HLA复合体位于人染色体6p21.31和32区之间，DNA片段长度约3600kb，占人基因组的1/3000。HLA复合体结构十分复杂，迄今，HLA复合体内已鉴定出200余个基因座，其中功能性基因为130个。习惯上按HLA基因在染色体上的排列分为3个区（图6-1）：①HLAⅠ类基因区，位于HLA复合体远离着丝点一端，含122个基因座位；②HLAⅡ类基因区，位于HLA复合体近着丝点一端，含34个基因座位；③HLAⅢ类基因区，位于上述两者之间，含62个基因座位，包括编码某些补体（C2、C4、Bf）、细胞因子（TNF-α、LT）、热休克蛋白70（heat shock protein70，HSP70）等产物的基因，以及参与调节NF-κB活性的NFKBIL1基因等。
（一）经典HLA基因
所谓经典HLA基因，指其编码产物直接参与抗原提呈并决定个体组织相容性。本章除特别注明外，一般所指即为经典HLA。
图6-1 HLA结构
1.经典HLAⅠ类基因 位于Ⅰ类基因区的HLA-A、HLA-B、HLA-C基因属经典HLAⅠ类基因，它们编码相应HLAⅠ类分子的α链。其产物的组织分布极为广泛，且具有高度多态性。
2.经典HLAⅡ类基因 位于Ⅱ类基因区的HLA-DR、HLA-DP和HLA-DQ亚区属经典Ⅱ类基因，每个亚区包括A、B两类基因座位，其编码产物分别为HLAⅡ类分子的α链和HLA类分子的Ⅱβ链。某些HLAⅡ类基因可有2个或2个以上β链功能基因，但一般仅有1个α链功能基因。3个经典Ⅱ类基因亚区中，DPA1和DPB1是功能基因，DPA2和DPB2为假基因；DQA1和DQB1是功能基因，DQA2、DQB2、DQB3基因产物尚未检出；DR亚区包括1个DRA基因及9个DRB基因，其中DRB1、DRB3、DRB4、DRB5是功能基因（基因座位数量有个体差异），DRB2、DRB6、DRB7、DRB8、DRB9是假基因。HLAⅡ类分子在个体水平具有极为丰富的多样性，其机制是：①HLA-DRB有多个功能基因，故可表达两种以上HLA-DR产物（顺式，cis）；②一对同源染色体上每一对HLAⅡ类等位基因产物可出现反式（trans）组合，如DQ分子可有顺式和反式组合各2种。须指出，经典HLA基因虽具多基因性特点，但其编码产物的分子结构十分相似。
（二）其他基因
除经典HLA基因外，HLA复合体中还包括抗原加工提呈相关基因、非经典Ⅰ类基因、炎症相关基因和补体编码基因。这些基因其结构、分布和功能相差甚远，但均具有一定多态性，且多与机体免疫应答和免疫调节有关。
1.抗原加工提呈相关基因 包括位于HLAⅡ类基因区域中的3组基因，各由两个座位组成，编码相应异二聚体分子。
（1）抗原肽转运体（transporter associated with antigen processing，TAP）或抗原肽转运肽（transporter of antigen peptide）基因：包括TAP1和TAP2两个基因座位，位于Ⅱ类基因区，其产物构成内质网膜上的异二聚体分子，参与内源性抗原肽从胞质溶胶向内质网腔的转运。
（2）TAP相关蛋白基因：该基因位于HLA复合体近着丝点处，其产物为Tm相关蛋白（TAP associated protein，又称tapasin）。该蛋白参与内源性抗原的加工提呈，主要对HLAⅠ类分子在内质网中的装配发挥关键作用。
（3）β型蛋白酶体亚单位（proteasome subunit beta type，PSMB）：旧称低分子量多肽（low molecular weight polypeptide，LMP）基因，包括PSMB9/PSMB8（即LMP7/LMP2）两个基因座位，其产物存在于胞质溶胶中，参与对胞质中内源性抗原的处理。
（4）HLA-DM基因：包括DMA和DMB基因座位，位于Ⅱ类基因区。在APC加工处理外源性抗原过程中，DM参与溶酶体中外源性抗原肽进入HLAⅡ类分子抗原肽结合槽的过程。所有APC均组成性表达HLA-DM，其主要分布于MHCⅡ类小室（MHC classⅡcompartment，MⅡC）中，另少量表达于胞膜表面。
（5）HLA-DO基因：包括DOA和DOB两个座位，其产物分别为DO分子的α和β链，无多态性。HLA-DO主要表达于B细胞，能与DM分子稳定结合，以DM/DO复合物形式存在，参与对DM功能的负调节。
2.非经典Ⅰ类基因 除经典Ⅰ类基因外，Ⅰ类基因区还有许多其他基因（如HLA-E、HLA-F、HLA-G、MICA、MICB等），其编码产物的组织分布有限，多态性相对有限，且功能尚未完全清楚。这些基因称为非经典HLAⅠ类基因，其编码产物也与β2m结合，并表达于胞膜表面。
（1）HLA-E基因：该基因已检出9种等位基因，其产物广泛低表达于全身细胞，但高表达于羊膜和滋养层细胞表面。HLA-E可提呈抗原，其抗原结合槽，具有高度疏水性，能结合来自HLA-I a和HLA-G分子重链中的9肽信号肽，故HLA-E表达与其他Ⅰ类分子（尤其是HLA-G）表达密切相关。HLA-E分子是C型凝集素受体家族（CD94/NKG2）的专一性配体，可分别与NK细胞表面CD94/NKG2A（抑制性受体）和CD94/NKG2C（激活性受体）等结合，但与前者结合的亲和力明显高于后者。因此，HLA-E可负调节CTL和NK细胞的杀伤活性，并可能在维持母胎耐受中发挥重要作用。
（2）HLA-G基因：该基因的结构与HLA-A2基因高度同源，主要分布于母胎组织接触界面，可与杀伤细胞抑制性受体结合，发挥抑制效应，直接参与母胎耐受的维持。HLA-G还可表达于角膜、单核细胞、胸腺细胞等表面，发挥重要的免疫调节作用，在移植排斥反应、炎症反应及自身免疫病中具有重要抑制作用。近期发现，某些肿瘤细胞表面可表达HLA-G，可能与肿瘤免疫逃逸的机制有关。
3.炎症相关基因 HLAⅢ类基因区靠Ⅰ类基因一侧，存在多个免疫功能相关基因，多数和炎症反应相关，分属4个家族。
（1）TNF基因家族：包括TNF、LTA和LTB三个座位，相应产物TNFα、LT-α和LT-β参与炎症、抗病毒和抗肿瘤免疫应答。
（2）转录调节基因或类转录因子基因家族：包括类I-κB（IPCBL）基因，其参与调节转录因子NF-κB的活性。该基因家族成员还包括B144基因、钵指基因ZNF173和ZNF178（ZNF173定位于Ⅰ类基因区）。
（3）热休克蛋白（heat shock protein，HSP）基因家族：HSP70在蛋白合成、折叠、组装和降解过程中发挥伴侣分子作用，并在内源性抗原的加工和提呈中发挥作用。另外，组织损伤过程中，胞内HSP被释放至胞外，通过与靶细胞表面相应受体结合而参与炎症和应激反应。
（4）MHCⅠ类链相关基因（MHC class I chain related gene，MIC）家族：该家族基因位于HLAⅠ类基因区，其中仅MICA和MICB可编码功能性产物，MIC基因家族成员具有多态性，其中MICA座位已检出61个等位基因，数量之多可与经典HLA基因相比。提示MIC分子具有重要生物学功能。MICA和MICB编码产物主要表达于胃肠黏膜上皮细胞和成纤维细胞表面，其不与β2m和CD8分子结合，也不结合抗原肽。
MIC分子的生物学功能为：①作为配体，与表达于NK细胞和CD8＋CTL表面的激活性受体NKG2D结合，从而激活相关的细胞毒作用；②与胃肠道上皮γδT细胞相互作用，在黏膜免疫和保持胃肠上皮完整性中发挥重要作用。
4.血清补体成分编码基因 包括编码C2、C4A、EC4B、Bf基因座位，其编码产物为相应补体成分。
此外，HLA复合体中还存在某些免疫无关基因，如位于Ⅲ类基因区的21-羟化酶（CYP21）基因和位于HLAⅠ类基因区的HLA-H基因（与铁代谢有关）等。
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