与疾病关联性

（一）疾病易感的主要成分

带有某些特定HLA等位基因或单体型的个体易患某一疾病（称为阳性关联）或对该疾病有较强的抵抗力（称为阴性关联）皆称为HLA和疾病关联。这一关联，可通过对患病人群和健康人群作HLA分型后用统计学方法加以判别。典型例子是强直性脊柱炎（AS）。患者中HLA-B27抗原阳性率高达58%～97%，而在健康人群中仅为1%～8%，由此确定强直性脊柱炎和HLA-B27属阳性关联。换言之，带有B27等位基因的个体易于患强直性脊柱炎。特定疾病与某种HLA抗原型别的关联可通过相对危险性（relative risk，RR）进行评估，计算公式为：RR＝P＋×C-/P-×C＋。式中P＋代表携带某型HLA抗原的病人数；C-代表不带此抗原的对照组人数；P-代表不带此抗原的病人数；C＋代表携带此抗原的对照组人数。RR代表携某种HLA型别的个体与无此种抗原型别的个体患某种疾病危险性的比较：RR＞1，提示此病与某种HLA抗原型别有关联；RR值越大，表示携带此抗原者患某病的危险性越大；RR＜1，提示携带某抗原者对某病有抵抗性。HLA-B27抗原阳性个体患强直性脊柱炎的相对危险性（RR）为55～376（因不同人种而异），即B27阳性个体较之B27阴性个体罹患AS的机会要大55倍到376倍。表明HLA-B27是决定强直性脊柱炎疾病易感性的关键遗传因素。

迄今，记录在案和HLA关联的疾病达500余种，以自身免疫病为主，也包括一些肿瘤和传染性疾病。重要者列于表6-1。

表6-1　和HLA呈现强关联的一些自身免疫病

（二）与疾病关联的原发成分

B27和AS的关联是一个十分典型的例子，已确定B27是原发关联成分。对其他疾病并非如此，因而HLA和疾病关联的研究一般包括两个方面：一是寻找关联的原发成分，包括从分子水平确定起核心作用的HLA等位基因，排除因连锁不平衡而出现的次级关联，并确定相应抗原的关键性表位；二是阐明关联机制。下面举例说明一些已获进展的几种疾病。

1.类风湿关节炎（RA）　这是一种以DR4为主要关联成分的自身免疫性疾病。DR4等位基因编码分子67～74位氨基酸残基序列如果是LLEQRRAA，该等位基因即属易感成分。

2.乳糜泻（CD）　是由面粉麸质引起的小肠黏膜吸收不良综合征。已阐明该病的原发关联成分是和DR3呈现连锁不平衡的HLA-DQA1＊0501及DQB1＊0201。这两个等位基因可以分别采用顺式互补（在同一条染色体上）或反式互补（在两条同源染色体上）两种形式，决定易感性。

3.胰岛素依赖性糖尿病（IDDM）　原发关联成分并非仅仅为表6-1所列的DR3和DR4基因，同时包括与之处于连锁不平衡的DQ基因即DQA1＊0301和DQB1＊0201。两个DQ等位基因也呈现顺、反两种互补形式。另存在一些易感程度较低的单体型组合以及抵抗性等位基因。

4.多发性硬化症（MS）　一种神经系统脱髓鞘性疾病，相关联的成分已确定为DR2中的DRB1＊1501，并有DRB3＊0101参与。

（三）HLA和疾病关联的机制

同一个HLA座位上的等位基因，在结构上可能仅有几个核苷酸之差，却可造成对疾病易感或抵抗等完全不同的结果。从基因的构-效关系上进行分析，有助于阐明该疾病发生的分子免疫学基础。

有关HLA与疾病（特别是自身免疫病）关联机制的研究主要集中在以下几个方面。

（1）分析特定HLA等位基因分子参与提呈疾病相关抗原肽的机制。

（2）寻找自身抗原的T细胞表位和B细胞表位，分析携带这些表位的肽段和特定HLA分子结合的共用基序。

（3）分析不同MHC等位基因产物（易感的和抵抗的）在T细胞抗原受体库的发育和中枢耐受中的作用；寻找识别特定抗原肽-MHC分子复合物的T细胞克隆，确定其特性。

（4）分析调节性T细胞数量和活性改变与疾病易感基因间的关系。分析HLA与疾病关联不仅有助于阐明HLA在免疫应答中的作用和疾病发生机制，而且可能有助于某些疾病的辅助诊断、疾病的预测、分类以及预后判断。