排斥反应发生机制

对于胸腺裸鼠（无T细胞）进行同种或异种移植，发现不产生排斥反应；但给裸鼠过继转输正常的T细胞后，再进行同种或异种移植，则发生正常的排斥反应，使人们认识到在移植排斥反应中T细胞中起了决定性的作用，通过T细胞介导的免疫应答，导致移植物损伤。

（一）靶抗原作用

在移植过程中，能诱导受者免疫系统产生特异性移植排斥反应的抗原如下。

1.主要组织相容性抗原（即MHC分子）　人类MHC分子又称为HLA分子，是引起人类同种异型移植排斥反应的主要抗原，可引起强烈而迅速的排斥反应，供、受者的HLA型别差异是发生急性排斥反应的主要原因。由于HLA基因复合体的多基因性和多态性，故除了同卵孪生外，在随机人群中很难找到HLA基因型或表型完全相同的供者和受者。

2.次要组织相容性抗原（minor histocompatibility antigen）　在HLA型别完全相同的个体进行器官移植，仍有相当比例的排斥反应发生，但引起的排斥反应发生慢且反应强度较弱，说明除HLA抗原外，仍有引起排斥反应的抗原存在。此类抗原即为次要组织相容性抗原。例如，某些由Y染色体和常染色体编码的抗原。

3.红细胞血型抗原　人类的ABO血型抗原也可在除红细胞外的其他组织细胞中表达，尤其是血管内皮细胞表面的ABO血型抗原在超急性排斥反应中起重要作用。因此，移植前需进行供受者的ABO血型配型检测，以防ABO血型不符引起排斥反应。

4.组织特异性抗原　表达在特定细胞、组织和器官表面的抗原组织特异性抗原也与移植排斥反应相关。如血管内皮细胞（vascular endothelial cell，VEC）表达特异性VEC抗原，可诱导受者产生较强的细胞免疫应答，引起急性和慢性排斥反应。

（二）T细胞对靶抗原的识别

在混合淋巴细胞反应（MLR）中，由于供受者的HLA型别不一致，供受者的淋巴细胞可直接识别对方淋巴细胞的同种异型HLA分子，并产生增殖反应。但是，依据在免疫应答过程中MHC限制性的理论，受者的T细胞是如何对同种异型MHC分子进行识别并产生排斥反应？目前的理论认为，T细胞可通过两条途径对移植物表面的同种异型MHC分子和（或）pMHC进行识别，即直接识别和间接识别。

1.直接识别（direct recognition）　指供者APC细胞将其细胞表面MHC-抗原肽复合物直接递呈给受者T细胞，由受者T细胞的TCR所识别；或供者APC表面的MHC分子本身直接作为抗原被受者T细胞识别（图14-1）。参与直接识别的T细胞称为同种反应性T细胞（alloreactive T cell）。研究表明，移植物中的残留白细胞（也称过客白细胞passenger leukocyte），包括成熟的树突状细胞和巨噬细胞等APC，两者均高表达MHCⅡ类分子和包括B7分子在内的多种黏附分子。当受者T细胞与其接触时，通过直接识别机制激活受者T细胞。由于直接识别无需抗原加工、处理，同时每一个体的同种反应性T细胞克隆占T细胞库中总数的2%～10%，因此由直接识别机制引起的排斥反应具有发生迅速而强烈的特点，在排斥反应的早期起主要作用。

图14-1　受者T细胞对同种异型抗原的直接识别和间接识别

A.受者同种反应性T细胞对同种异型抗原的直接识别模式；B.受者同种反应性T细胞对同种异型抗原的间接识别

2.间接识别（indirect recognition）　指受者APC对供者MHC分子进行加工、处理，将供者MHC分子处理成抗原肽，并与自身MHC分子结合，以抗原肽～MHCⅡ类复合物的形式递呈给自身CD4＋T细胞进行识别，即供者的MHC分子作为抗原被受者APC细胞处理并被受者MHC分子递呈给受者T细胞加以识别。间接识别有赖于受者APC对同种异型抗原（MHC分子）进行加工、处理，故引起的排斥反应一般进程较慢，在急性排斥反应的后期和慢性排斥反应中起重要作用。

在移植排斥反应中，导致移植物细胞损伤的机制以细胞免疫为主，体液免疫则在超急性排斥反应中起重要作用。

（三）细胞免疫机制

CD4＋Th细胞和CD8＋CTL细胞均参与移植排斥反应。CD4＋Th细胞通过直接识别和间接识别，在移植物抗原的诱导下，增殖活化并分泌IL-2、IFN-γ、TNF-α等多种细胞因子，分别活化CTL、NK细胞和巨噬细胞，活化的CTL可通过细胞介导的细胞毒作用（cell-mediated cytotoxicity，CMC）杀伤移植物细胞；NK细胞可通过对移植物细胞的直接作用（CMC），或可通过特异性IgG抗体的介导发挥ADCC作用，参与对移植物细胞的杀伤作用；活化的巨噬细胞成为移植排斥反应中的效应细胞，通过释放各类细胞因子（如TNF-α、趋化性细胞因子等）发挥对移植物细胞的损伤作用，介导迟发型超敏反应炎症（DTH）。

（四）体液免疫机制

CD4＋Th细胞活化后产生的IL-4、IL-5等细胞因子，具有促使B细胞活化、增殖并分化为浆细胞，分泌抗移植物抗体，可通过调理吞噬作用、ADCC作用和补体依赖的细胞毒作用（CDC）等杀伤移植物细胞，尤其是损伤移植物的血管内皮细胞，参与移植排斥反应。由于移植物血管内皮损伤后导致的血管闭塞和狭窄往往会导致组织的缺血性损伤，进一步加重了移植物的损伤而致功能丧失。