共刺激信号途径

共刺激分子和相应配体结合可产生共刺激信号，在T、B细胞活化、辅助T细胞分化、信号转导与细胞因子分泌中起关键作用。参与T细胞共刺激信号途径的共刺激分子有：①APC表面的B7-1（CD80）、B7-2（CD86）、CD40、ICAM-1（CD54）、LFA-3（CD58）、OX40L、4-1BBL、HVEM；②T细胞表面的CD28/CTLA-4（CD152）、CD40L（CD154）、LFA-1（CD11a/CD18）、LFA-2（CD2）、OX40（CD134）、4-1BB（CD137）、LIGHT等。其中CD28/CTLA-4和B7-1/2为主要的共刺激途径。参与B细胞共刺激信号途径的共刺激分子主要为CD40与CD40L。

（一）CD28/B7信号

CD28胞质段可和不同胞质分子结合，继而介导多个信号途径。

1.PI-3K（结合于CD28胞质段）参与的途径　PI-3K由p110催化亚基与p85调节亚基组成。p85含2个SH2域，可和CD28胞质段磷酸化的Tyr173结合，并激活PI-3K。后者使磷脂酰肌醇PI、PI-4-P、PI-4，5-P2肌醇环上的D-3磷酸化，产生PI-3P、PI-3、4-P2与PI-3、4，5-P3。另外，PI-3K还可和PTK结合，进一步使PLCγ1磷酸化，导致IP3形成与胞内钙离子浓度上升。PI-3K的不同作用可能和不同T细胞亚群激活状态相关。

2.Ras/MAPK途径　磷酸化的CD28和接头蛋白Grb2结合，Grb2再和鸟苷酸交换蛋白SOS结合。CD28和Grb2/SOS结合能将Grb2/SOS锚定在胞膜上，继而激活膜上的p21Ras。后者再通过Ras→Raf→MEK而激活MAPK（包括JNK）。

（1）CD28和APC表面相应配体结合可显著放大TCR转导的信号。其机制是：①CD28或LFA-1等共刺激信号可使肌动蛋白等细胞骨架结构重组，启动肌动蛋白-肌球蛋白驱动的主动运输过程，将受体与信号复合体运送到免疫突触，后者继而协调、调整并放大TCR转导的信号；②CD28可促进特殊的脂筏形成，加速TCR信号传导。

（2）CD28/B7共刺激信号参与启动初始T细胞激活，促进多种细胞因子及其受体、CTLA-4、CD40L等表达，且CD28也是JNK与NF-κB的活化因子。

（二）CTLA-4/B7信号

crLA-4在T细胞活化后才被诱导，通过参与AICD而负调节T细胞激活。CTLA-4和CD80/CD86具有高亲和力，两者结合可发挥以下抑制效应：抑制T细胞增殖；参与诱导免疫耐受；促使抗原特异性T细胞凋亡；抑制Th1与Th2型细胞因子产生。CTLA-4抑制作用通过它胞质段的ITIM结构域而介导。当ITIM中的酪氨酸内磷酸化后，可募集SHP或含SH2域的肌醇磷酸酶（SHIP），导致信号分子去磷酸化而终止TCR通路活化。CTLA-4抑制作用还涉及其他机制，包括：与CD28竞争配体；扣压信号分子；破坏信号复合物的间接作用等。

（三）ICOS/ICOSL信号

ICOS属Ig超家族成员，主要表达于激活的CD4＋与CD8＋T细胞表面。ICOS的配体是ICOSL，可表达于淋巴组织或非淋巴组织。

ICOS/ICOSL信号途径和CD28/B7途径类似。ICOS和CD28胞质段略有不同，使其只与PI-3K结合而不能和Grb2结合，导致两者的效应存在差异。ICOS的重要性在于能促进进行中的免疫应答，增强T细胞活化、增殖以及T细胞对B细胞的辅助作用。ICOS/ICOSL信号主要参与再次免疫应答和机体外周炎症部位效应细胞的免疫应答，如通过促进趋化因子表达而募集更多B细胞、T细胞迁移到生发中心，继而促进生发中心形成。