肝移植术后常见并发症的液体治疗

一、肝移植术后合并急性肺损伤（ALI）／急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的液体治疗

ALI／ARDS是在严重感染、休克、创伤及烧伤等非心源性疾病过程中，肺毛细血管内皮细胞和肺泡上皮细胞损伤造成弥漫性肺间质及肺泡水肿，导致的急性低氧性呼吸功能不全或衰竭。

多种危险因素可诱发ALI／ARDS，主要包括：①直接肺损伤因素为严重肺部感染，胃内容物吸入，肺挫伤，吸入有毒气体，淹溺、氧中毒等；②间接肺损伤因素为严重感染，严重的非胸部创伤，重症急性胰腺炎，大量输血，体外循环，弥散性血管内凝血等。

肝移植是腹部外科最大的手术，对受者有很大的打击和创伤，术中出血量较大甚至在术中或术后都有可能出现大出血，需要大量输血、输液；许多终末期肝病的患者术前合并各种感染包括自发性细菌性腹膜炎以及术前长期内科治疗引起的院内感染，术后由于免疫抑制药及糖皮质激素的应用使得术后易发生严重感染。所以ARDS是肝移植术后早期较常见及严重的并发症。特别是术中出血量＞5　000ml的患者术后都几乎出现不同程度ALI／ARDS，术后特别是早期严重感染ARDS的发生率也很高。

1．机械通气是治疗ARDS顽固性低氧血症的主要手段，其内容主要有。

（1）对ARDS患者实施机械通气时应采用肺保护性通气策略，气道平台压不超过30～35cmH2O。

（2）应使用能够防止肺泡塌陷的最低PEEP，有条件的情况下，应该根据静态P－V曲线低位转折点压力＋2cmH2O来确定PEEP。

（3）可采用肺复张手法促进ARDS患者塌陷肺泡复张，改善氧合。

（4）ARDS患者机械通气时应尽量保留自主呼吸。

肝移植术后ARDS同样应遵循上述原则，必须认识的机械通气（主要是有创呼吸机）是治疗ARDS的主要手段，如对于存在ARDS危险因素的受者，特别是术中出血量＞5　000ml的患者，术后应适当延长呼吸机支持时间，术后脱离呼吸机后应密切观察呼吸情况、血气分析及X线胸片变化，如出现ARDS表现，应尽早发现并及时气管插管行有创呼吸机支持，如预计短期无法脱离呼吸机，应及时行气管切开。

研究发现，早期选择气管切开，可以减少机械通气天数和重症加强治疗病房（ICU）住院天数，降低VAP的发生率，改善预后。目前，越来越多的研究倾向呼吸机支持如超过2周内可考虑气管切开。所以短期内不能撤除人工气道的患者应尽早选择或更换为气管切开。

2．肝移植术后ARDS的液体管理：高通透性肺水肿是ALI／ARDS的病理生理特征，肺水肿程度与ALI／ARDS的预后呈正相关，因此，通过积极的液体管理改善ALI／ARDS患者肺水肿具有重要的临床意义。

（1）在保证有效循环血量充足的前提下，通过限制性液体管理减轻肺水肿

研究显示，液体负平衡与感染性休克患者病死率的降低显著相关，且对于创伤导致的ALI／ARDS患者，液体正平衡使患者病死率明显增加。应用利尿药减轻肺水肿可能改善肺部病理情况，缩短机械通气时间，进而减少VAP等并发症的发生。

最近ARDSnet完成了一项不同ARDS液体管理策略的研究，结果显示，尽管限制性液体管理（利尿和限制补液）组与非限制性液体管理组病死率无明显差异，但与非限制性液体管理组相比，限制性液体管理组患者第一周的液体平衡为负平衡（－136ml∶＋6　992ml），PaO2／FiO2明显改善，肺损伤评分明显降低，ICU住院时间明显缩短。特别值得注意的是，限制性液体管理组休克和低血压的发生率并无增加。可见，在维持循环稳定，保证器官灌注的前提下，限制性液体管理策略对ALI／ARDS患者是有利的。

肝移植术中及术后早期血流动力学为高排低阻及第三间隙液体聚集从而导致有效循环血量不足，肝移植手术创伤大，出血量多，为维持术中的循环稳定，术中很难控制液体输注量，在实际临床观察中会发现患者术中液体出入量通常为绝对正平衡；而在肝移植术后、血流动力学会逐渐变化，随着全身情况的好转、外周血管张力恢复、通透性恢复正常、血浆胶体渗透压提高、扣押的细胞外液逐渐再吸收，积聚的液体开始重新向血浆容量转移。

所以在肝移植术后早期通常体内液体总量偏多，这也是术后液体治疗采取限制性液体管理或维持液体出入量轻度负平衡的依据。

目前认为，感染、创伤后的全身炎症反应是导致ARDS的根本原因。毛细血管渗漏是引起ARDS间质性肺水肿的病理基础，由于毛细血管通透性增加致大量血浆蛋白质渗至组织间隙，一方面很快出现低蛋白血症、血液浓缩、低血容量乃至低血容量休克，与此同时引起间质水肿，即外周组织水肿、肺水肿与有效循环血量不足同时存在，这与心脏前负荷过重引起的心源性肺水肿存在本质的区别。此时一直加强利尿消除水肿会导致有效循环血量进一步减少，从而导致重要器官灌注不足，出现肾前性肾衰竭及休克；如果为保证有效循环血量充足，大量扩容治疗，肺水肿就会加重，低氧血症加重、使机械通气时间延长。利尿减轻肺水肿的过程可能会导致心排血量下降，器官灌注不足。因此，ALI／ARDS患者的液体管理必须考虑到二者的平衡，必须在保证器官灌注前提下进行。

（2）所以在制定液体治疗方案时，首先应充分估计循环血容量和间质水肿的状况以及要补足循环血容量，又要消除间质水肿作为液体治疗的基本原则。具体处理如下。

提高血浆胶体渗透压、减轻间质水肿；胶体溶液可选用羟乙基淀粉溶液、血浆或白蛋白，尤其使羟乙基淀粉溶液不仅可以提高胶体渗透压，减轻间质水肿、而且还有保护毛细血管内皮的作用。应用强利尿药将回吸收进入循环的水排出体外。

（3）由于间质性肺水肿可在循环血容量尚未补足时发生，亦可在循环血容量已经补足或容量过多的情况下发生。根据PAWP或CVP测定对以下3种临床情况应做不同的处理。

①对PAWP或CVP高于正常者：立即给予静脉扩张药，硝酸甘油20～50μg／min微量泵静脉注射。

②对PAWP或CVP低于正常者：应先给予大剂量激素及胶体溶液，迅速将PAWP或CVP提至正常，随即给予强利尿药静脉注射产生利尿效应后，再给适量胶体溶液，如此重复治疗以达到治疗肺水肿和纠正低血容量的目的。

③对PAWP或CVP在正常范围者：强利尿药和胶体溶液可同时应用。

④对于严重低氧血症，机械辅通气需要给予较高PEEP及肺复张手法，此时由于高PEEP使胸膜腔内压显著升高，使得回心血量减少、心脏前负荷降低，常导致心排血量不足、血压下降，特别是肺复张时常需要给予丙泊酚甚至肌松药更容易引起血压下降。所以在给予较高PEEP及肺复张手法前应适当补偿胶体液如羟乙基淀粉溶液，以避免因高PEEP使得回心血量减少血压下降。

⑤必须注意的是，在机械辅通气需要较高PEEP时，胸膜腔内压显著升高，CVP会随之升高，此时CVP绝对值不能准确反映心脏前负荷，而动态监测其对液体治疗的反映，更具有临床意义即动态血流动力学监测。较易获得指标为CVP导向的容量负荷试验（2～5cmH2O原则），具体方法见肝移植围术期合并急性肾衰竭与急性肾损伤的液体治疗一节。

（4）提高胶体渗透压：胶体渗透压是决定毛细血管渗出和肺水肿严重程度的重要因素。研究证实，低蛋白血症是严重感染患者发生ARDS的独立危险因素，而且低蛋白血症可导致ARDS病情进一步恶化，并使机械通气时间延长，病死率也明显增加。因此，对低蛋白血症的ARDS患者，有必要输注白蛋白或人工胶体液，提高胶体渗透压。

接受肝移植手术的很大一部分受者为终末期肝病患者，术前长期存在低白蛋白血症，术后早期因移植肝脏的合成功能尚未完全恢复，加之术后早期由于应激状态以及经肠内及肠外营养由于术后限制输液量尚不能完全达到机体正常所需水平使得机体处于负氮平衡状态也造成白蛋白合成不足。所以术后早期常规需补充白蛋白40g／d，并根据血白蛋白水平增减，维持血浆白蛋白在35g／L以上，并根据有效循环血量及组织水肿情况结合利尿治疗，对于保证有效循环血量充足、消除间质水肿有良好效果。

从实际临床工作中，肝移植术后出现ARDS，常规氧疗及无创呼吸机效果均不理想；而对于大量出血等外科问题引起的ARDS通过有效的呼吸机支持；在保证有效循环血量充足的前提下，通过限制性液体管理，ARDS的治愈率是很高的。而对于术后严重感染引起的ARDS转归则有赖于感染的控制、肝脏功能的恢复以及有无MODS。

二、肝移植围术期合并心血管疾病的液体治疗

肝移植手术创伤大、出血量多，术中阻断下腔静脉、肝门静脉及肝动脉，常需体外转流，对全身血流动力学影响大，术后易引起心血管并发症。国内外研究报道，在肝移植术后早期心血管并发症发病率高达67．1%、相关病死率为11．2%，回顾性分析北京佑安医院2004年6月至2006年1月间121例次肝移植病例术后近期（术后两周内）各种心血管系统并发症的发生率在肝移植术后2周内心血管并发症的发病率为24．8%，主要包括心力衰竭、高血压病、心肌缺血性疾病（包括心绞痛、心肌梗死）及各种心律失常。所以在肝移植围术期早期发现并及时预防和治疗心血管并发症对提高肝移植患者的存活率有重要意义。

1．术前心血管系统的评估及液体治疗

（1）既往心脏病史，在既往有心脏病史的OLT受者组与无心脏病史组心力衰竭的发生率存在显著性差异，所以术前对于有心脏病史的患者进行仔细评估以决定是否能承受肝移植手术。

（2）肝硬化性心肌病：近年动物及临床研究则表明肝硬化患者普遍存在潜在心肌损害，且不依赖于酒精的损害作用而存在。这种损害在静息时并不明显，但在生理或病理应激时就突出表现出来。

诊断：目前尚无敏感、无创的方法能早期诊断CCM。常用的方法是通过超声心动仪观察肝硬化患者有无收缩及舒张功能不全，在药物或运动刺激作用下心腔及心脏功能指标的变化来确认其是否并发CCM。认为Q－T间期延长是肝硬化性心肌病的重要心电生理表现，并说明患者危险状态。

对肝移植术的影响：肝移植术中肝血管阻断、开放等步骤导致有效循环血容量发生明显改变，引起急剧的血流动力学变化。此外，无肝期蓄积的代谢物、毒性物质随肝血管开放入血，可对心肌产生直接抑制作用。这些变化对心肌应激能力已下降的CCM患者而言，将是一个严峻的考验。

更重要的是肝硬化性心肌病在术前一般无心功能不全的表现，是因为终末期肝病循环动力学变化特征是高排低阻，（其原因与交感神经系统过度激活、血管活性物质过多清除以及动静脉短路等有关）。外周血管阻力的下降一定程度上缓解了心脏射血功能的下降，而在OLT手术的应激以及术后外周血管张力的恢复可诱发心力衰竭。

所以对于术前已经存在心功能不全表现，特别是收缩功能不全：左心室射血分数＜50%的患者，是肝移植术的禁忌证。

（3）判断病人如有下列活动性心脏病则必须推迟手术直到心脏疾病得到彻底的控制或取消手术，活动性心脏病包括：①不稳定型急性冠脉综合征；②失代偿性心力衰竭恶化或新发心力衰竭；③有临床意义的心律失常如高度房室传导阻滞（AVB）、莫氏Ⅱ型AVB，三度AVB，有症状的室性心律失常、室上性心律失常未能控制心室率（包括房颤，心室率静息时＞100／min），有症状的心动过缓，新发生室性心动过速；④严重的心瓣膜病为重度主动脉瓣狭窄（主动脉压差＞40mmHg，瓣口面积＜1．0cm2，伴有症状），二尖瓣狭窄（有进行性加重的劳力性呼吸困难，近似晕厥、心力衰竭等）。

2．术前存在心脏病史或肝硬化性心肌病的患者的液体治疗　是因为终末期肝病循环动力学变化特征是高排低阻，外周血管阻力的下降一定程度上缓解了心脏射血功能的下降；同时加上存在严重的肝功能不全，使得血浆白蛋白的合成减少，血浆胶渗透压降低，由于内毒素血症及感染等原因使得毛细血管的通透性增加；另外，肝功能不全时，对体内醛同酮和血管升压素的代谢降解作用降低，使两者在体内含量增多，引起水钠潴留，液体主要存在于第三间隙，而血管内容量及有效循环血量相对不足，使得左心前负荷下降，也缓解了心脏射血功能的下降。

液体治疗方面主要应根据患者的循环情况及必要的血流动力学监测包括CVP，适当给予白蛋白纠正低白蛋白血症、补充新鲜冰冻血浆改善凝血功能，如果无严重的凝血功能障碍，可给予羟乙基淀粉溶液不仅可以提高胶体渗透压减轻间质水肿，而且还有保护毛细血管内皮的作用，并结合利尿治疗有利于消除组织水肿、纠正肾灌注不足。

以上措施的重要意义还在于可以减少组织间隙的液体，避免移植术后因为外周血管张力恢复、通透性恢复正常、血浆胶体渗透压提高、使得大量组织间隙液体回吸收引起高血容量和急性左侧心力衰竭。

3．术中液体的出入量较大是引起术后心力衰竭的重要原因　有研究报道：术中输血量超过8　000ml的82例患者中15例（18．3%）出现心力衰竭，而术中输血量＜8　000ml的204例患者中只有6例（2．9%）出现心力衰竭。术前无心脏器质性病变的肝移植患者，术后出现心力衰竭与术中液体的出入量较大有关。因此，术前应尽可能地改善患者的凝血功能，术中仔细分离，彻底止血，减少术中失血量及输血量，可减少术后心力衰竭的发生。

研究发现，肝移植后的一部分患者术后通过X线胸片诊断立即有肺水肿，这些患者与未发生肺水肿的患者平均肺动脉压和术中的输液量存在显著差异，术中过多输液是术后肺水肿的高危因素。因此，减少肝移植术中输液量，准确把握术中体液的平衡是减少肝移植术后并发症的重要措施之一。

4．术后心血管系统的问题及液体治疗

（1）术后心功能不全的发生及诱因：肝移植的患者在术前一般无心功能不全的表现，是因为终末期肝病循环动力学变化特征是高排低阻，外周血管阻力的下降一定程度上缓解了心脏射血功能的下降；而术中及术后早期血流动力学仍为高排低阻及第三间隙液体聚集从而导致有效循环血量不足，肝移植手术创伤大，出血量多，为维持术中的循环稳定，术中很难控制液体输注量，在实际临床观察中会发现患者术中液体出入量通常为绝对正平衡。

而在肝移植术后、血流动力学会逐渐变化，随着全身情况的好转、外周血管张力恢复、通透性恢复正常、血浆胶体渗透压提高、扣押的细胞外液逐渐再吸收，积聚的液体开始重新向血浆容量转移，如果心血管和肾功能难以代偿，可能出现高血容量和心力衰竭，特别是术前就存在心功能不全、术中液体入量过多以及老龄患者。

肝移植术后经常会出现急性肾功能不全、尿量减少；急性心力衰竭与肾衰竭之间存在着密切的联系。二者互为因果，可相互加重、影响。如控制不好液体入量会引起心力衰竭。

术后发生感染也是诱发急性心力衰竭的一个重要原因。

（2）术后心功能情况的评估及液体治疗

①术后应详细了解患者术前、术中心脏及循环的情况，对于术前就存在心功能不全、肝硬化性心肌病、既往有心脏病史、术中液体入量过多、术中出现心搏骤停、心律失常、循环不稳定以及老龄患者，应为术后发生心功能不全的高危患者。

②术后应密切注意患者的生命体征、尿量、有无出血及呼吸情况；心肺体查、血流动力学参数包括CVP、PAWP、CO、SVR等指标，注意复查X线胸片以便发现有无肺水肿，必要时应行超声心动检查。

③心率加快是急性心力衰竭的重要体征，但OLT术后心率增快的原因很多，应首先考虑有无容量不足、感染、疼痛、ARDS等原因。

④对于呼吸困难，低氧血症的患者应与ARDS进行鉴别。

⑤诊断：既往心脏病史；体征为心率加快、奔马律，双肺底湿啰音；症状为呼吸困难，严重时出现端坐呼吸，咳白色或粉红色泡沫痰；中心静脉压升高，但应注意影响CVP的因素，如机械通气、血管活性药物均可使CVP升高。如果有条件留置肺动脉漂浮导管，可测定PAWP是反映左心室前负荷的指标，与CVP相比能够更准确反映机体的容量状态。

CVP反映右心室舒张末期压力，正常值5～10cmH2O；CVP＞15cmH2O，提示输液过多或心功能不全；PAWP是反映左心室舒张末期压力，正常值8～15mmHg；PAWP12～15mmHg，提示容量正常或血容量不足伴左心功能不全；PAWP＞15mmHg，提示容量过多或伴有左心功能不全，有发生肺水肿的危险。

⑥诊断性治疗：通常心功能不全的早期，通过限制液体输注速度、特别是胶体液，给予利尿治疗，呼吸困难的症状及体征会很快缓解；如果上述治疗效果不佳，通常可以排除左心功能不全。

⑦预防：在保证循环稳定的情况下，限制液体输注量及输注速度。对于既往有心脏病史以及肝硬化性心肌病更应注意控制液体量及输注速度，并加强监测及评估，并应用呋塞米以减轻心负荷，尤其在输注白蛋白后。如有可能尽量应用肠内营养。根据情况保证液体出入量轻度负平衡：总液体入量比出量少500～1　000ml，对于OLT术后无明显容量不足的患者，为防止术后第三间隙的液体回吸收引起心功能不全、肺水肿有重要意义。在肝移植术前对受者应更加严格把握手术指征及手术时机。

（3）术后心力衰竭的治疗

①限制液体入量：首先应减慢输液速度、最好暂停胶体液的输注以减轻容量负荷，更加严格的限制液体入量，每日液体控制在25～30ml／kg。

②利尿治疗：有液体潴留症状的急性或急性失代偿性心力衰竭患者应给予利尿药。静脉给予襻利尿药（呋塞米、托拉塞米）有强大而快速的利尿作用，在急性心力衰竭患者应首选应用。起初可给予呋塞米20～40mg，用药剂量应根据利尿效应和充血症状缓解的情况逐步增加。

应警惕过度利尿的不良反应：尽管利尿药可以安全地应用于大多数的患者，但其不良反应仍很常见甚至可能危及生命。不良反应包括神经激素的激活，特别是血管紧张素－醛固酮系统和交感神经系统的激活，低钾血症，低镁血症和低氯性碱中毒，这些不良反应可导致严重心律失常，中毒性肾损害和肾衰竭恶化。此外过度利尿会引起痰液黏稠甚至痰痂形成。

③扩血管治疗：硝酸酯类药物可以缓解肺充血而不降低每搏量或增加心肌需氧量。小剂量时只扩张静脉，剂量逐渐增加时可扩张动脉，包括冠状动脉。在适宜的剂量，硝酸酯类药物可以使静脉扩张和动脉扩张保持平衡，从而减少左心室的前负荷和后负荷而不减少组织灌注。关于急性心力衰竭的两项随机试验证明了静脉用硝酸酯类药物联用呋塞米的疗效，及应用血流动力学可允许的最大剂量的硝酸酯类药物与小剂量利尿药配合其效果优于单纯应用大剂量利尿药。硝酸盐静脉应用及剂量（硝酸甘油20～200μg／min）。

④正性肌力药物：适用于周围循环血液灌注不足，如低血压、肾功能不全，合并或不合并应用最佳剂量利尿药和血管扩张药无效的淤血和肺水肿。

多巴胺可作为正性肌力药物用于伴有低血压的心力衰竭［＞2μg／（kg·min）］。小剂量多巴胺输注［≤2～3μg／（kg·min）］用于有低血压和低尿排出量的失代偿性心力衰竭。然而如果没有反应，治疗应终止。

多巴酚丁胺目前应用于有外周血流灌注不足证据（低血压、肾功能减低），伴有或不伴有对常规剂量利尿药和血管扩张药无效的充血和肺水肿时。通常从2～3μg／（kg·min）开始输注，无需给予负荷量。然后根据症状，利尿反应或血流动力学逐步调整输注速度。其血流动力学效应是与剂量相关的，可增加到20μg／（kg·min）。在输注停止后药物被迅速清除，这使其成为一种使用非常方便的正性肌力药物。

⑤合并急性肾衰竭、呋塞米效果差，应尽早行CRRT以减轻心脏负荷，并可以保证术后的营养支持及液体治疗。

OLT术后发生的心力衰竭一般并不严重，主要是由于术中、术后输液过多过快、术后第三间隙的液体回吸收引起左心前负荷过重，通过限制液体、利尿治疗，并根据血压及组织灌注情况情况适当选用扩血管治疗与正性肌力药物后一般会很快缓解。

经上述治疗呼吸困难及低氧血症缓解不明显，应警惕是否为ARDS引起的肺水肿，OLT术后急性肺损伤及ARDS的发生率更高，其临床表现与急性心力衰竭很相似，都有呼吸困难、大量白色或淡血性泡沫痰，但利尿等治疗对缓解ARDS引起的肺水肿及低氧血症没有效果，ARDS时的肺水肿也不会因为降低前负荷而消失。必须尽早行气管插管及呼吸机支持。