生物学作用

黏附分子家族成员众多、功能各异，但具有如下共同特点：①均通过受体与配体结合的形式发挥效应，这种结合通常为可逆性，并呈非专一性，即同一黏附分子可和若干配体结合；②黏附分子几乎无多态性，同一种属不同个体的同类黏附分子大致相同；③同一细胞表面可表达多种不同类型黏附分子；④黏附分子的效应往往通过对受体及配体共同作用而实现；⑤同一黏附分子在不同细胞表面可能发挥不同效应，同一生物学功能也可能由不同黏附分子所介导；⑥黏附分子在介导黏附作用的同时往往也启动信号传递，黏附与信号传递效应及黏附分子密度及其与配体的亲和力有关。

（一）免疫学作用

1.参与免疫细胞发育和分化　胸腺细胞的发育成熟依赖于胸腺基质细胞（TSC）和分泌的细胞因子所构成的微环境。随着发育成熟，胸腺细胞由胸腺皮质移行进入髓质，该过程涉及多种黏附分子介导的胸腺细胞-TSC间相互作用，如：TSC表面MHCⅠ、Ⅱ类分子分别和胸腺细胞表面CD8及CD4相互作用；胸腺细胞表面CD2及LFA-1分别与胸腺上皮细胞表面LFA-3和ICAM-1相互作用。

2.参与免疫应答和免疫调节

（1）T细胞激活和调节：T细胞活化需要双信号，LFA-1/ICAM-1、LFA-1/ICAM-2、LFA-1/ICAM-3、CD2/LFA-3、CD44/FN、CD80/CD28、CD86/CD28等分子对间的相互作用，可提高T细胞对抗原刺激的敏感性，稳定细胞间接触，进而提供T细胞激活所不可缺少的共刺激信号。T细胞活化后，上述多种黏附分子表达水平均提高。现已证实，一些抗黏附分子抗体可阻断免疫细胞间的相互作用。

（2）B细胞激活和调节：静止的B细胞可借助LFA-1/ICAM-1、CD2/LFA-3、CD40/CD40L等黏附分子对的相互作用及活化T细胞黏附，使T细胞得以向B细胞传递活化信号，并促进B细胞向浆细胞分化并产生抗体。

（3）T细胞免疫效应与其调节：在CTL激活及发挥杀伤作用过程中，CD8/MHCⅠ类分子、LFA-1/ICAM-1、LFA-2/LFA-3等黏附分子对的相互作用保证效-靶细胞紧密接触，提供CTL激活所必需的共刺激信号，并使活化CTL产生的胞毒介质得以有效发挥作用。此外，在免疫应答的效应阶段，LFA-1/ICAM-1可参与介导CTL对靶细胞的杀伤作用；LFA-1/ICAM-1与某些VLA还参与巨噬细胞、NK细胞等对靶细胞的非特异性杀伤作用。必须强调的是，紧密接触的免疫细胞或效-靶细胞，最终仍然要分开，提示细胞内显然还存在对黏附作用的负反馈调节机制。

（4）调节APC功能：某些黏附分子（如ICAM-1）表达增高可增强DC、单核/巨噬细胞的抗原提呈功能。

3.参与炎症反应　白细胞黏附并穿越血管内皮细胞向炎症部位移行，是炎症过程的重要特征，其分子基础在于白细胞与血管内皮细胞表面黏附分子间相互作用，以及细胞因子等对黏附分子表达的调节。炎症过程中，巨噬细胞、肥大细胞聚集至炎症部位并释放IL-1、TNF、TGF-β与某些趋化因子，细菌感染可产生内毒素，以上因素均可促进内皮细胞表达P及E-选择素、ICAM-1、VCAM-1等，同时促进血管腔内的自细胞表达整合素与ICAM-1，进而介导白细胞黏附于活化的血管壁上，并穿越血管内皮而进入病灶部位。炎症过程中，白细胞（以PMN为例）-内皮细胞间相互作用可分为如下阶段。

（1）选择素介导可逆性起始黏附：静止的PMN表面可高表达L-选择素。在组织损伤后数分钟内，PMN表面的L-选择素即和炎症部位内皮细胞表面的P、E-选择素相互作用，在血流状态下介导PMN和内皮细胞的起始黏附（即滚动作用），并将PMN锚定于内皮细胞上。这种滚动作用是一种短暂、可逆的过程（图5-7）。

图5-7　中性粒细胞参与炎症与黏附分子相互作用的关系

（2）白细胞活化：在某些趋化因子/活化因子（如C5a、LTB4、血小板因子4、IL-8、PAF）或其他分子（如CD31）作用下，使起始黏附于内皮细胞表面的白细胞活化。

（3）稳定黏附：PMN被血小板因子4、IL-8与PAF等激活，LFA-1（CD11a/CD18）表达上调，更紧密地和ICAM-1结合，使黏附作用更为稳固。同时PMN表面活化的整合素分子其胞外配体结合区发生构型变化，介导PMN及内皮细胞的稳定黏附。另外，LFA-1/ICAM-2、Mac-1/ICAM-1、VLA-4/VCAM-1、CD44及其配体、P150/95及其配体等也参与稳定黏附。

（4）白细胞穿越内皮细胞向炎症部位移行：稳定黏附后，白细胞活化，L-选择素迅速从白细胞表面脱落，白细胞-内皮细胞间黏附作用降低，使黏附的白细胞易和内皮细胞分离，然后白细胞发生定向迁移。白细胞的移动与细胞骨架蛋白的重排相关，而ICAM-1及LFA-1结合所致的级联反应介导这种重排。

4.参与淋巴细胞再循环　淋巴细胞可借助精细的调节机制和正常内皮细胞相互作用，归巢到淋巴及非淋巴组织，然后经淋巴管、胸导管进入血液，进行淋巴细胞再循环。淋巴细胞通过其表面归巢受体和淋巴结HEV内皮细胞结合而进入淋巴结。不同类型淋巴结HEV内皮细胞在某些细胞因子如IFN-γ、IL-1、TNF-α作用下活化，选择性表达ICAM-1、ICAM-2、ICAM-3和P、E-选择素，它们都是归巢受体的配体。在外周淋巴结或肠相关淋巴组织HEV上选择性表达的血管地址素分别称为外周淋巴结地址素（peripheral node addressin，PNAd）与黏膜地址素（mucosal addressin，MAd）。L-选择素及CD44可作为归巢受体分别与PNAd和MAd结合，介导淋巴细胞-HEV间相互作用，进而参与淋巴细胞再循环。LFA-1也可能通过与HEV表面ICAM-2结合，参与介导淋巴细胞向外周淋巴结归巢。另外，VLA-4和LPAM-1亦可作为归巢受体，介导淋巴细胞归巢于外周淋巴结或黏膜淋巴组织。淋巴细胞还可与皮肤等组织的血管内皮细胞发生相互作用而进入皮肤组织间隙，然后经输入淋巴管进入淋巴结。如，E-选择素可介导一类CLA＋记忆性T细胞归巢于皮肤；VLA-4/VCAM-1亦可参与介导皮肤特异性淋巴细胞归巢。

5.参与调节免疫细胞凋亡　大部分细胞须和胞外基质黏附才能增殖，即“锚定依赖”。细胞一旦和基质分离，即可发生凋亡。整合素和配体结合可有效阻抑凋亡，其机制涉及某些细胞生理调节过程，包括整合素聚集、FAP形成、FAK酪氨酸磷酸化、Ras活化，进而刺激MAPK级联反应，通过激活Ras-Raf-MEK-ERK信号通路，促进细胞增殖，抑制细胞凋亡。最近发现，整合素和其配体结合可形成黏着斑复合物，激活黏着斑激酶（foca1adhesion kinase，FAK），继而启动信号传递，介导一系列生物学效应，如：①细胞骨架蛋白磷酸化，使骨架蛋白发生重排，细胞形态和黏附、迁移行为等均发生改变；②通过衔接蛋白的SH2（Src homology domain）区偶联多种胞质蛋白，启动下游信号传递，进而调节TNF-α、c-fos、c-myc等基因表达，影响细胞生长与分化。

（二）其他生物学作用

1.参与生殖和胚胎发育　有性繁殖受精过程中，整合素及其配体的相互作用参与精子及卵细胞膜的黏附融合，也参与受精卵着床。在胚胎发育阶段，细胞间选择性黏附是整个形态发生过程的一个基本特征。Cadherin是一类重要的形态调节分子，在同型细胞间选择性黏附过程中具有重要意义。凡是参与形成实体组织的所有类型细胞，都可表达Cadherin家族中的某个成员，后者可选择性介导某种同型细胞间结合，进而决定整个组织的形态。并且表达相同Cadherin的细胞会从分散状态下重新聚集，提示Cadherin可参与细胞间连接复合体和细胞极性的形成，也与胚胎细胞定向分化有关。

2.参与伤口愈合和血栓形成　组织损伤后，血小板通过β1及β3整合素与暴露的基质结合，进而启动凝血级联反应，产生凝血酶，后者活化血小板表面gpⅡb/Ⅲa，继而促进血小板凝集与颗粒释放，形成包括血小板、FN、FB和纤维蛋白的临时性伤口基质。然后，血小板颗粒内容物（如TGF-β）、凝血酶及组织因子释放或暴露，诱发炎症反应，发生内皮细胞与白细胞的级联活化反应（此与炎症反应过程基本类似），即：白细胞穿越血管壁进入伤口部位→活化的白细胞释放细胞因子→血小板在损伤部位聚集。上述因素可刺激成纤维细胞、巨噬细胞及上皮细胞表达黏附分子，从而促进这些细胞向伤口部位迁移。

3.影响生物活性物质产生　黏附分子可通过多种机制作用于不同类型细胞，调节靶细胞表达与分泌某些生物活性分子。比如：E-选择素与中性粒细胞表面配基结合，可活化CD11/CD18的受体，还能刺激单核细胞，促进其表达CD36分子；P-选择素可刺激单核细胞产生组织因子，并且两者具有明显的剂量依赖性关系。

4.参与信号转导　黏附分子不仅介导细胞间和细胞与细胞基质间的黏附，还参与信号转导。CD2/LFA-1、CD28/CD80或CD86、CD45/CD22、整合素/FN或LM等黏附分子均参与T细胞活化信号的转导及调节，包括Tyr磷酸化途径与磷酸肌醇途径。

（王　越）