代谢综合征与胰岛素抵抗的区别

代谢综合征(MS)是以糖、脂质和蛋白质代谢紊乱为主的一种慢性代谢性疾病,是肥胖、高三酰甘油、高血糖、高血压等多种危险因素相互集结的病理状态,是心脑血管疾病的直接致病因子.

【病因及发病机制】　目前对于代谢综合征的病因还不十分清楚,大多数研究者认为代谢综合征是遗传(多基因)和环境(营养因素)的交互作用共同致病.

非胰岛素依赖型糖尿病、脂代谢异常、高血压的家族聚集性已显示患者存在明显的遗传因素,Hales等提出了"节俭基因型"假说.即患者体内存在适应于艰苦情况下(营养不足)生存的保护基因,反而不能耐受营养过剩.实际上,代谢综合征也反映了一组以胰岛素抵抗为病理基础、糖代谢异常为基本病变的多代谢异常,临床显示患者对糖、脂肪和蛋白质3种主要提供能量的食物存在不同程度的不耐受.近来研究也发现一些代谢异常的相关基因,如血清载脂蛋白C3基因.

代谢综合征的多种病变中,谁为先、谁为后发生无一定规律,但肥胖往往是最先出现的体征.受遗传和环境因素影响,导致热量摄入和消耗不平衡引起的体内脂肪过多沉积是肥胖发生的病理基础,尤其是以腹腔内脂肪沉积为特征的中心性肥胖.内在的瘦素抵抗及其他影响下丘脑摄食中枢调解异常的病理机制等共同作用导致肥胖的发生.肥胖也常是其他代谢异常的促发因素,在新诊断的非胰岛素依赖型糖尿病患者中肥胖和超重者占到50%以上,高血压、脂代谢异常、原发性痛风人群中也是肥胖者占大多数.已有研究显示,减轻体重对肥胖患者减少罹患心血管病变的危险意义重大.有学者统计,体重增加1kg, CHD的危险性增加5.7%(女)、3.6%(男).反过来,体重下降1kg,可使血清TC降低1.0%,TG降低1.9%,LDL-C降低0.7%,HDL-C升高0.2%,收缩压和舒张压分别降低0.5%、0.4%,血糖降低0.2%.

多种代谢异常往往与心脑血管病变关系密切,但其间因果关系的界限常不是十分明确.非胰岛素依赖型糖尿病作为代谢综合征中的一个基本组成疾病,与其他疾病互相影响,构成对人体健康的威胁.尤其是长期高血糖对血管病变的影响已被充分认识,即无症状的糖尿病患者即使无冠心病史,其因心血管事件的病死率与无糖尿病但有明确冠心病史者相当.胰岛素抵抗作为非胰岛素依赖型糖尿病的病因也是血管病变的病理基础,不仅在出现血糖异常之后甚至在此之前相当一段时间内就成为血管粥样硬化的影响因素,以至在初诊的糖尿病人群中有5%～ 10%合并冠心病.胰岛素抵抗是高血压病、肥胖等其他代谢异常发生的病理基础,也是最终导致胰岛B细胞功能衰竭的主要原因.肥胖、糖类、脂肪、嘌呤代谢异常的发生均又将增加胰岛素抵抗.加上合并凝血机制异常及其他致血管病变因子的综合作用,最终心脑血管病变是糖尿病患者的主要死亡原因(> 60%).非胰岛素依赖型糖尿病脂质代谢紊乱常以TG增高、HDL-C及载脂蛋白A1(aproA1)水平降低、LDL-C、载脂蛋白B (aproB)及极低密度脂蛋白(VLDL)水平升高为特征.TG水平显著增高是非胰岛素依赖型糖尿病最常见的脂质代谢紊乱,肠道TG吸收增加及高血糖致TG清除的主要调节物脂蛋白脂酶(LPL)活性下降是主要原因.

【分类及诊断】　代谢综合征以胰岛素抵抗为核心,目前认为主要包括糖类、脂肪、嘌呤代谢异常、中心性肥胖,高血压和凝血机制异常(纤溶酶原激活物抑制因子1,PAI-1升高),也有学者认为对于同样纯在胰岛素抵抗特征的微量白蛋白尿、冠心病、非酒精性肝损害和多囊卵巢综合征也可算是代谢综合征的一些表现方面.其中,糖类、脂肪代谢异常、中心性肥胖和高血压是公认的评估代谢综合征的指标,其他异常的研究结果不尽一致.WHO、美国国家胆固醇教育计划成年人治疗组第3次报告(NCEP-ATPⅢ)、国际糖尿病联盟(IDF)、欧洲胰岛素抵抗工作组(EGIR)、中华医学会糖尿病学分会(CDS)等组织和《中国成年人血脂异常防治指南》分别提出了相应的MS工作定义(表9-5).

表9-5　不同评估代谢综合征的标准

(续 表)

尽管对代谢综合征的重视程度在不断增强,但是否将其诊断为一个疾病仍未得到专家的共识,病因学尚未提供足够的证据,截至目前关注的重点也主要是多种大血管损伤危险因素聚集带来的危害.

【综合防治】　近年来诸多循证医学研究结果均提示控制血糖、血压、血脂到正常范围对防止和减少心血管死亡有积极的治疗意义.目前尚无专门为代谢综合征患者制定的治疗控制标准,因糖尿病是代谢综合征的基础病,糖尿病的控制标准可作为参照(表9-6).

表9-6　非胰岛素依赖型糖尿病控制目标和干预的阈值
(2005年亚太地区非胰岛素依赖型糖尿病政策组制定)

1.一级预防 IDF建议的主要是生活方式的改进,包括中等程度的热量限制(第一年体重下降达到5%～10%)、中等程度体力活动增加和饮食成分的改变.加强全社会的科学保健知识宣传,提倡健康生活模式(合理饮食、坚持运动、控制体重、保持良好心态),促进自我保健理念的形成十分必要,尤其是饮食.在当今经济发展阶段,法律不全且执法不严,受经济利益驱使各种食物及保健品的虚假广告、夸大宣传比比皆是.人们的饮食习惯仍处在以求数量为主的阶段,刚刚能体会小康社会的温饱,限制饮食对多数人来说,是件十分痛苦和难以接受的事情.改变饮食观为"量体而食、量出为入",对合并多项代谢异常的患者是基本良策.

对有代谢综合征家族史的高危人群定期检查,及早发现异常进行治疗,防病于初始、提高知晓率和治疗率是基本措施.尽管确诊高血压和糖尿病并不十分困难,但患病者对这两种病症的知晓率均<50%,治疗率更低(不足30%).目前,"早防早治"在我国还仅是对少数有条件行健康查体的人群而言.提高自检率的卫生保健宣传应该提倡,如成年人每年测1～2次体重、血压,35岁以上人群每年抽血测一次血糖、血脂、血尿酸,有糖尿病家族史者及出生时低体重的肥胖者即使血糖正常也应尽早做一次75g葡萄糖耐量试验,测定血糖和胰岛素水平,了解胰岛素分泌情况.希望能在胰岛B细胞代偿性高分泌阶段即能发现并积极进行保护.

2.二级预防 针对已有代谢异常的患者,需要时给予药物治疗,目的是通过减少单个组分的相关风险而降低总体的CVD和糖尿病风险.

作为代谢综合征的综合治疗措施,涉及相关多因素的综合控制,包括:①肥胖者控制和减轻体重;②控制高血压;③控制血糖;④调整脂代谢异常;⑤纠正高尿酸血症等.借鉴糖尿病综合治疗模式如下.

(1)确定治疗目标:在系统检查获取相关各项指标的基础上,结合体检及病史、家族史询问,进行综合评价,告知患者须进行治疗的异常所在,有何危害及治疗目标.吸烟是已被大量循证医学资料证实的心血管病变危险因素,应以戒除.

(2)健康知识教育:告知患者在生活保健、检查治疗等各方面应该怎么办.

(3)饮食治疗:根据年龄、性别、运动量设定每日总摄入热量,参照患者实际检测体重、血糖、血脂、尿酸、肝肾功能水平进行调整.运动量简单分3个等级,休息或极少运动者104.6kJ/(kg. d),轻体力活动者125.5kJ/(kg.d),运动员或重体力劳动者146.4kJ/(kg.d).年龄校正为≤20岁可酌情增加每日总热量5%,老年(60岁起)每增加10岁减少每日总热量5%.女性较同龄男性减少每日总热量3%～5%.成年人体重校正按BMI(kg/ m2),见表9-7.

表9-7　成年人体重校正

糖类、蛋白质类、脂类食物占总热量比例常规各为50%～ 60%、20%～25%和25%～30%,单纯糖尿病患者各类比例可为50%、25%和25%;单纯高三酰甘油血症者可为55%、25%和20%,忌食干果类高脂肪食品;单纯高尿酸血症者各类比例可按55%、20%和25%,选择优质蛋白低嘌呤食物(痛风关节炎急性发作时,每日食物嘌呤含量不宜超过128mg),参考表9-6.代谢综合征患者均应多吃富含纤维素食品,少摄入盐,多饮水(尿量男性≥2L/d,女性≥1.5L/d).以往研究显示,饮酒量与心血管事件危险的相关性呈"J"字形,即少量饮酒比不饮酒对心血管病变更有益,提倡的饮酒量为:啤酒<350ml/d或干红葡萄酒<50ml/d或中度白酒<30ml/d,仅能饮用1种.

(4)运动治疗:运动治疗是指有治疗意义的运动,通过有计划的、多样性的、合理的重复性运动达到一定的促进健康的目的.运动治疗时随意性是相对的,常有一定的强迫性;运动治疗必须经过一个阶段的时间,甚至是终身(尤指保健性质的运动治疗).治疗中判断运动强度是否合适,可以从脉(心)率变化和自我适应度两个方面做评估.运动后脉(心)率的变化直接反映人体的耐受能力,主要是比较静息脉(心)率和运动后脉(心)率的变化差值,可以脉(心)率指数表示:

脉(心)率指数=×100%

加上自我感觉可将运动强度分为4个等级,见表9-8.

表9-8　相对运动强度分级

最大安全脉(心)率:210-年龄(岁)

作为运动治疗,一般提倡运动强度达到中度(需氧活动)以上,老年人达到轻度以上,美国运动医学会等组织的指南,采用了每日60min以上至少中等强度(如快步走)的运动概念,超过了每日30min的维持常规心血管健康的运动量.建议患者建立一套有计划的运动方案或策略,来使每日的运动量有所增加.佩戴一块数字化计步器能够很方便地记录总体运动量,能够提高患者对推荐运动量的依从性并促进体重减轻.已有研究提示,饮食加运动治疗较单饮食或单运动治疗对改善胰岛素抵抗和减少代谢综合征发生更有效.

(5)药物治疗

①降糖药物

a.口服降糖药:见表9-9.

近年来,降糖药的研制进展很快,现在已有20余个品种供临床选用.多种降糖药的临床研究结果也在不断报道,尽管受到一些商家的炒作,涉及的降糖药不是很全面,但研究中现代基础科学和循证医学方法的应用,给临床医师提供了很多有指导意义的论点.对合并代谢综合征的糖尿病患者,除不能耐受二甲双胍降体重和胃肠道反应者,该药作为有效降糖的老药,其减少肝糖输出、控制体重和减少心血管事件方面的优势,被作为首选用药.胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类降糖药,已有一些研究报道证实其改善胰岛素抵抗、改善血管病变、纠正异常体脂分布等特点,可作为合并代谢综合征的糖尿病患者优先选择的治疗用药.糖苷酶抑制药和格列耐类胰岛素促泌药在改善餐后血糖、不影响或减少胰岛素消耗方面的治疗特点,得到一些大组人群研究的有益结果.具有里程碑意义的UKPDS研究显示,在控制血糖于接近正常人水平的基本治疗要求下,磺脲类降糖药和胰岛素也均是有益于改善血糖控制、减少心血管事件的好药.在口服降糖药的治疗中提倡多品种小剂量降糖药联合应用,可减少不良反应,关键是要达到控制血糖的总目标.对口服降糖药疗效差的非胰岛素依赖型糖尿病患者应该及时合用胰岛素,有了胰岛素笔的临床应用,使胰岛素的治疗方便得多,患者的依从性好.

b.胰岛素制剂:见表9-10.

②口服降压药:a.血管紧张素转化酶抑制药(ACEI);b.血管紧张素受体阻断药(ARB);c.β受体阻滞药;d.钙离子拮抗药(CCB);e.利尿药;f.α受体阻滞药;g.神经递质耗竭药;h.复方制剂.

由上可见,降压药与其他几种治疗用药相比,种类最多,选择的余地最大,但总体治疗效果却不是十分可观.高血压人群的知晓率(27%)、治疗率(12%)、和控制达标率(3%)均很低.高血压早已被循证医学证实是导致心、脑血管病变的最危险因素.在非胰岛素依赖型糖尿病人群,控制血压对减少心血管终点事件甚至比控制血糖更有意义.糖尿病人群中合并高血压者比血糖正常人群高4～5倍,血压控制也更难.原发高血压的治疗,以利尿药和β受体阻滞药作为首选.合并糖代谢异常者,由于高血糖引起的渗透性利尿,往往存在血液的相对浓缩,利尿药不作为首选.由于β受体阻滞药应用后容易掩盖低血糖时的交感神经警示反应,对胰岛素依赖型糖尿病和存在交感神经病变的糖尿病患者应慎用.无论是循证医学还是基础研究均已证实ACEI和ARB对合并糖代谢异常的高血压者不仅有降血压作用,还对心血管及肾有保护作用,甚至是单纯糖尿病患者.故ACEI和ARB是糖代谢异常者降血压首选用药.β受体阻滞药适用于低血糖发生少的糖尿病患者,尤其是应用CCB有心率增快者.CCB也是糖尿病患者降压常用药物,但是由于该类药物对胰岛B细胞的胰岛素分泌有抑制作用,少数人不耐受可在用药后出现糖耐量异常或糖尿病病情加重,应用初期需注意监测血糖变化.总的用药原则也是单药起步逐渐增加、多种小剂量联合应用,减少不良反应,增强疗效.对糖尿病患者而言,血压控制标准更严.单纯糖代谢异常,血压需控制在140/85mmHg以下,只要合并其他代谢综合征中另一项异常,则需控制在130/80mmHg以下.按IDF(2005)专家共识中意见,只要血压高于130/80mmHg,就需要开始降压治疗.生活方式改变、低盐饮食、减轻或控制体重对降低血压均有益.没有发现哪种特定药物特别适合于代谢综合征的高血压治疗,目前大多数临床研究提示抗高血压药物所带来的风险减少主要是由于血压下降本身,而不是某种特定的药物类型.

表9-10　胰岛素制剂

③口服调脂药:如前所述,代谢综合征患者的脂代谢异常以高三酰甘油和低高密度脂蛋白胆固醇为特征,但非胰岛素依赖型糖尿病患者也有合并其他血脂异常形式者.以往多个大型研究显示,高胆固醇血症和高低密度脂蛋白胆固醇血症是公认的心血管事件危险因素,研究也显示糖尿病患者中存在的高三酰甘油和低高密度脂蛋白胆固醇亦为心血管病变的独立危险因素.经饮食治疗仍不能达到血脂控制标准的患者,应选择相应的降血脂药物.他汀类降脂药用于合并高胆固醇血症和高低密度脂蛋白胆固醇血症者;贝特类降脂药用于合并高三酰甘油和低高密度脂蛋白胆固醇的患者.用药原则也是从小剂量开始,在监测血脂和肝功能的基础上调整剂量或品种.原则上上述两类调血脂药物不合用.常用调脂药物见表9-11.

表9-11　常用调脂药物

(续 表)

v:选择性胆固醇吸收抑制药

④口服降尿酸药:高尿酸血症抑或痛风,作为代谢综合征的一个表现形式,尽管与非胰岛素依赖型糖尿病伴存的机会较其他异常相对少,但其加重糖尿病肾损害的威胁仍应引起关注,尤其对饮食控制方面增加的难度,常降低糖尿病患者治疗的依从性.在选用降尿酸药物前,应先测定血尿酸和24h尿尿酸,如血尿酸高于正常,24h尿尿酸排量<3.6mmol(600mg),提示存在肾排尿酸障碍,应首选促尿酸排泄的药物.老年患者尿酸高多因肾病变所致,为减少肾的负荷,宜用减少尿酸合成的药物---别嘌醇.

a.降低血尿酸药

丙磺舒(Probenecid):该药可抑制肾小管对尿酸盐的再吸收,从而增加尿酸从肾的排出,适用于血尿酸高、尿尿酸排量< 3.6mmol/d(<600mg/d)的痛风患者.用药后因增加肾小管中尿酸的排出,需注意碱化尿液,避免管内尿酸结石的发生.该药的不良反应为皮疹、白细胞减少等过敏反应,个别患者可有发热,发生率<5%.

苯溴马隆(立加利仙,Benzbromarone,Narcaricin):为苯丙呋喃类衍生物,通过抑制近端肾小管对尿酸的重吸收而促进尿酸的排泄,不阻挠嘌呤核苷酸的代谢.因在血中维持时间较长,仅需每日口服1次,每次50～100mg,即可达到治疗剂量.主要通过胃肠道排泄(肝内代谢,胆汁排出),适用于尿尿酸排量<3.6mmol/d的痛风患者,也可用于肌酐轻度升高的早期肾功能不全的痛风患者,偶有胃肠道反应,患者耐受性较好.

别嘌醇(Allopurinol):为黄嘌呤氧化酶抑制药,可抑制次黄嘌呤转变为黄嘌呤再转为尿酸,从而减少了尿酸的合成;适用于自身尿酸生成过多的原发性或继发性痛风患者.治疗剂量为口服100～200mg,每日2～3次,症状改善或血尿酸降至正常后可逐渐减为维持量50～100mg/d,不良反应有过敏性药物热和药疹,因对肝和骨髓有毒性作用,服用后需监测肝功能和血常规.

通益风宁:为苯溴马隆(20mg)和别嘌醇(100mg)的混合制剂,适用于原发性痛风患者.

b.辅助用药

碳酸氢钠为体内酸碱度调节药,适用于尿pH<6.0的痛风患者,以升高尿pH到6.0～6.6,使尿液中的尿酸绝大多数处于游离状态,易于随尿排出体外.尤其在急性痛风性肾病、显著高尿酸血症或服用促进尿酸排泄药物时,需伍用碳酸氢钠,以防肾小管内尿酸盐结石的形成.用药剂量取决于尿pH的情况,并根据尿pH的变化调整用量,保持尿pH在6.5左右,不宜高过7,以避免肾内钙石沉积.

秋水仙碱为细胞毒剂,阻断细胞分裂停止于有丝分裂期.在痛风急性关节炎发作时有特异性抗炎、消肿、镇痛作用,其疗效好对痛风有诊断意义.治疗急性关节炎时第一次剂量以1mg为宜,以后每2h0.5mg,至出现胃肠道反应即停药,以后维持治疗(1～2周)或为预防发作可每日0.5mg.

在应用降尿酸药物时,血尿酸降至300～400μmol/L即可,尚需注意短期内血尿酸下降幅度不宜过大,以免导致血尿酸浓度与组织内尿酸浓度差明显增大,诱发痛风关节炎再次急性发作.可同时合用秋水仙碱或非甾体抗炎药,防止关节炎急性发作.病变关节局部加用非甾体抗炎药或辣根辣素乳剂等,有助于缓解局部症状.

⑤口服减体重药:对肥胖患者,减体重是件十分困难的事,往往单纯调整生活方式疗效不明显且难以坚持.在饮食运动治疗的基础上辅用抑制食欲或抑制肠道食物吸收的药物对增加患者信心和长久依从性有帮助.

a.二甲双胍(Metformine):通过抑制肝糖的输出、促进体内葡萄糖的无氧酵解而达到降血糖作用.同时具有的胃肠道不良反应可降低食欲,增加饱腹感,有助于节制饮食;另可抑制部分食物在肠道的吸收,有减轻体重的作用.常用剂量为0.5g,每日3次.有缺氧性疾病或胃肠道不良反应大者禁用.

b.西部曲明(Sibutramine,诺美亭):通过抑制去甲肾上腺素和5-羟色胺的再摄取,抑制下丘脑饱食中枢,抑制食欲,从而减少摄食;另可兴奋交感神经系统,促进能量的消耗,降体重作用明确.常用剂量为10～15mg,每日1次.高血压患者血压控制不稳定时先控制血压后再服用.

c.奥利司他(Orlistat,赛尼可):胃肠道脂肪酶抑制药,服用后能减少约30%食入脂肪在肠道的吸收.在总热量控制的条件下,可明显降低体重,改善血脂异常.常用剂量为20mg,每日3次.

d.利莫纳班(Rimonabant):通过兴奋中枢性大麻受体CB1,达到抑制食欲、减少脂肪生成、降低体重的作用.每日治疗剂量为20mg,主要经胆汁排出.

(6)血管活性药物的应用:代谢综合征的基础病变---胰岛素抵抗,可引起高胰岛素血症,存在的糖代谢和脂代谢异常引起的高糖毒性和脂毒性,高血压、肥胖所致血管心脏过度负荷,同时存在的凝血机制异常等,均是引起心血管病变的致病因素.除选用ACEI或ARB外(正常血压者亦可用),辅用血管活性药物也有必要.阿司匹林是传统的、公认的对心血管有保护作用的口服制剂,用起来也很方便,每日早餐后口服75～100mg即可.如有纤维蛋白原增高、存在高凝状态者可用抗血小板凝聚药物,噻氯匹定(抵克立得,每日0.25g)或氯比格雷(波立维,75mg,每日1次).

【注意事项】

1.由于人种的差别,腰围应采用不同的标准.对于亚洲人来讲,代谢综合征诊断标准中腰围男性>90cm,女性>80cm.

2.代谢综合征中的任何一项因素(如血压),如果由于药物的使用而控制到130/80mmHg以下,达到正常范围,那么血压这个因素还应当被计算在内.

3.世界卫生组织对代谢综合征定义相对严格,要求具备糖尿病、空腹血糖受损、糖耐量异常或葡萄糖钳夹实验证实的胰岛素抵抗.另外,在4项其他异常因素中,还需满足至少2项.虽然从机制和生理学角度此定义更科学,但相对来说不容易应用于临床.总体来看,评估条件有降低趋势,涉及人群更多,方法更简便,尤其是2005年IDF新定义,以腰围作为中心性肥胖、胰岛素抵抗的形体标志,有利于更早识别高危人群,更早开始防治.

4.心血管危险因素之一C反应蛋白与代谢综合征中的所有因素都相关,因此其在预测心血管疾病危险方面与代谢综合征有叠加.

5.代谢综合征的防治对防止和减少心血管死亡有积极的治疗意义,因此必须制定涉及多方面的综合治疗措施,以求各项代谢指标达到正常人水平.

(朱立群 李龙延)