病因与影响因素

目前普遍认为，DCM与病毒感染、遗传线粒体DNA突变、免疫功能及代谢异常有关。年龄、性别、种族、生活背景及其他家庭成员患病比例都可成为影响小儿心肌病发生发展的危险因素。目前认为，在DCM的众多病因和发病机制中，除主要与免疫介导（体液免疫、细胞免疫）及家族遗传因素有关外，病毒感染（尤其是柯萨奇B组病毒）致病毒性心肌炎的转化与诱发本病关系最为密切。

（一）病毒感染

早在1968年，Saiwui即已观察到肠道柯萨奇B组病毒（Coxsackie　B，CoxB）感染所致心肌炎长期不愈可转化为心肌病。1990年，Jin用PCR检测48例DCM患者的心室肌活检标本中5例肠道病毒阳性，阳性率为10．3%。Muir，Why，Satoh分别报道DCM心肌活检标本中肠道病毒RNA检出率在20%～50%。1995年，牛美娟应用原位杂交方法探讨肠道病毒感染与DCM的关系，认为病毒性心肌炎患者4%～48%可转化为DCM。Saroh对1例心肌炎患者多次进行心肌活检，观察到由肠道病毒性心肌炎向DCM的转化。最新研究发现，HIV病毒感染致DCM的发病率高，HIV蛋白包括gp120的直接侵袭作用是其可能致病机制。慢性丙型肝炎病毒感染可导致多种肝外损害，包括DCM的发生。

1991年，Archaid和Mcaruo分别报道病毒性心肌炎反复或持续病毒感染可导致DCM。2000年，马沛然对55例DCM患儿用ELISA法检测血清特异性CoxB病毒IgM抗体，阳性率为56．7%，这些患儿同时用PCR检测CoxB病毒RNA，阳性率为36．7%，显示DCM与CoxB病毒感染密切有关。由于患儿感染CoxB病毒后，血清CoxB－IgM抗体只有短期升高，DCM患儿病史已有几年，而CoxB－IgM阳性率仍很高，说明DCM患儿与反复CoxB病毒感染有关。Mair发现，在一些DCM患者中有持续肠道病毒IgM反应，可长达数月到数年。1994年，Keeling等对65例DCM患者连续检测血清病毒特异性IgM，发现22例初诊IgM阳性的病例，抗体很快消失，仅4例持续时间超过3个月；随访发现，41例血清IgM再次升高，提示有肠道病毒反复感染。

（二）免疫功能异常

心肌是一个多种抗原综合体，心肌抗原可分为器官特异性（针对心肌纤维）、组织特异性（心肌骨骼肌）及其他器官组织共同抗原。目前已在DCM患者的血清中发现多种心肌自身抗原，如肌球蛋白、线粒体腺苷酸移位因子、支链α－酮酸脱氧酶复合物、β－肾上腺素能受体、M2毒蕈碱受体和热休克蛋白素。但是对这些自身抗原所产生抗体的机制和临床意义还不太明确。DCM患者体内除具有与各种结构蛋白反应的抗体外，还具有对心脏有高度特异性的自身抗体（器官特异性抗体）。1991年，Macohob认为辅助T淋巴细胞和细胞毒T淋巴细胞比例失调与DCM发病有关。Caforio等研究发现，在DCM患者血清中存在器官特异性自身抗体，阳性率为28%，显著高于心力衰竭等其他疾病。器官特异性自身抗体中最常见的是能识别线粒体抗原成分的抗体。1991年，Hacohob研究结果约1／4 DCM患者存在此特异性抗体。马沛然对78例DCM患儿用ELISA法检测血清中器官特异性抗心肌线粒体抗体，阳性31例，阳性率为39．7%，而正常儿童无1例阳性。Magmuen报道，许多感染因子触发了免疫反应，进而损伤心肌组织，最终导致心肌纤维化，进展为DCM。1997年Caforio报道，在症状少和新发病（病程＜2年）DCM患者中器官特异性心肌抗体的阳性率高，随着疾病进展，心肌自身抗体水平逐渐降低。

（三）遗传因素

根据中国期刊全文数据库近10年来文献检索结果，家族性DCM累计有15个家系84例发病，家族中最多累及5代成员，并表现为多样性遗传方式，说明DCM的发病存在有显著的遗传学基础。

1．基因异常　近年来，随着分子生物学和基因工程技术的发展，人们对心肌病的发病机制有了进一步的认识。目前应用分子遗传学技术研究，认为DCM发病与基因异常有密切关系。

（1）心肌肌蛋白基因异常：DCM患者的心肌组织，已发现有胎儿型肌凝蛋白重链的重新表达，提示胎儿型肌凝蛋白的重新表达与DCM发病有关。

（2）心肌内癌基因表达异常：心肌病动物模型中心肌核内癌基因c－myc表达增加可能与心肌病发病有关。

（3）线粒体内基因异常：线粒体DNA（mitochondrial　DNA，mtDNA）是细胞能量代谢的遗传控制器。mtDNA异常，能量代谢障碍导致心功能不全，使心肌处于缺氧状态从而诱发心肌病。

mtDNA突变包括突变、缺失和重复突变3种类型。最近研究发现，氧化磷酸化系统（oxidative　phosphorylation　system，OXPHOS）酶活力随年龄增长而减弱，mtDNA突变随年龄增长而增加。由于心肌的正常功能依赖于线粒体的氧化供能，mtDNA突变使OXPHOS障碍，ATP产生不足，可导致心脏异常。Zeviani等发现，母系遗传性心肌病及心肌病患者中存在mtDNAtRNAleu（UUR）A→G点突变。

心肌疾病中最常见的是mtDNA部分碱基缺失，心肌组织中主要的缺失位于ATP酶6和D－环区，与5′－CATCAACCG的正向重复序列有关，由此产生呼吸链复合物中某些亚单位合成障碍，使心肌细胞能量供应不足，可以诱发心肌细胞的慢性缺血状态，从而促进心肌病的进展。马沛然对扩张型心肌病15例、病毒性心肌炎13例、先天性心脏病4例、肥厚型心肌病家系中有心肌肥厚的6例和无心肌肥厚的11例患儿分别进行了血液中淋巴细胞的mtDNA点突和点缺失检测，结果显示，DCM患者6例（6／15，40%）在mtDNA第3　108～3　717位保守区存在点突变，其中1例有家族史的患儿及其母亲血液中发现点突变，提示mtDNA点突变与DCM有一定关系。1例急性心肌炎（1／15，6．7%）患儿中也发现mtDNA点突变，表明mtDNA点突变不一定是特异性的，是否引起严重心肌损害取决于突变的mtDNA与正常mtDNA的比例。所有被检查者均存在5kb和7．4kb的mtDNA缺失，但DCM患儿mtDNA缺失占正常mtDNA缺失率的比例为（7．92± 3．51）%，而心肌炎患儿为（2．15±1．64）%，前者显著高于后者。

2．人类白细胞抗原与心肌病　人类白细胞抗原（human　leucocyte　antigen，HLA）是位于人类第6号染色体短臂6p23．1片段上紧密连锁的基因群，是人体最为复杂的遗传多态性系统，在免疫调控过程中发挥重要作用。其主要功能是参与对免疫应答的遗传控制，并约束免疫细胞间的相互作用。

近年来发现，HLA与DCM的发病有关。HLA－Ⅰ类基因表达也与DCM相关。Seko等报道，DCM和急性心肌炎患者心肌组织中HLA－Ⅰ类抗原表达增加。HLA－Ⅱ类抗原的表达具有高度的组织特异性，主要存在于抗原提呈细胞上，但在多种病理状态下，受损及相关组织也可表达，即异位表达。心肌组织内HLA－Ⅱ类抗原的异位表达是心脏自身免疫激活的表现，它可以把自身抗原提呈给免疫系统，从而激活免疫应答，诱发慢性免疫损伤，是心肌炎导致DCM的可能机制。许多研究提示，DCM与特殊HLA抗原有关，如DR4，DR6，DQ4和DR5等，其中研究较多的是HLA－DR4。1989年Limas等报道，67%的抗β受体阳性DCM患者的基因型为HLA－DR4，而抗体阴性患者中仅10%为此基因型。

对于HLA与DCM的关系，也有学者持不同意见。Grant等研究了98例DCM患者，发现其HLA类型无显著性升高或降低。DCM患者有HLA－DR4降低和HLA－DR6升高的趋势，但与正常人群相比无显著性差异。故他们认为，部分DCM患者可能有免疫学基础，但并非所有患者。所以，HLA与DCM的关系还有待于进一步研究。