胃癌术后化疗常见并发症及其防治

第二节　胃癌术后化疗常见并发症及其防治

肿瘤化疗的历史可以追溯至20世纪40年代。在当时，可以运用的有效药物很少，又存在一些当时未被克服的严重不良反应，因而治疗效果较差，造成身体的危害也较大，新型的化疗药物和辅助药物药品的不断问世，化疗药物基础研究方面长足的进步，医学水平全面的提高，使得化学药物治疗的疗效大大提高。

化疗药物可分口服与静脉注射两种。化疗每次的疗程只有几天，随后有数周的休息，让身体从化疗的不良反应中逐渐恢复。至于需要多少次疗程，需视癌症病人的具体诊断，以及对药物的反应而定。早期胃癌患者在手术后通常不需要接受药物治疗。但如果肿瘤已经浸润到胃肌肉层以外，或已经扩散到附近的淋巴组织时，化疗和放疗的联合辅助治疗则能显著提升局部肿瘤细胞的控制和病人的生存率。

（一）常见化疗药的不良反应及其防治方法

不可否认，即使目前最新最好的抗癌药物，在治疗肿瘤的同时，也会对人体产生一定的毒性损害。如大部分的患者存在不同程度的骨髓抑制和消化道反应，引起患者恶心、呕吐、腹泻、白细胞下降、脱发等，因此不少患者和家属，甚至一些医务人员都将化疗视为畏途，认为化疗是一种敌我不分、得不偿失的治疗方法，会导致人身体虚弱，削弱机体的抵抗力，从而拒绝治疗。其实，这些看法和说法是不科学的、片面的。

虽然化疗药物有一些不良反应，但抗癌药物对敏感的癌细胞比人体正常细胞会产生更大的杀伤作用，而且受损伤后人体正常细胞比癌细胞更容易修复。例如，白细胞、血小板下降和胃肠道反应在用药后7～14天可恢复正常，而癌细胞还得不到修复。因此药物的毒性作用是暂时的，是可以恢复的。在抗癌药物治疗过程中，医生还常常给患者输血，服补血药物，止吐止泻的中药和西药，加强消毒隔离预防感染，使患者取得良好疗效和最小的不良反应。因此，目前抗癌药物治疗并不是“敌我不分，两败俱伤”。在医生的指导观察下可以做到“保存自己，大量杀伤敌人”的目的。

癌症化疗药物大多数是通过影响细胞遗传物质—DNA的合成，或是抑制细胞的蛋白质合成，或是作用于细胞的有丝分裂而抑制肿瘤细胞的生长和繁殖。但这种作用还缺乏明显的特异性，即化疗药物并不是只针对肿瘤细胞，对人体正常细胞也会造成一定损伤，尤其是那些像肿瘤细胞那样生长活跃的正常细胞，如机体骨髓中的造血细胞、口腔和胃肠道的黏膜上皮细胞、毛囊上皮细胞、生殖细胞等。因此，在治疗过程中就会相应地出现一些不良反应。化学抗癌药物用量较小时，通常不良反应较轻，用量较大或持续用药时间长，不良反应可能就较重，但有个体差异。现将常见的不良反应及其防治方法介绍如下。

1．胃肠道毒性  目前，绝大多数化学药物治疗胃癌，无特异的选择性，即专一抑制或杀灭胃癌细胞，而对正常细胞毫无影响。几乎全部治疗胃癌的化学药物均可引起急性胃炎的表现—恶心、呕吐、食欲缺乏等。胃肠道毒性是最常见的早期并发症，由于化疗药物直接刺激胃肠道并激活肠腔中5-HT受体，刺激延髓中枢引起恶心、呕吐。

由于应用化学药物的种类、剂量、用药途径、疗程及患者对药物的敏感性不同，出现的恶心、呕吐、食欲缺乏的程度也有差异。患者于用药后24小时内出现呕吐者，称为急性呕吐；患者于用药后24小时至5～7天内出现呕吐者，称为延迟性呕吐。呕吐严重者，可出现脱水，电解质紊乱及酸碱失衡。当患者不能耐受时，可考虑中断化学药物治疗。

防治措施有以下几方面。①调节饮食：高热量、高蛋白、高维生素、低脂肪软食，避免油腻性食物；②昂丹司琼8mg静脉推注，化疗前后各1次；③地塞米松10mg化疗前静脉滴注；④甲氧氯普胺20mg化疗前静脉滴注，化疗后可加用10mg；⑤爱茂尔4ml肌内注射。

2．血液学毒性  治疗胃癌的化学药物对骨髓造血功能均有不同程度的抑制作用。表现为白细胞和血小板的减少，继而全血减少，严重者可引起骨髓造血功能停滞。各种化学药物的骨髓抑制程度和持续时间不同。

化学药物引起骨髓抑制而出现外周血白细胞总数持续低于正常值4.0× 109/L时，称为白细胞减少。由于白细胞的主要组成是粒细胞和淋巴细胞，尤其以粒细胞为主，故化学药物引起的白细胞减少，其实是由粒细胞减少所致。当中性粒细胞绝对值低于2.0×109/L，称为粒细胞减少症。当中性粒细胞绝对值低于0.5×109/L，称为粒细胞缺乏症。临床上患者自觉头晕乏力、疲倦困重、食欲缺乏、低热，严重者可出现严重感染征象。一般血小板出现减少较白细胞减少来得晚，因为血小板在血液循环中生存时间有9天，较白细胞来得长。患者可有出血倾向，如皮肤紫癜、瘀斑、牙龈出血、鼻出血等。

对此应让患者注意休息，加强营养，重点做好房间空气及地面消毒，病室定期通风，保持空气新鲜，加强患者口腔、肛周皮肤护理，严格限制探视病人，并嘱患者少去公共场所，以预防感染。化疗期间应严密观察血象变化，至少每周检查一次血常规，如发现白细胞开始减少时，应及时调整用药，密切观察其变化。

（1）贫血：①化疗中定期检查血红蛋白，红细胞；②贫血明显时予以输注红细胞成分；③必要时吸氧；④有明显头晕、乏力者适当休息。

（2）白细胞减少、粒细胞减少：①化疗前后检查白细胞总数和粒细胞计数，每周1～2次，明显减少时，隔日查1次，直至恢复正常；②可予沙肝醇、利血生等升白细胞药口服，必要时予以粒细胞集落刺激因子（G-CSF）或粒-巨噬细胞集落细胞刺激因子（GM-CSF）；③白细胞下降较明显时应减少化疗药的剂量或停药；④清除感染源；⑤必要时予以抗生素治疗。

（3）血小板减少：①化疗前检查血小板记数，每周1次，明显减少时，每周查2次，直至恢复正常；②注意观察出血倾向；③避免服用阿司匹林；④用软毛牙刷刷牙；⑤用电动剃须刀剃胡须；⑥避免挤压鼻子；⑦静脉穿刺拔管时，压迫5分钟，以防止皮下出血；⑧妇女月经期观察出血情况，必要时推迟经期；⑨必要时输血小板成分，或应用促进血小板生成的细胞因子（促血小板生成素、白介素-3、白介素-11）；⑩给予止血药防止出血。

3．泌尿系毒性  很多化学药物可引起不同程度的肾功能损害，严重者可导致肾衰竭，如环磷酰胺、丝裂霉素、顺铂等均有一定的泌尿系毒性，多数患者无明显自觉症状。少数患者在化疗期间出现肉眼血尿，伴有腰痛、腹痛、尿痛、尿急、尿频等尿路刺激症状。多数患者可出现轻-中度蛋白尿，尿中出现红细胞、白细胞及管型。血清肌酐、尿素氮增高，受累严重者可引起肾乳头坏死，而出现寒战、高热，预后不佳。

防治措施：对于原有肾功能不全的胃癌患者，应选择对肾脏毒性较低的化学药物治疗。化学药物治疗期间，医生应严密观察病情变化。每周检查尿常规1～2次，每个疗程检查血清尿素氮、肌酐等1～2次，如发现异常应及时更换药物或停药。患者在化疗期间要注意休息，避免多劳和剧烈活动，以免增加肾脏负担。积极预防感冒，化疗期间不去公共场所和人多的地方，以防交叉感染加重病情。化疗期间，患者应多饮水并适当增加输液量，使24小时尿量达到2 000ml左右，以利化学药物从体内尽快排出。化疗期间提倡多喝绿茶，不仅有利尿的作用，还有防止胃癌复发的作用和解毒作用。重症者宜应用糖皮质激素，如泼尼松，每日30～40mg一次或分次口服，病情好转后应逐渐减量。补充多种维生素，如B族维生素、维生素C等。如病情进入尿毒症后应予以透析治疗。

4．心脏毒性  由于化疗药物直接作用于心肌，引起心肌病变和氧自由基损伤。临床上表现出心力衰竭、心包炎、心肌炎、心肌缺血、心律失常等症状。不同的化疗药物的发病有所差别，比较典型的是多柔比星。

发现早期心脏毒性除根据临床症状外，还要依赖于心电图及心功能监测，并注意不同抗癌药物的累积剂量。通常状况下，多柔比星累积量大于450～ 500mg/m时，充血性心力衰竭的发生率为1%～4.5%。

防治措施：①用药期间及用药后应密切观察，注意患者有无心慌、气短、胸闷、喘憋等症状，随时监测心率、心电图等的变化，及时发现心脏毒性；②严格控制多柔比星用量，总剂量不宜超过350mg/m2，最好使用输液泵24小时连续滴注；③持续低流量吸氧，缓解心肌供氧不足；④予以代谢激活药泛醌10mg肌内注射，每日1次，以促进ATP的产生，改善心肌供能不足；⑤维生素E肌内注射，每日2次，以提高心肌细胞对氧的利用率；⑥必要时使用钙通道阻滞药维拉帕米10mg静脉注射，如需要，30分钟后可重复使用。

5．神经系统毒性  部分化疗药物可引起周围神经炎、表现为指（趾）麻木、腱反射消失、感觉异常，有时还可发生便秘或麻痹性肠梗阻。有些药物可产生中枢神经毒性，主要表现为感觉异常、振动感减弱、肢体麻木、刺痛、步态失调、共济失调、嗜睡、精神异常等。

化疗期间，医生应密切观察病情变化，一旦出现上述表现，要及时调整用药，或停止化疗。患者应进食易于消化且富有营养食物，补充高蛋白、高热能、高维生素食品。

药物治疗：可给予维生素B1、维生素B6、维生素B12口服或肌内注射，辅酶A、三磷腺苷（ATP）静脉滴注，病情进展迅速者，可给予肾上腺皮质激素治疗如地塞米松等。

对症治疗：加强肢体被动运动，推拿、按摩、理疗等进行对症治疗。

6．口腔黏膜病变  口腔黏膜增殖活跃，易于受化疗药物影响而致口腔炎和口腔溃疡，严重者疼痛剧烈，影响饮食及睡眠。防治措施：餐后用醋酸氯己定漱口液或生理盐水漱口；每日做口腔护理；对口腔溃疡给予保护黏膜药物和局部止痛；维持营养，多饮水，口唇涂油膏保持润滑；不食对口腔黏膜有刺激的食物；溃疡严重者可用洗必泰口腔溃疡膜；疼痛剧烈者可酌情使用局麻药止痛，以1%利多卡因含漱，必要时应用抗炎抗真菌药物治疗。

7．静脉炎、局部组织坏死和化学性静脉炎  有些化疗药物刺激性较强，如不慎漏入皮下，可以引起局部组织红肿、疼痛，严重者可至皮肤溃疡、坏死。刺激性强的化疗药物还可以引起血管内膜的炎症，导致局部血管疼痛、栓塞、变硬，呈条索状，由于药物刺激或外漏所致，按病情轻重归为红肿型、硬结型、坏死型和闭锁型四类。Ⅰ度为红肿型：沿静脉走行皮肤红肿、疼痛、触痛；Ⅱ度为硬结型：沿给药静脉局部疼痛、触痛、静脉变硬触之有条索感；Ⅲ度为坏死型：沿血管周围有较大范围肿胀，形成瘀斑至皮肤层；Ⅳ度为闭锁型：静脉不通并机化。防治措施：选择四肢较粗直静脉，或行深静脉穿刺，避免反复静脉穿刺；一旦药物外漏即应停止用药，局部用0.25%普鲁卡因1 ml局部环形封闭；Ⅰ～Ⅱ度静脉炎经短期热敷即可消退；Ⅲ～Ⅳ度静脉炎可用50%硫酸镁局部湿敷。中医药治疗方法主要是红花注射液或生土豆片外敷。

8．脱发  很多化疗药物都可能引起脱发。这种脱发现象并不是在化疗期间即刻出现，而往往在化疗间歇期才体现出来。随着疗程的增多，脱发则加重，但无自觉不适和疼痛。毛发脱落为可逆性，可再生。停药后多在3～4个月开始长出新发，长出新发早晚和快慢，与应用化学药物的剂量、用药途径、用药种类及疗程有关。

女性患者最好剪短发，每天用药后温热水洗头发，以使头部大量出汗，有利于头皮中的药物尽快随汗排出，可减轻对毛囊细胞的损害。

头戴冰帽。在化疗期间患者可头戴冰帽，可使头皮血管收缩，毛囊干细胞供血减少，从而使毛囊干细胞增殖减慢，以减少对化学药物的杀伤作用的敏感性，增强其耐受性。更严重者可考虑试用生发精等中成药制剂。

9．肺部毒性反应  化疗引起的肺部毒性反应，主要由于药物直接作用于肺组织细胞，引起Ⅰ型肺泡细胞损伤，导致纤维性渗出，透明膜形成和肺纤维化。临床上可表现出低热、咳嗽、进行性呼吸困难，甚至高热、呼吸衰竭。诊断上需排除内源性感染及原发性肺部疾病，并行相应的临床实验检查，如肺功能、血气分析、影像学，必要时行肺组织活检。治疗上无特殊措施，以控制症状、调整或终止化疗药物为主。常见对肺部毒性较大的药物有平阳霉素（bleomycin）、甲氨蝶呤（methotrexate）、丝裂霉素（mitomycin）和亚硝（基）脲（nitrosoureas）等。

（二）常用化疗药物介绍

每一种胃癌化疗药物的不良反应有所不同，现将常用化疗药物的不良反应分别介绍如下。

1．氟尿嘧啶（5-FU，5-氟尿嘧啶）

（1）药理作用：本品具有抗肿瘤活性，可抑制DNA的合成，对RNA的合成也有一定的抑制作用。

（2）用法用量：静脉注射，每次0.25～0.5g，每日或隔日1次，一疗程总量5～10g。

（3）静脉滴注：每次0.25～0.75g，每日1次或隔日1次，一疗程总量8～10g。

（4）注意事项：不良反应有骨髓抑制，如白细胞及血小板减少；消化道反应，如食欲减退，恶心、呕吐，严重者可有腹泻；局部注射部位静脉炎，少数可有神经系统反应如小脑变性、共济失调，亦有人出现皮疹、色素沉着、甲床变黑等。用药期间应严密检查血象。孕妇慎用。

2．呋喃啶（FT-207，呋喃氟尿嘧啶）

（1）药理作用：在体内逐渐变为氟尿嘧啶而起作用。其作用与氟尿嘧啶相似，在体内能干扰、阻断DNA、RNA的合成。

（2）用法用量：口服，每次0.2～0.4g，每日0.6～1.2g，总量20～40g为一疗程。

（3）注意事项：与氟尿嘧啶相似，但不良反应较轻微。肝功能障碍者不宜使用。

3．丝裂霉素（MMC，自力霉素）

（1）药理作用：可使DNA解聚，同时阻断DNA的复制。高浓度时对RNA和蛋白质亦有抑制作用。在酸性和乏氧环境条件下也有作用。对多种实体瘤有效。

（2）用法用量：静脉注射，每日2mg，或每周2次，每次4～6mg，40～60mg为一疗程。或20mg静脉冲入，每3周1次。

（3）注意事项：本品主要的不良反应为骨髓抑制、消化道反应。此外，对肾脏、肺亦有毒性，个别病人可出现发热、口腔炎、乏力、肌肉痛及脱发，用药期间应严密监测血象。本品对局部有刺激作用，不可漏于血管外。少数病人可出现肝、肾功能障碍。

4．多柔比星（ADM）

（1）药理作用：属蒽环类化合物，主要作用机制是直接嵌入DNA碱基对之间，干扰转录过程，阻止mRNA的形成，起到抗肿瘤的作用。

（2）用法用量：一般主张间断给药，每平方米体表面积40～60mg，每3周1次，也有的给予每平方米体表面积20～30mg，每周1次，静脉注射。目前认为总量不宜超过每平方米体表面积450mg，以免发生心脏毒性。

（3）注意事项：骨髓抑制、脱发、消化道反应均较常见。本品可引起心脏毒性，轻的表现为心电图室上性心动过速、室性期外收缩及ST-T改变，重者可出现心肌炎而发生心力衰竭。不良反应与所用总剂量相关，大多发生于总量超过每平方米体表面积400mg的病人，与原先的心脏疾病无关。辅酶Q10、维生素C、维生素E等由于可清除自由基，可降低心脏毒性。

5．顺铂（DDP，顺氯氨铂）

（1）药理作用：能与DNA结合形成交叉键，从而破坏DNA的功能使之不能复制；高浓度时也抑制RNA及蛋白质的合成。本品作用的另一特点是对乏氧细胞也有作用。

（2）用法用量：静脉注射，每次20mg，溶于生理盐水30ml中，每日1次或隔日1次，一疗程总量100mg。或溶于0.9%氯化钠注射液500ml中静脉滴注，连用5天。或每次每平方米体表面积30mg，每日1次，连用3天，间隔3～4周可再重复给药。静脉滴注，高剂量每平方米体表面积80～120mg，每3～4周重复1次。需配合水化利尿，使尿量保持在2 000～3 000ml。本品亦可动脉注射或胸腹腔内注射。

（3）注意事项：不良反应主要为消化道反应、肾脏毒性、骨髓抑制及听神经毒性，与所用剂量的大小及总量有关。少数病人并有胰腺毒性，可诱发糖尿病。个别引起听力减退、耳鸣、血尿、蛋白尿。因此，在用本品前，尤其是用高剂量时，应先检查肾脏功能及听力，并注意多饮水或输液强化利尿。既往有肾功损害及中耳炎考虑忌用本药。

6．甲氨蝶呤（MTX，氨甲蝶呤）

（1）药理作用：使叶酸还原酶受到不可逆的抑制，从而导致还原型叶酸不足，嘌呤及胸腺嘧啶核苷酸合成障碍，从而引起DNA、RNA及蛋白质合成的抑制。

（2）用法用量：静脉注射，每次10～20mg，每周2次，连续6周为1个疗程。

（3）注意事项：不良反应有骨髓抑制、口腔炎、恶心、呕吐、腹泻、皮疹、肝肾功能损伤、脱发、肺炎、骨质疏松、色素沉着等，妊娠早期用药导致畸胎。用药期间应严格检查血象。肝、肾功能不全及孕妇禁用。

7．依托泊苷（VP-16，鬼臼乙叉苷，足叶乙苷）

（1）药理作用：VP-16可能在体内激活某些内部酶，或通过其代谢产物作用于DNA，此外还可能抑制微血管的组装，使DNA不能修复，从而杀伤肿瘤细胞。

（2）用法用量：静脉注射，每平方米体表面积每次60～100mg，每日1次，连用5天，每3～4周重复1次。口服，相同剂量连服19天或加倍剂量连服5天，每3～4周重复1次。

（3）注意事项：骨髓抑制较明显，还可出现消化道反应、脱发、直立性低血压。漏出血管外可引起局部刺激症状。

由上可见每种抗癌药均有一定的不良反应，因此，在应用时应注意防治，其原则如下：①应将既往有无肝、肾、心脏、血液系统等病应告诉医生，以免再次造成损害；②及时查血常规，包括血红蛋白、白细胞和血小板，化疗期间每周查1次，如白细胞低于4.0×109/L对应引起注意，低于3.0×109/L时最好停止化疗；③定期检查肝功、肾功、心电图，如出现损害应换药或停药；④化疗时针对可能出现的不良反应可服用止吐药物甲氧氯普胺，护肝药物菊醛内酸，及升血象药物维生素B4、鲨肝醇、生血丸等；⑤中西药结合对化疗不良反应的防治有独特的效果，并可增加化疗效果，可配合中医给予辨证施治。