不同介导信号转导

（一）Ig超家族CKR介导信号

IGSF的CKR其胞外段均含Ig样结构域，成员包括IL-1RⅠ（CD121a）、IL-1RⅡ（CD121b）、IL-6Rα链（CD126）、gp130（CDw130）、G-CSFR、M-CSFR（CD115）、SCFR（CD117）与PDGFR等。

图10-5　SOCS对细胞因子信号转导的负反馈作用

（1）SOCS与CKR结合→妨碍JAK、STAT与CKR结合；（2）SOCS通过SH2结构域与其他信号分子竞争结合受体；（3）SOCS通过其box→受体复合物及相关信号蛋白泛素化降解

1.IL-1R　为典型的IGSF成员。IL-1家族包括IL-1a、IL-1β与IL-1RA（IL-1receptor antagonist），相应受体是：①IL-1RⅠ：为具有生物学活性的IL-1R；②IL-1RⅡ，被认为是IL-1的诱骗受体，表达于胞膜或作为可溶性受体和IL-1结合，阻止IL-1和IL-1RⅠ结合。

2.IL-1α或IL-1β和IL-1RⅠ结合　随之结合IL-1受体相关蛋白（IL-1receptor accessory protein，IL-1RAcP），之后依次募集MyD88、Tollip、丝/苏氨酸激酶IRAK（IRAK、IRAK-4），使后者磷酸化并从受体复合物解离，和TRAF6结合，通过一系列激酶磷酸化步骤而活化NF-κB。另外，TRAF6也可通过泛素化机制使TAK1、IKK与MAPK活化，最终激活NF-κB途径，或通过活化MEK而激活JNK及p38激酶途径。NF-κB活化可促进炎症相关基因表达并发挥抗凋亡作用；MAPK磷酸化可激活AP1，进而参与应激反应并调节细胞凋亡与存活。

（二）抑制性Ig超家族CKR信号

1.白细胞免疫球蛋白样受体（leukocyte immunoglobulin like receptor，LIR）　是最近发现的MHCⅠ类分子受体，广泛表达于NK细胞、T细胞、单核细胞、DC、B细胞等表面。其主要作用是抑制CTL细胞、NK细胞等细胞毒性细胞对靶细胞杀伤作用，并参与调节造血细胞的分化与增殖。

2.亚型　现已发现9个LIR家族成员，根据其结构与功能包括三类。

（1）LIR-1、LIR-2、LIR-3、LIR-5与LIR-8：是含24个ITIM的跨膜分子，可启动抑制性信号转导。

（2）LIR-6a、LIR-6b和LIR-7：具有短胞质区，其和相应配体结合可转导刺激信号。

（3）LIR-4：为可溶性分子，可能和模型LIR竞争相同配体，发挥拮抗药作用。

3.免疫调节作用　不同亚类LIR通过转导抑制性或刺激性信号而发挥免疫调节作用：①抑制效应细胞的杀伤效应；②调节DC与T细胞间信息交流；③调节B细胞激活阈；④参与DC捕获抗原；⑤防止母体NK细胞对胎儿组织的免疫攻击。

4.抑制效应细胞功能的机制　抑制性受体活化后，其胞内段ITIM的酪氨酸残基被Src家族激酶磷酸化，磷酸化的ITIM可招募含SH2功能区的磷酸酶（如SHP-1、SHP2）。这些磷酸酶的底物包括一系列磷酸化蛋白（如Src家族的蛋白酪氨酸激酶、Syc家族的蛋白酪氨酸激酶），磷酸酶可使上述底物分子去磷酸化，阻碍胞内激动性信号向下游信号分子转导，进而抑制效应细胞功能。

（三）造血因子超家族CKR介导信号

1.分类和成员　属该家族的CKR成员最多，其功能均和造血细胞增殖与分化密切相关。该家族成员按其亚基数目和（或）所具有的共有亚基而分为若干亚类。

（1）gp130家族：包括IL-6、IL-11、IL-12与白血病抑制因子（LIF）的受体等，均借助gp130或gp130相关蛋白传递信号。这类受体除含共同的负责信号传递的β链gp130蛋白外，还含和配体结合的α亚基。

（2）IL-2受体家族：包含IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15的受体，它们均含α、β与γ亚基。其中α亚基和配体结合，β与γ亚基负责传递信号。

（3）生长激素受体家族：包含生长激素、催乳素、EPO、G-CSF与血小板生成素等的受体。这类受体仅有一条单链，和配体结合后形成同源二聚体。

（4）干扰素受体家族：包含IFN-αR、IFN-γR与IL-10R。这类受体均含2个或以上的亚基，且每个亚基均参与信号转导，与下游信号分子如JAK及STAT结合。

（5）gp140家族：包含IL-3、IL-5与GM-CSF的受体。这类受体含有和配体结合的α亚基，依靠共同的β亚基（gp140）传递信号。

2.主要介导信号　以干扰素为例，分别介绍IFN-α/β和IFN-γ受体介导的信号转导途径（图10-6）。

（四）趋化因子受体家族介导信号

1.趋化因子受体的信号转导途径　趋化因子受体均为七次跨膜的单链G蛋白偶联受体，根据相应配体亚类加上数字而命名，包括4类，即CC受体（CCR1-CCR10）、CXC受体（CXCR1-CXCR6）、C受体（XCR）和CX3C受体（CX3CR）。

（1）趋化因子受体胞外区N端和1个以上胞外环参与同配体结合，且N端序列在很大程度上决定受体对趋化因子的选择性。趋化因子受体C端（胞内部分）多为富含丝氨酸与苏氨酸残基的片段，其磷酸化可能参与受体活化后的信号转导与内化。

（2）趋化因子和相应受体结合，使与G蛋白偶联的受体构象发生改变，导致和Gα亚基结合的GDP脱落，代之以GTP。Gα和GTP结合导致空间构象变化，α、β、γ亚基解聚，启动下游级联反应，激活PLC、腺苷酸环化酶、环腺苷酸核糖环化酶；然后激活PKA、PKC、MAPK与Ca2＋等信号途径，发挥不同生物学功能。图10-7显示CC类趋化因子受体介导的信号转导途径。

2.趋化因子内化和运输　趋化因子受体的另一功能是内化与细胞内运输。内化作用主要通过clathrin介导的途径，也可借助脂筏或内陷方式进行。进入细胞内的受体能够被降解，或通过再循环而重新回到细胞膜表面。诸多因素可影响内吞受体的命运，如配体作用时间、配体浓度与受体胞内段的分选基序。例如，CXCL8和CXCR2结合的初期，可促进受体再循环；随作用时间增加，则以降解为主。

图10-6　干扰素受体介导的信号转导途径

（1）IFN-α/β结合IFNAR1、IFNAR2→激活JAK1、TYK2→磷酸化STAT1、STAT2→形成异源二聚体→入核→调节基因表达；（2）IFN-γ结合IFNGR1、IFNGR2→激活JAK1、JAK2→磷酸化STAT1→形成同源二聚体→入核→调节基因表达

趋化因子受体通常存在基础水平的内化与运输，一旦和配体结合，则可加快内化与再循环/降解的动力学变化。配体刺激后，受体的去路（再循环或降解）可影响胞内信号延续的时间、强度与信号类型。此外，受体的翻译后修饰也会影响受体运输和信号传递。例如受体胞外段修饰（如Tyr硫化或糖基化）可影响受体和配体结合及信号传递，而受体胞内段泛素化或棕榈酸修饰，将影响受体的膜相关性、运输、内吞、转换和信号传递。

3.趋化因子诱骗受体　诱骗受体可和趋化因子高亲和力结合，但是其胞内段缺乏和信号传递相关的结构域，所以不能启动胞内信号转导，而是通过内吞使趋化因子降解。这类受体包括如下几种。

（1）Duffy抗原受体（Duffy antigen receptor for chemokine，DARC）：可结合多种CXC类与CC类趋化因子。DARC与趋化因子结合的生物学效应为：①将趋化因子传递给功能受体，发挥正调节功能；②和功能受体竞争结合趋化因子，发挥负调节效应。

（2）D6：可和多种CC类趋化因子结合但不产生信号，而是促进趋化因子的摄取、内吞及降解。

图10-7　CC 类趋化因子受体介导的信号转导途径

趋化因子与相应受体结合→激活G蛋白→活化的α激活AC、环腺苷酸核糖环化酶及PLC→继而活化PKA、PKC、MAPK及Ca2＋等信号途径；βγ亚基→活化MAPK途径

（3）CXC-CKR：结合CC与CXC类趋化因子，包含CCL19、CCL21、CCL25及CXCL13。

（4）UL33、UL78、US28与US27：是由人巨细胞病毒所表达，可与趋化因子高亲和力结合并使之降解，进而使病毒逃脱免疫攻击。

（五）肿瘤坏死因子受体超家族介导信号

TNF超家族包括19个成员，其与相应TNFR超家族成员结合而启动信号转导。TNFR超家族有29个成员，根据胞内段的分子结构可分为两类：①死亡受体（DR），如TNFRⅠ、CD95/APO-1/Fas、APO-3/DR3、WSL-1/TRAMP/LARD、TRAIL-R1/DR4与TRAIL-R2/DR5等，其胞内段含死亡结构域（DD），参与介导或调节细胞凋亡；②胞内段不含DD的TNFR，包括TNFRⅡ、NGFR、LTβ-R、HVEN/ATAR、TR1、RANK、CD27、CD30、CD40、4-IBB/ILA/CD137与GITR等，它们和相应配体结合后发生寡聚化，进而启动信号转导。

TNFR胞质段长度适中，含信号分子结合的位点。主要的接头分子为TNF受体相关因子（TNF receptor-associated factor，TRAF）及含DD的分子。哺乳动物细胞内已发现6种TRAF及多种含DD的接头分子，能够分别和受体胞质段TRAF或DD基序发生同源结合，进而迅速启动特定信号转导通路。

现以TNF-α为例，介绍该家族的信号转导过程。TNF包括TNFRⅠ与TNFRⅡ，可与膜型TNF-α及分泌性TNF-α结合。TNFRⅠ广泛分布于除红细胞外的其他细胞表面，但TNFRⅡ多表达于内皮与造血系细胞表面。膜型TNF-α能够高亲和力与两类TNFR结合，而分泌性TNF-α和TNFRⅠ亲和力较高。TNF-α的多数生物学功能由TNFRⅠ介导，包含细胞凋亡、细胞毒性、成纤维细胞增殖、PGE2释放与抵御微生物入侵等。

1.TNFRⅠ介导的信号转导途径　TNF-α和TNFRⅠ结合引起TNFRⅠ三聚化，这是信号起始的关键事件。继而，TNFRⅠ通过其胞内段DD募集接头分子死亡结构域蛋白（TNFRⅠ-associated death domain protein，TRADD）。后者然后和受体作用蛋白1（receptor-interacting protein1，RIP1）、Fas相关死亡结构域（Fas associated death domain，FADD）及TNF受体相关因子2（TNF receptor associated factor2，TRAF2）结合并使其激活。TNFR信号的下游途径及生物学作用见图10-8。

图10-8　TNFRⅠ介导的信号转导途径

TNF-α与TNFRⅠ结合→TNFRⅠ三聚化→通过TRADD募集FADD→介导凋亡；或通过TRAF2等→激活NF-κB途径、MAPK途径

（1）细胞凋亡途径：激活的FADD活化FADD样ICE蛋白酶（FADD like interleukin-lβconverting enzyme protease，JLICEP），再依次活化Caspase-9和Caspase-3，导致细胞凋亡。除FADD外，TNFRⅠ还能和另一个接头分子RAIDD结合。RAIDD一方面通过DD和RIP结合，另一方面通过Caspase募集结构域（Caspase recruitment domain，CARD）和Caspase-2结合，继而诱导凋亡。

（2）NF-κB途径的活化：虽然TRAF2和RIP1各自独立地和TNFRⅠ结合，可是在功能上相互联系。TNF-α介导的IKK活化依赖于RIP1和IKKγ/NEMO的相互作用，但IKK复合体和活化TNFRⅠ的结合有赖于TRAF2。IRAK也被募集到TNFRⅠ复合体上，并介导IKK活化。另外，TNF-α和TNFR结合后通过激活膜上PC-PLC，水解PC生成DAG，继而激活PKC或激活胞质内小体P溶酶体上的aSMase，水解鞘磷脂（SM）生成神经酰胺（CM），后者通过依赖其激酶与Raf途径，亦可激活NF-κB。

（3）MAPK途径的活化：TRAF2能和多种MAPK激酶的激酶（MAPK kinase kinase，MAPKKK）结合，继而激活MAPK激酶（MAPK kinase，MAPKK或MEK），MEK再活化JNK与（或）p38。JNK及p38最重要的功能为介导TNF-α诱导的AP-1活化，继而诱导TNF-α目标基因表达；另外，还和TNF-α所致细胞增殖有关。JNK活化还能削弱TNF-α所致凋亡反应。

TNFRⅠ介导的、TRAF2依赖的NF-κB活化，可上调cIAP1、cIAP2、TRAF1与A20等多种抗凋亡因子表达，且TRAF2还能和上述蛋白共同阻断TNFRⅠ诱导的Caspase-8活化；而凋亡途径也能裂解Caspase依赖的NF-κB信号途径成员，继而抑制NF-κB活化。综上所述，TRAF2表达水平对于维持TNF所致细胞生存或死亡的平衡具有重要作用。

2.TNFRⅡ介导信号

（1）TNFRⅡ胞内段缺乏DD，但其与TNF-α结合之后，亦可募集TRAF2和TRAF1。TRAF2和TRADD结合的亲和力高于它与两类TNFR结合的亲和力，这有助于解释为什么TNF-α更易激活TNFRⅠ途径。TRAF2N末端的RING指与锌指结构是它稳定结合并激活下游效应分子（激酶IKK和JNK）所必需。TNFRⅡ和TRAF2相互作用，可激活NF-κB与JNK。TNFRⅡ还可通过下调抗凋亡蛋白Bcl-xL和（或）Bcl-2表达而诱导凋亡。

（2）生物学作用：①胸腺细胞和小鼠细胞毒性T细胞增殖；②TNF依赖的人单个核细胞增殖反应；③调节内皮细胞与中性粒细胞活性；④早期造血抑制；⑤活化T细胞的凋亡等。