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效应细胞的作用

时间:2023-03-14 理论教育 版权反馈
【摘要】:下面重点介绍CD4+Th1细胞和CD8+CTL细胞介导的细胞免疫应答。Th1细胞在抵御胞内寄生的病原体感染中发挥重要作用。巨噬细胞被杀伤后释放的病原体,可被新生的巨噬细胞摄取并消灭。CTL可高效、特异性杀伤肿瘤细胞、病毒与某些胞内寄生菌感染的宿主细胞,而不损害正常组织。该细胞毒素主要为穿孔素和颗粒酶。

不同类型效应T细胞作用于不同靶细胞,其生物学效应及机制各异:①CD4Th1细胞识别靶细胞表面pMHCⅡ类分子复合物,主要通过分泌细胞因子、激活巨噬细胞而介导细胞免疫效应;②CD8CTL细胞特异性识别靶细胞表面pMHCⅠ类分子复合物,通过释放毒性颗粒及死亡受体途径而介导靶细胞死亡;③CD4Th2细胞识别靶细胞表面pMHCⅡ类分子复合物,主要辅助B细胞产生抗体,介导体液免疫效应;④Th17细胞主要活化上皮细胞和成纤维细胞,使之产生趋化因子,募集中性粒细胞,在感染早期发挥作用;⑤诱导性Treg细胞可抑制T细胞活性,调节免疫应答,阻止自身免疫的产生。下面重点介绍CD4Th1细胞和CD8CTL细胞介导的细胞免疫应答。

(一)Th1细胞介导的细胞免疫效应

Th1细胞在抵御胞内寄生的病原体感染中发挥重要作用。多数情况下,巨噬细胞可杀伤胞内寄生和吞噬的病原体,但若病原体慢性感染巨噬细胞,则可使之失能。如某些胞内寄生的病原体(如分枝杆菌属)主要在巨噬细胞的吞噬小体内生长,可通过抑制内体与溶酶体融合或干扰内体酸化,导致溶酶体酶激活受阻,从而有利于病原体在宿主细胞内存活,并逃避特异性抗体和CTL的攻击。针对此类病原体,Th1细胞可通过活化巨噬细胞及释放各种细胞因子,并促进B细胞分泌有限、高效的调理性抗体而清除之。但仅仅能向Th1细胞提呈特异性抗原的感染巨噬细胞才能被活化,从而有效、特异性地清除病原体。

1.Th1细胞对巨噬细胞的作用 Th1细胞发挥效应需数小时,其有赖于新合成的细胞因子和膜分子,后者再通过多种途径作用于巨噬细胞。而CD8CTL识别特异性抗原后,数分钟内即发挥细胞毒效应。

(1)激活巨噬细胞:Th1细胞可同时向巨噬细胞提供两种活化信号,即IFN-γ信号和提高巨噬细胞对IFN-γ敏感性的信号。①Th1细胞与巨噬细胞所提呈的特异性抗原结合,可诱生并分泌IFN-γ等效应分子,直接作用于巨噬细胞;②Th1细胞表面CD40L与巨噬细胞表面CD40结合,可向后者提供敏感信号。

激活的巨噬细胞表达CD40并大量分泌TNF-α,与IFN-γ协同,通过不同机制促进巨噬细胞杀伤病原体,如诱导NO和超氧离子产生、促进溶酶体与内体融合、合成并释放各种抗菌肽和蛋白酶等。同时,Th1细胞可严密调控巨噬细胞的活化,使机体的防御机制具有高度特异性和有效性,防止某些介质(如NO和超氧离子等)对宿主细胞的损伤。

激活的巨噬细胞可进一步增强Th1细胞效应:①激活的巨噬细胞高表达B7和MHCⅡ类分子,具有更强的提呈抗原和激活CD4T细胞的能力;②激活的巨噬细胞分泌IL-12,促进Th0细胞向Th1细胞分化,进一步扩大Th1细胞应答的效应。

(2)诱生并募集巨噬细胞:Th1细胞可产生IL-3和GM-CSF,促进骨髓造血干细胞分化为巨噬细胞;并产生TNF-α和TNF-β,诱导血管内皮细胞高表达黏附分子,促进巨噬细胞和淋巴细胞黏附于血管内皮,并穿越血管壁趋化到局部组织。

(3)清除慢性感染的巨噬细胞:慢性感染胞内寄生菌的巨噬细胞非但不能被活化而清除病原体,反而成为其庇护所。Th1细胞可通过表达FasL而杀伤表达Fas的靶细胞(包括感染的巨噬细胞)。某些分枝杆菌可进入胞质但不进入细胞囊泡,从而对巨噬细胞活化不敏感,但却可被CD8CTL杀伤。巨噬细胞被杀伤后释放的病原体,可被新生的巨噬细胞摄取并消灭。

2.Th1细胞对T细胞的作用 Th1细胞可产生IL-2等细胞因子,促进T细胞(包括Th1细胞、CTL细胞等)增殖,从而放大免疫效应。

3.Th1细胞对B细胞的作用 Th1细胞分泌的IFN-γ可促进B细胞产生具有强调理作用的抗体(如IgG1和IgG3),从而进一步增强巨噬细胞对病原体的吞噬。

(二)CTL细胞介导的细胞毒效应

CTL细胞多为CD8,其杀伤效应受MHCⅠ类分子限制;约10%CTL为CD4,其杀伤效应受MHCⅡ类分子限制。CTL可高效、特异性杀伤肿瘤细胞、病毒与某些胞内寄生菌感染的宿主细胞,而不损害正常组织。其细胞毒效应过程包括效-靶细胞结合、CTL极化、致死性攻击和靶细胞崩解。

1.效-靶细胞结合 CD8T细胞在淋巴组织内增殖、分化为效应CTL,在趋化因子的作用下离开淋巴组织向感染灶或肿瘤部位聚集。效应性CTL表面黏附分子(如LFA-1、CD2等)表达水平比初始细胞高2~4倍,可有效结合低表达相应配体(ICAM、LFA-3等)的靶细胞。若靶细胞不表达特异性抗原,CTL即脱离该细胞,继续与其他靶细胞黏附,直至遇到特异性抗原。一旦CTL的TCR特异性识别靶细胞表面pMHCⅠ类分子复合物,该激活信号(无需共刺激信号参与)可增强效-靶细胞表面黏附分子与相应配体结合的亲和力,在细胞接触部位形成紧密、狭小的空间(即免疫突触),使CTL分泌的非特异性效应分子集中于此空间,选择性杀伤所接触的靶细胞,而不影响邻近正常细胞。

2.CTL的极化 CTL的TCR与靶细胞表面pMHCⅠ类分子复合物特异性结合后,TCR及共受体向效-靶细胞接触部位聚集,导致CTL的极化(polarization),即细胞骨架系统(如肌动蛋白、微管)、高尔基复合体及胞质颗粒等均向效-靶细胞接触部位重新排列和分布(图8-8),从而保证CTL分泌的非特异性效应分子定向分泌并作用于所接触的靶细胞。

图8-8 CTL极化

3.致死性攻击 CTL主要借助两类效应分子杀伤靶细胞,即储存于胞质颗粒中的细胞毒素和诱导性合成的膜分子与细胞因子(图8-9)。

图8-9 CTL杀伤靶细胞

(1)细胞毒素:储存于CTL胞质中的细胞毒素可在5min内杀伤表达特异性抗原的靶细胞。该细胞毒素主要为穿孔素和颗粒酶。①穿孔素(perforin):穿孔素的生物学效应类似于补体激活所形成的膜攻击复合体(MAC)。穿孔素单体以钙离子依赖性方式与靶细胞膜磷酰胆碱结合,聚合成直径为16nm的孔道,其外面为亲脂性,内面为亲水性,可使水、钠迅速进入细胞内,导致靶细胞崩解。②颗粒酶(granzyme):颗粒酶属丝氨酸蛋白酶,随CTL脱颗粒而出胞,循穿孔素在靶细胞膜所形成的孔道进入靶细胞,通过激活凋亡相关酶的级联反应,使与DNA酶(caspase activated deoxyribonuclease,CAD)相结合的抑制物水解,DNA酶活化而入核,继而水解DNA,导致靶细胞凋亡。凋亡细胞内膜的磷脂酰丝氨酸可翻转至膜外,进而被吞噬细胞识别、吞噬和降解,但并不诱导其表达共刺激分子。因此,正常情况下凋亡细胞不会刺激免疫应答。

(2)膜分子与细胞因子:效应CTL表面表达FasL,并分泌TNF-α、TNF-β,可分别与靶细胞表面的Fas和TNF受体结合,激活胞内Caspase系统,介导靶细胞凋亡。此外,CTL分泌IFN-γ,可抑制病毒复制、激活巨噬细胞、诱导感染细胞表达MHC分子,从而提高靶细胞对CTL攻击的敏感性。

CTL杀死靶细胞后即与之脱离,并再次与表达相同特异性抗原的靶细胞结合,对其发动攻击,从而高效、连续、特异性地杀伤靶细胞。此外,CTL诱导靶细胞凋亡的同时,可保护正常组织细胞不受伤害;在靶细胞凋亡过程中激活的内源性核酸酶亦可降解病毒DNA,阻止凋亡细胞释放的病毒再度感染邻近正常组织细胞。

(三)效应性T细胞的转归

在应答晚期病原体被清除后,效应性T细胞发生凋亡,仅保留少数长寿命的记忆淋巴细胞进行再循环。当再次遇到相同病原,记忆淋巴细胞可迅速被激活而产生应答。

1.效应性T细胞的清除方式

(1)被动性凋亡:免疫应答晚期抗原被清除以后,由于生长信号和抗原刺激信号减弱,效应性T细胞内线粒体释放细胞色素C,激活Caspase9而诱导T细胞被动性凋亡。

(2)活化诱导的细胞死亡(activation induced cell death,AICD):应答晚期外来抗原被清除后,因交叉反应而被活化的自身反应性T细胞克隆却可持续受自身抗原刺激,从而高表达FasL和Fas,通过激活Caspase8导致AICD,从而有效维持自身免疫耐受。

2.记忆性T细胞的产生 免疫记忆是适应性免疫应答的重要特征之一,其产生是由于适应性应答过程中形成的对特异性抗原有记忆能力、长寿命的记忆性细胞。CD4记忆性Th细胞在应答第5天,由效应性T细胞转化而成并达到高峰。CD8记忆性T细胞的产生则有赖于CD4Th细胞辅助(提供CD40L和IL-2)。记忆性T细胞可分为两类:①中枢性记忆性T细胞,主要辅助记忆性B细胞激活;②效应性记忆性T细胞,其接受抗原刺激后,可迅速成为效应T细胞,并分泌大量IL-4、IL-5和IFN-γ。

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