有关，虽然T4减少，PR－rT3降低，但因疾病严重时其降解减弱，血rT3仍然升高。基础疾病好转后，TSH水平可升高，直至T4和T3血浓度恢复正常。血清T4降低的幅度与患者预后有相关性。

NTIS的发病机制未完全阐明。有研究表明，周围组织T3生成减少不仅与5′－MDI活性及浓度下降有关，而且与组织摄取T4减少有关。在慢性肾衰竭患者中，有些物质如3－羧基－4－甲基－5－丙基－2－呋喃丙酸（CMPF）和硫酸吲哚酚是升高的，在其他的非甲状腺疾病患者中胆红素和游离脂肪酸（FFA）是增加的。动物实验证实这些物质减少大鼠肝摄取T4，但这些物质并不影响TSH分泌。近年来，有关NTIS的发病机制的研究聚焦在细胞因子与免疫因子上。细胞因子对不同的靶细胞具有不同的生物作用。它们可以产生自分泌、旁分泌和内分泌作用，而这些局部细胞因子与免疫因子又互相作用、相互网络成局部调节系统。通常，细胞因子是针对炎症、氧化应激、感染和细胞损伤而产生的。细胞因子通过与特异细胞表面受体（如甲状腺）结合而发挥作用，一般在非甲状腺性重症疾病时，作用于下丘脑－垂体－甲状腺的细胞因子可能主要来源于循环血液，但甲状腺细胞合成和释放细胞因子，也可能与甲状腺自分泌或旁分泌功能调节有关。细胞因子和免疫因子对TH合成与分泌的影响可以是原发因素，也可能是其他病理生理过程的继发性结果，导致NTIS血清T3、T4、rT3及TSH变化的因素还有许多环节，包括下丘脑－垂体－甲状腺轴的调节和TH的合成、分泌、代谢等，不论是低T3综合征、低T4综合征抑或高T4综合征都往往是多种因素共同作用的结果。

【常见疾病】

1．肾病　甲状腺和肾关系密切，二者都清除血浆碘，当甲状腺清除碘的能力降低时，肾能加强对碘的清除，反之亦然，慢性肾衰竭时，血浆碘浓度升高，因此，甲状腺摄碘率加强。此外，肾也是TH结合和脱碘而灭活的重要场所之一。

（1）肾病综合征：患者面色苍白呈贫血貌，颜面水肿、声音嘶哑、不耐寒。实验室检查可发现血清TT3、TT4均降低，易误诊为甲状腺功能减退症。事实上，这些患者的甲状腺功能常在正常范围，FT4正常，甲状腺摄碘率正常或升高，甲状腺对TSH反应正常，腱反射恢复时间亦正常。TT4降低的原因尚不清楚，可能与下述因素有关。①大量蛋白尿，使甲状腺结合球蛋白（TBG）丢失；②每天经小便排出的T4和T3显著高于正常人；③合并有腺垂体或甲状腺疾病，使机体丧失代偿能力。血清rT3常在正常范围内，大多数患者没有甲状腺肿大，个别患者TT4和TT3明显降低，大量蛋白尿时血清TSH轻度升高，甲状腺可肿大，有人主张对这些患者用L－T4治疗。

（2）慢性肾衰竭：肾衰竭对甲状腺功能可能有多种影响。T4的脱碘障碍使T3下降。正常人T4向T3的转化率为37%，而肾衰竭的非透析治疗患者，可下降至13%～16%，肾移植后转化率百分比可上升至34%，血清T4呈轻度或明显降低，与肾功能损害的严重程度一致。T4向rT3转化的百分比并不增加，rT3常在正常范围或轻度增加。通常TT4轻度降低或正常（但偶可增高），常见于血液透析患者，推测可能是肝素抑制T4与蛋白质结合的结果。不少资料提示，慢性肾衰竭患者TSH正常或不能测到，TSH对TRH反应降低，呈延迟反应，高峰延迟的原因可能为肾对TSH、TRH的清除率下降。

（3）透析治疗：透析对甲状腺功能的影响与透析时间长短有关。在透析开始阶段，血清T4可上升至正常，但长期接受有规律的透析后，血清T4、T3和FT4均下降。Dandone等报道一组12例血液透析长达3年以上的患者，有3例患者的T4下降、TSH上升，表现为临床型甲状腺功能减退症。腹膜透析更易引起甲状腺功能减退症，因腹膜透析更易除去蛋白结合激素、碘和其他小分子激素。Afand等观察到，接受血液透析和体外循环冠脉搭桥手术的患者，手术中的血浆TBG和甲状腺素转运前清蛋白（TTR）可丢失40%以上，同时伴血清T4下降，多数患者于术后逐渐恢复正常。TBG和TTR下降的原因未明，手术中下降的速率很快，不能用TSH抑制来解释。TBG是丝氨酸蛋白酶抑制药（serpin）中的一种，可能是手术中消耗过多所致。

（4）肾移植治疗：肾移植后由于TBG上升，使TT4水平恢复正常，由于T4向T3转化正常，血清T3上升，但TRH试验不敏感，可能是由于激素治疗抑制了TSH对TRH的敏感性。

总之，慢性肾衰竭患者血清T3和T4均下降，但临床无甲状腺功能减退症表现，而且试服T3对肾衰竭患者的临床状态并无改善。

2．肝病　肝通过多种途径影响甲状腺功能。①肝是甲状腺素脱碘降解作用的重要部位，肝有病变时该作用减弱；②肝是合成清蛋白、甲状腺素结合球蛋白和TH转运蛋白（transthyretin）的场所，因此TH在血液中运输也受肝的影响；③肝还有摄取T4并释放T4、T3入血的作用。

甲状腺功能异常与肝病的性质及严重程度有关，如门脉性肝硬化患者甲状腺功能的变化在一定程度上取决于患者肝功能的代偿程度。肝硬化患者T4向T3的转化率仅为15．6%，从而导致TT3下降，FT3正常或轻度降低，而rT3常升高。血清TT4可能正常或轻度下降。TBG的变化不恒定，与其他低T3或低T4综合征不同的是肝硬化的TSH常升高而不是正常，但升高的程度与T3下降的程度无关，临床上无甲状腺功能减退的表现。

3．糖尿病　人们对糖尿病患者的甲状腺功能变化进行了大量的体内及体外研究，发现糖尿病自下丘脑－垂体至甲状腺腺细胞T3受体的多种途径皆有异常。在糖尿病动物及糖尿病患者中均发现T4、T3下降，rT3增加，而且T3下降的程度与一些代谢物（酮体、pH及HCO－3浓度）的异常程度相关。糖尿病患者血清T3／T4比值下降，与血糖水平成反比，并随饮食控制和胰岛素治疗后的病情改善而上升。一般认为，T3的下降与rT3的上升是由于T4易于向rT3转化，从而T4向T3的转化减少。Pittman发现糖尿病对TH的脱碘有抑制作用。正常人33%的T4通过非脱碘途径降解，其余77%需脱碘降解，其中35%形成T3，42%形成rT3，但在糖尿病时，T4通过非脱碘降解上升到47%，而脱碘形成T3的百分率下降至6．8%～12%。

糖尿病动物的血清TSH和TRH均降低，但下丘脑的TRH正常，说明血TSH下降继发于TRH释放入血减少，糖尿病酮症酸中毒时TSH对TRH反应消失，即使治疗恢复后，12d内的反应仍迟钝。TSH降低影响甲状腺球蛋白的水解，导致血清T4下降。实验证明，糖尿病的T3受体数目也下降，但T3对组织的结合力与正常人并无差别。

糖尿病患者有4%～17%易并发原发性甲状腺功能减退症，多见于老年女性，其特点与低T3或T4综合征不同，rT3下降，而TSH升高，T3降低明显，抗甲状腺自身抗体常为阳性。

4．心肌梗死　本病中血清T3可明显下降，其血清T3和rT3的变化与心肌梗死面积大小、有无并发症及谷草转氨酶（GOT）升高的程度有直接关系，而且梗死早期和后期的甲状腺功能变化不同。在梗死最初24～48h，T4变化不一致，可以正常、升高或降低；但T3恒为降低，rT3上升。急性心肌梗死6～7d后，随病情进展，TSH上升，T4也有轻度上升。血rT3与预后有关，有并发症的心肌梗死患者，T3和rT3迟迟不能恢复正常。死亡者的rT3常达最高水平。除病变本身的严重程度外，热量的限制，肾上腺糖皮质激素、普萘洛尔、胺碘酮、洋地黄的使用均会影响T3和rT3的血清水平。

5．恶性肿瘤　动物实验发现患癌小鼠有TT3和TT4下降而TSH正常。Rosenaum认为T3、T4降低的原因是：①受体结合力下降；②TH脱碘加强，因而从血中清除加快；③下丘脑、垂体对降低的T3、T4缺乏正常反应，故TSH不能随之上升。

临床报道，乳腺癌患者血TSH有升高的倾向，血清T3下降，晚期乳腺癌和结肠癌患者rT3升高。一组（204例）肺癌患者，伴有甲状腺功能异常者占33%，最显著的变化为血清T3下降，其预后较差。

6．传染性疾病　传染性疾病的甲状腺功能变化与所患疾病的类型及病情严重程度有关，通常可有血清T3、T4下降，TSH正常，T3下降的程度与体温升高的程度成正比，但患脑膜炎和伤寒时，血清TT4不仅不下降反而轻度上升。T3、T4下降的原因可能是TSH对甲状腺刺激减弱，TH分泌减少，T4降解加速及TH与转运蛋白结合受抑制所致，此外，严重感染时热量供应不足也影响甲状腺功能。发热和应激均能抑制TSH。Wartofsky等发现，疟疾患者TSH对TRH反应正常，而PRL对TRH反应增强，说明垂体储备功能正常而有下丘脑功能缺陷。

7．获得性免疫缺陷综合征（AIDS）　一些无症状的HIV感染患者血清T4和TBG升高，血T3正常，而rT3下降，TBG增高与HIV感染的进程呈正相关，而与T3摄取呈负相关。与其他重症慢性疾病一样，在感染HIV的同性恋患者中，随着HIV感染的进展，TH合成、转换及转运异常，导致血清FT4、FT3轻度下降，而TBG无明显变化。动物实验表明，细胞因子如IL－1β、TNF－α可能介导这些变化，同时IL－1β亦可导致TSH降低引起甲状腺功能减退症或5′－MDI活性增高。

AIDS终末期患者特别是合并严重感染及消瘦的患者，TT3、FT3明显下降甚至测不到。在临终的HIV感染患者中，TT4、TT3、FT3、FT3I和清蛋白水平明显下降，TSH水平正常或轻度受抑制，HIV感染者约16%出现NTIS，其发病机制包括下丘脑－垂体－甲状腺轴功能紊乱，TH合成、分泌异常以及TH周围转换与作用失常。TH代谢的改变（如T4、T3及rT3动力学）包括T4向T3的转换、rT3的清除、TH向靶细胞转运的受限等。血清抑制物如非酯化脂肪酸、急性期蛋白、细胞因子等在NTIS的发病中起着重要作用。体外试验亦表明，IL－1、TNF－α、IFN－γ能抑制人甲状腺细胞碘的有机化、TH的释放、TSH分泌被抑制。

8．药物　多巴胺和糖皮质激素可导致NTIS，患者血清FT4低下，原因包括TSH分泌异常、TSH生物活性降低、甲状腺对TSH反应降低等。

【诊断】NTIS的诊断主要根据原发疾病的表现、程度、实验室检查及TH变化来确定。①存在上述引起低T3综合征的原发病因，血清中TT3降低，FT3正常或降低、血清rT3升高，血清TSH和TT4正常，FT4增高或正常，游离T4指数常增加，一般可诊断低T3综合征。②存在严重的消耗性疾病（如肝硬化、肾功能不全、烧伤、重症感染、长期饥饿、神经性厌食、重大手术后、恶性肿瘤等），血TT3、TT4、FT3水平均降低，FT4正常或降低，血TSH正常或低值，rT3正常或升高，TBG正常或低值，TRH兴奋试验正常或反应迟钝，可诊断为低T3综合征或低T4综合征。③有些患者在疾病的急性期，血清TT4升高，FT4升高或正常，TT3可能正常，FT3正常低值或低于正常，血清rT3升高应疑为高T4综合征（在老年女性患者中较常见，大多有服用含碘药物病史），但应注意与T4型甲状腺功能亢进症相鉴别。

【鉴别诊断】

1．原发性或继发性甲状腺功能减退症、甲状腺功能亢进症在NTIS中甲状腺功能异常相当常见，其严重性预示着患者的预后。血清T3低下预示肝硬化、晚期充血性心力衰竭及其他严重的全身性疾病的病死率增加（T4低下的意义相同），而血清T4低下同时伴随显著降低的血清T3的患者预后最差。

明显NTIS患者要诊断甲状腺疾病有一定困难，这时的甲状腺功能亢进症患者血清TT4和TT3可能正常，然而血清FT4和FT3仍有诊断价值。甲状腺功能亢进症时血清TSH多不可测得（＜0．10mU／L），但在NTIS中仅7%以下的患者TSH不可测得，常见于用多巴胺和糖皮质激素治疗的患者。在NTIS中临床型甲状腺功能减退症也难诊断，如果TSH在25～30mU／L以上极可能为原发性甲状腺功能减退症，约12%的NTIS患者TSH在正常以上，不足3%NTIS患者的TSH在20mU／L以上。未用抑制TSH分泌药物的NTIS患者，血清FT4在正常以下强烈提示为甲状腺功能减退症，但rT3对甲状腺功能减退症诊断无帮助。继发性甲状腺功能减退症的TSH水平可能低下、正常或轻度升高，如果NTIS患者无垂体或下丘脑疾病，血皮质醇常升高或为正常高值，而PRL和促性腺激素正常。相反，如果血皮质醇、促性腺激素降低而PRL升高则支持中枢性（垂体或下丘脑性）损伤。在诊断甲状腺疾病时最好在急性NTIS恢复后复查下丘脑－垂体－甲状腺轴功能。

尽管NTIS时血清T3低下，但许多学者都认为这些患者的甲状腺功能是正常的，因为大多数患者血清TSH正常。一些资料提示NTIS时TSH的合成、分泌、调节及其作用均有异常。当NTIS恢复时，血清TSH暂时增加说明在NTIS时TSH是受抑制的，这和NTIS时处于应激状态，伴有皮质醇、儿茶酚胺水平升高及热量耗竭有关。NTIS时甲状腺功能正常有如下解释：①TH水平低下时间短而不严重；②临床轻度甲状腺功能减退症诊断不敏感；③机体组织对T3敏感性增加；④机体存在T3以外的活性TH（硫酸－T3）；⑤低T3对TSH影响减少；⑥NTIS时T3受体数量及亲和力增加。

2．T4型甲状腺功能亢进症　虽然多数甲状腺功能亢进症患者血清T3和T4均增高，但血清T3浓度的增高程度较血清T4明显，提示甲状腺功能亢进症时甲状腺释放较多T3及末梢组织将T4转化为T3增加。T4型甲状腺功能亢进症是指血清T4有较明显增高，而血清T3大致正常为特点的一种甲状腺功能亢进症类型。T4型甲状腺功能亢进症主要见于既往过多暴露于碘的老年人、老年病患者或长期住院者，过度的碘摄入使腺体合成更多T4。若无过量碘摄入史，多提示外周组织T4转化为T3受抑制，而高T4综合征时血清rT3升高，TSH正常可资鉴别。

【治疗】NTIS是机体的保护性反应，主要在于治疗原发病，用TH治疗无所裨益，其预后取决于原发病，伴有低T3一般是预后不良的信号。

对低T3、低T4综合征而言，采用TH补充疗法是否有益尚无肯定性结论。有人曾观察142例冠状动脉搭桥的手术患者，术前血清T3正常，搭桥术开始30min后，血清T3下降40%，静脉输入T3后，血清T3上升至超过正常水平，术后血清T3又恢复正常。术后输入T3的患者心脏指数高于对照组，周围血管阻力低于对照组，但两组心律失常的发生率、病死率无区别。Brent曾观察11例严重NTIS患者服用L－T4的效果，并以12例患者作为对照，两组病死率无区别，认为补充TH无效。该研究说明TH无论是外源性T3或T4均对NTIS的预后无影响，主要应治疗原发病。原发病恢复后，一般TH水平可恢复正常，除非患者存在原发性甲状腺疾病。

有人认为，低T4可作为预测疾病及预后的指标，T4＜38．7nmol／L的患者病死率达68%～84%。多数重度低T4综合征患者于2周内死亡（70%），若T4＜25．8nmol／L，患者于1个月内全部死亡。低T3综合征亦常见于老年人，这些人可无急性重症并发症，其原因未明，一般不必治疗。

（张良岩）