信号转导途径及其生物学效应

免疫球蛋白Fc段受体（FcR）属Ig超家族，它和TCR、BCR具有一些相同的结构与功能特征，被统称为多链免疫识别受体家族（MIRR），细胞表面该家族成员间的交联可启动信号转导途径而致细胞活化。

（一）FcγR介导的信号转导通路

FcγR可分为FcγRⅠ（CD64）、FcγRⅡ（CD32）、FcγRⅢ（CD16）、FcγRⅣ。FcγR按其功能可分为激活性受体与抑制性受体，两者在功能上相互联系，共同调节免疫应答。

1.激活性受体　这类受体胞内段含ITAM。

（1）配体和FcγR结合，导致FcγR胞内段ITAM的酪氨酸被Src家族激酶磷酸化，随后募集SH2结构域的信号分子（多为Syk激酶家族成员）。因为细胞类型不同，参与信号转导的激酶各不相同。比如：NK细胞的FcγRⅢa激活Lck；单核细胞、肥大细胞的FcγRⅡa或FcγRⅢa可激活Lyn与Hck。同样，肥大细胞及巨噬细胞的Syk被活化；NK细胞则被相关的激酶ZAP-70活化。

（2）FcγR活化的下游信号途径和其他含ITAM的受体相似，其过程如下：早期事件是PI-3K激活，从而产生PIP2，并通过PIP2-PH相互作用而募集含PH结构域的分子（如PLCγ和Tec激酶）。髓系细胞含多种Tec激酶（如Btk、Itk和Bmt等），都能由FcγR激活。在FcR依赖的巨噬细胞活化中，接头分子SLP-76与BLNK将Syk活化和Btk、PLCγ相联系。活化的PLCγ催化PIP2分解，产生IP3与DAG，从而引起钙离子动员。FcγR活化可介导脱颗粒、ADCC、细胞因子基因转录与炎症介质释放。

2.抑制性受体　FcγRⅡb是唯一的抑制性FcγR，它主要表达于B细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、肥大细胞等，但是T细胞与NK细胞未见表达。FcγRⅡb可对众多含ITAM的受体如BCR、FcγRⅠ、FcγRⅡ、FcγRⅣ及FcεR发挥负性调节作用，继而调节B细胞活化、B细胞/DC介导的抗原提呈、DC成熟和介质释放等。

（1）ITIM依赖性途径：FcγRⅡb和配体结合导致ITIM的酪氨酸磷酸化，使SH2结构域识别位点得以和SHIP结合；SHIP通过水解PIP2而削弱ITAM信号途径。尽管抑制钙离子动员与阻碍细胞增殖均依赖于ITIM，但是下游的信号途径各不相同：①如果缺乏PIP2，导致一些含pH结构域的分子如Btk与PLCγ等从细胞膜脱落，使得电容偶联的钙离子通道所介导的胞外钙内流受阻；②FcγRⅡb激活可干扰MAPK活化并阻碍抗凋亡的蛋白激酶Akt募集，进而阻碍BCR信号引发的细胞增殖。

此外，SHIP也可抑制细胞增殖，机制是：①SHIP具有磷酸酶活性，可阻止含pH结构域的生存因子Akt的募集；②SHIP含PTB结构域，可将dok募集到细胞膜上并和激酶Lyn靠近，后者介导SHIP活化。

（2）ITIM非依赖性途径：FcγRⅡb和配体结合导致同源聚集，通过跨膜序列产生致凋亡信号。但如果FcγRⅡb和BCR结合，就导致凋亡信号因SHIP募集而被中断，因为这条凋亡途径有赖于Btk的募集。目前这条途径只见于B细胞，被认为是体细胞高突变过程中维持外周B细胞耐受的方式之一。以免疫复合物形式存在于滤泡配表面的抗原，可通过FcγRⅡb而介导不同效应：①免疫复合物中的抗体单独和B细胞表面FcγRⅡb作用，导致B细胞凋亡；②免疫复合物中的抗体及抗原分别连接FcγRⅡb与BCR，使细胞继续存活。

（二）FcαRⅠ介导的信号转导通路

IgA相关的受体包括Fcα/μR、脱唾液酸糖蛋白受体（ASGP-R）、转铁蛋白受体（TfR）、分泌成分受体、M细胞受体、多聚Ig受体等，它们能分别和IgA Fc段、碳链或分泌成分结合。其中对髓系细胞表面IgAFc受体（FcαRⅠ，即CD89）的研究最为深入。

FcαRⅠ广泛分布于髓系细胞，其与IgA单体的亲和力很低，两者结合后很快解聚，但可和多聚IgA（polymeric IgA，pIgA）与IgA复合物牢固结合FcαRⅠ胞内段缺乏信号基序，它通过和FcRγ链相互作用而传递信号并引发效应（除胞吞作用外）。它的机制是：FcαRⅠ和配体结合介导FcαRⅠ交联，使其在脂筏内再定位，同时FcRγ链（含ITAM）的酪氨酸被Src家族激酶p56Lyn磷酸化，使和ITAM结合的激酶分子p72Syk被磷酸化，形成多聚接头分子复合物（包括Cb1、Shc、SHIP、Grb2、SOS、SLP-72及CrkL等）。同时，某些酶分子如磷酸肌醇激酶PI-3K、PLCγ2与丝/苏氨酸激酶PKC、PKB等也被募集。

除此之外，单核细胞与中性粒细胞表达某些不和FcRγ链结合的FcαRⅠ，称作γ-less FcαRⅠ，其介导所结合IgA的内吞与再循环，继而延长IgA半衰期。机制为：①IgA和FcαRⅠ结合为pH依赖性，当复合物被运输到晚期溶酶体，此处pH约5.0，使IgA和γ-less FcαRⅠ的亲和力下降60～70倍，两者分开，IgA被降解；②γ-less FcαRⅠ则将IgA运输到早期溶酶体，此处pH约6.0，IgA与γ-less FcαRⅠ的亲和力仅降低4～5倍，所以大量IgA可持续和受体结合，通过再循环而表达于细胞表面。

单核细胞表面FcαRⅠ交联可导致FcαRⅠ脱落为可溶性分子sFcαRⅠ。目前已发现两种sFcαRⅠ：一种通过FcRγ链依赖的蛋白酶水解而产生；另一种见于IgA肾病患者。sFcαRⅠ可和pIgA结合，在血液循环中形成IgA-sFcαRⅠ复合物。

（三）FcεRⅠ介导信号转导通路

FcεRⅠ为IgE的高亲和力受体。典型的FcεRⅠ是由αβγ2组成的异源四聚体，表达于肥大细胞和嗜碱粒细胞表面，亦见于嗜酸粒细胞和APC（为αγ2三聚体）。FcεRⅠ复合物中，α链提供IgE结合位点，β链4次跨膜，其N端、C端均位于胞内，可放大信号传递过程；2条γ链由二硫键相连，为信号传递亚基。β链和γ链均含ITAM，其中的酪氨酸磷酸化后，可激活有关激酶，引发FcεRⅠ介导的活化信号途径。

1.转导机制　IgE和抗原或其他含多共价键的化合物交联，能够介导FcεRⅠ在细胞膜表面聚集而激活。

（1）静息时Lyn与β链胞内段相连，FcεRⅠ一旦发生交联，Lyn即被激活，从而β、γ链ITAM的酪氨酸残基磷酸化，使β、γ链可结合更多含SH2结构域的激酶Lyn与Syk。

（2）和γ链结合的Syk通过自身构象改变、Lyn或活化的Syk磷酸化作用而激活，进一步磷酸化接头蛋白Lay、SLP-76及Vav，继而启动下游信号途径，分别激活NFAT、NF-κB、c-Fos、c-Myc和c-Jun等，产生相应的生物学效应。

2.主要作用

（1）介导肥大细胞及嗜碱粒细胞脱颗粒释放介质。

（2）促进细胞因子、趋化因子合成与分泌。

（3）促进脂类介质合成和释放。

（4）单聚IgE和FcεRⅠ结合，可促进肥大细胞生长发育，并上调FcεRⅠ表达。

（5）APC表面的FcεRⅠ活化，可以IgE依赖性方式促进将抗原提呈给T细胞，并参与APC分化。