【指南概述】
2002年11月，我国广东地区首先发生一种不明原因的呼吸道急性传染病，以近距离空气飞沫和密切接触传播为主，肺部病变进展迅速，与经典的大叶性肺炎等明显不同，而且具有很强的传染性，国内称之为传染性非典型肺炎，世界卫生组织（WHO）将其命名为严重急性呼吸系统综合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）。SARS是一个短期内波及全球30多个国家的严重传染病，中国内地的25个省份和香港、澳门、台湾地区均被累及。据WHO于2003年8月7日发布的统计资料，此次SARS暴发流行，全球累计报告临床病例8 422例，死亡916例。其中中国内地确诊病例5 327例，死亡349例；香港特区确诊1 755例，死亡298例；中国台湾确诊678例，死亡84例。我国发病人数占全球发病人数的60%以上，死亡病例占全球死亡病例的90%，是最为严重的疫区之一。
截至目前，国内外尚无关于SARS的诊治指南，但WHO和我国卫生部均推出了各自的诊治标准。本文就此做一些解读。
【指南进展】
1．SARS疫苗 2003年SARS疫情发生后，全国防治非典型肺炎指挥部科技攻关组迅速成立，并将SARS疫苗的研究确定为其重要任务之一。2004年12月5日，我国科学家在世界上首次完成SARS病毒灭活疫苗I期临床研究，36位受试者均未出现异常反应，其中24位受试者产生抗体，表明疫苗是安全的，并且初步证明是有效的。2005年6月，SARS课题组就SARS疫苗II期临床研究方案和世界卫生组织交换了意见，研究目的主要是评价疫苗的免疫原性，即有效性。原则上，只有完成Ⅲ期临床试验，疫苗才能投放市场。
当前，SARS疫苗领域有几个问题需要解决：进一步了解SARS发病机制以及人体免疫系统反应的特性；SARS－CoV的多样性和潜在的变异情况；不同候选疫苗的安全性、免疫性和有效性；疫苗批准的条件；如何使用未来的SARS疫苗和其他资源以及国际合作。
2．防治SARS疾病特效SiRNA 由钟南山院士任首席顾问的广东防治非典科技攻关协作组主持的课题小组于2005年8月宣布，SiRNA（小干扰核糖核酸）药物对SARSCoV具有明显的治疗和预防作用。其原理是SiRNA可令某一或某些病毒的特定基因“沉默”并失去功能，或将RNA病毒的基因组分解，而被分解的片段成为新的力量去消灭其他病毒。课题组在恒河猴SARS感染实验模型上获得成功。
3．类3C蛋白酶（3C－like protease） 类3C蛋白酶是病毒复制过程中的必需酶，而且目前SARS－CoV的类3C蛋白酶结构已研究较清楚，使得此结构基础上的药物设计具有可行性。但是，不同的类3C蛋白酶表达构成和动力分析使得研究有一定的难度。
4．其他药物 德国科学家发现，一种用于治疗普通感冒的药物“AG7088”经过改进后可能成为治疗SARS的有效药物。其机制是通过阻断病毒的蛋白酶活性从而达到阻断SARS－CoV在细胞内的复制最终抑制病毒的增殖。
5．预防 对于传染病，预防比治疗更有效。2003年4月，国务院研究决定，将SARS列入《中华人民共和国传染病防治法》法定传染病进行管理，为SARS的预防提供了法律依据。为了预防、控制和消灭SARS，平常应采用经常性的预防措施，包括对公众进行健康教育，提高防护意识；促进环境卫生和个人卫生；加强营养卫生，提高机体的抵抗力，减少感染机会；控制或清除病原体的传播；加强对传染病的预警和监测。
在疫情出现时应针对“控制传染源、切断传播途径和保护易感人群”三个环节采取措施。
SARS暴发后，WHO及各国各地区相应出台了预防监控措施控制疫情；设立严密的疾病监察系统；截断病毒传播途径；出入境健康检查；加强医护人员的防护，建立一套传染病控制及隔离措施；提高全民防病意识；促进医学研究的突破；加强与WHO及邻近地区的联系，定期相互通报最新疫情。经过实行这些措施，SARA新发病例逐渐下降，疫情渐渐得到控制。
近年来交通日益发达，人口流动性大，一些老的传染病死灰复燃，新的传染病又不断出现。新加坡记者“传染无国界，传染病不需要护照，传染病不需要签证”的精彩论述形象表达了传染病的全球化传播趋势。在SARS疫情暴发后，经过世界各国科学家和医务工作者的共同努力，取得了战斗的胜利，但也付出了巨大的代价。虽然SARS仍有许多未知数等待研究，但我们坚信在人们的共同努力下，它将成为历史，不会再对人类构成威胁。
【指南菁华】
1．病原学 对SARS病因的认识经历了一个曲折的过程。2003年2月，中国疾病控制中心病毒研究所洪涛院士率领的研究小组最早报道SARS可能是衣原体引起。2003年3月，德国和中国香港的科研人员在SARS病人的样本中观察到副黏病毒。2003年4月16日，WHO宣布正式确定SARS的致病病原是一种新型冠状病毒，命名为SARS冠状病毒（SARS Coronavirus，SARS－CoV）。
冠状病毒（Coronavirus）归属于巢状病毒Nidovirales目，冠状病毒Coronaviride科，是RNA大病毒，因其形态学特征而得名。一直以来认为人类冠状病毒感染通常只引起轻微症状的胃肠炎和呼吸系统疾病，偶尔能引起呼吸道的严重感染和新生儿坏死性小肠结肠炎。而SARS－CoV与其他已明确特征的冠状病毒间存在明显不同，为一种新型的冠状病毒，其已知的冠状病毒核苷酸仅有50%～60%相同序列。最重要的是SARS－CoV是目前唯一确定能引起人类严重呼吸系统疾病的冠状病毒。
在电镜下观察，SARS－CoV呈多形性，有包膜和突出于包膜外的棒状小粒，直径在60～130nm，类似普通冠状病毒颗粒。在感染SARS－CoV的细胞可发现病毒颗粒分布在细胞浆的液泡和粗面内质网的囊泡内，细胞外的病毒颗粒则常位于包膜表面并聚集成团簇样。SARS－CoV是一种单链正链RNA大病毒，碱基数为29 705～29 751，普遍缺乏编码HE蛋白的基因，基因组靠近5＇端约2／3的区域编码RNA聚合酶复合体，其余1／3的序列编码病毒结构蛋白如S蛋白（刺突蛋白）、E蛋白（被膜蛋白）、M蛋白（膜糖蛋白）、N蛋白（核壳蛋白），但目前尚有多个开放读码框架（ORFs）编码的蛋白（orf系列）结构与功能未知。SARS－CoV在宿主细胞的胞浆内以自身基因为模板，进行复制与繁殖。上海生命科学研究院药物研究所、生化与细胞研究所在提取SARS－CoV的基础上，利用RT－PCR技术成功态隆了S、M、N、E及RNA聚合酶、蛋白水解酶等6种主要蛋白的基因，并在此基础上进行了SARS－CoV重要蛋白的表达、分离、纯化等工作，获得了E蛋白、N蛋白和蛋白水解酶样品。
SARS－CoV在器物表面可以存活3h，室温下在粪便和尿液中至少存活1～2d，腹泻病人粪便pH升高，病毒可存活4d，感染细胞培养上清中的病毒在4℃和－80℃保存21d后仅有轻微活性降低，即使常温下48h后病毒水平也仅降低10%。但该病毒对热敏感，56℃即可失活；对常用的消毒剂和固定液也很敏感，75%乙醇5min就能使其失活，含氯的消毒液5min可灭活病毒。
2．流行病学 中国被认为是SARS暴发的中心，几乎占全世界报道病例的2／3。2002年11月中国广东省发现第1例具有高度传染性的SARS病例，病人家属及医务工作者很容易被传染上该病，许多患者因此迅速死亡。中国卫生部于2003年2月10日向WHO发出申请，要求协助防治传染性非典型肺炎。2月11日WHO通过ProMED（一个10年前由一组美国科学家建立的为快速将新出现的疾病通告全球的网络系统）向全球发现“中国广东省有305人患SARS”警告，2月14日WHO通过ProMED再次发出有关SARS的警告。3月15日WHO第2次向全球发出SARS的警告，定义正在多个国家内发生的不明原因的肺炎为“严重急性呼吸系统综合征（SARS）”，发出为避免SARS传播的紧急旅游指南。3月25日已有14个国家报道发现了SARS病例。4月12日WHO将北京列为疫区，4月27日中国北京暂时关闭电影院、网吧、图书馆等公共、娱乐场所，推迟各种聚会以防止SARS进一步播散，一直到6月24日，WHO解除对北京的旅游警告，并将其从SARS疫区名单中剔除。
（1）传染源：传染源是指病原体已在体内生长繁殖并能将其排出体外的人和动物。包括患者、隐性感染者、病原携带者和受感染的动物。
①潜伏期患者：初步研究表明潜伏期SARS患者传染可能性很小。
②症状明显期患者：此期患者是SARS最重要的传染源，研究人员发现所有病人都是在前代病人处于症状期时与之进行接触，特别是在前代病人发病后第3～5天与之接触时感染率高，尤其是体内病毒定量高的患者。
③超级传播者：既往将SARS病毒传播给众多他人的某些个人称为超级传播者。后来采取了严格的消毒隔离措施后，此类事件明显减少，考虑到此种情况是多因素所致，故称之为超级传播事件（super spreading events，SSEs）。纽约科学院于2003年5月17日召开研讨会时指出：SARS“超级传播者”感染的病毒并无不同，只是因为没有及时发现其感染而传染他人。也有专家认为“超级传播者”可能合并其他感染而使其传染性增强。而中国的何大一教授认为传播与被感染者的基因和免疫系统有关。
我国专家通过对传染性非典型肺炎传播链进行研究调查发现：有慢性病的老人感染SARS后易成为超级传播者；所有感染者均与上一代患者有症状期接触；接触越是密切，越容易感染；未发现潜伏期病人有传染性；隔离病人终止了进一步传播。
④病原携带者与隐性感染者：我国通过对SARS患者密切接触的医护人员进行含漱液病毒检测与SARS相关IgG抗体检测，均不能肯定是否存在病原携带者与隐性感染者。
⑤野生动物：动物是否为SARS的最初传染源是科学家们关心的问题。WHO专家发现，在野生动物猴、蝙蝠、果子狸和蛇的样品中检测到与SARS病毒基因序列几乎完全一致的冠状病毒。SARS病毒是否从这些动物身上跨越物种感染人类并引起大范围传播？如果SARS病毒是一种动物病毒，它是否经变异而成为一种新型人类病毒？SARS是否会成为另一种人畜共患病？动物中SARS病毒的传播范围如何？这些动物是否能分泌足以感染人的病毒量？动物和动物之间是否相互传播？这些都需要进一步的研究。在没有绝对确定SARS的来源时，不能对所有野生动物都进行灭杀。目前，虽没有证据认为野生动物在SARS暴发的流行病学中起着显著作用，但不能排除这些动物可能是感染源。所以凡是可能接触到这类动物或其体液和分泌物的人，特别是密切接触、屠宰野生动物者、肉类食品加工者应意识到可能存在的健康危险。
（2）传播途径
①近距离飞沫传播：是SARS最重要的传播途径。
②密切接触传播：指治疗、护理、探视病人时直接接触病人的呼吸道分泌物或体液。
③沾有SARS病毒的：“液滴”在空气中飘浮是少数集体暴发的传播途径。
④粪－口途径传播：WHO报道SARSCoV在腹泻患者的粪便中能存活4d，在4℃以下的冰箱中至少生存4d，在室温下至少存活24h。而且在恢复晚期病人的粪便中也能发现少量病毒RNA。所以粪－口可能是一条潜在的传播途径。
⑤其他传播途径：WHO于2003年5月16日宣布，经观察发现出现SARS症状后，冠状病毒在血液内可以存活10d左右，所以有传染的危险，但还没有接到通过输血感染SARS的报告。母婴垂直传播的证据未见报道。进食可能被冠状病毒感染的野生动物、接触可能被冠状病毒感染的家畜或宠物感染SARS至今未得到确定。
（3）易感人群：几乎所有的人都对SARS病毒没有免疫力，人群普遍易感。SARS具有明显的家庭及职业聚集特征，患者的家人、有社会关系的接触者及医务人员为高危人群。但并非所有接触SARS－CoV的人都发病，除了病毒数量与变种等原因，也有宿主因素。与HIV入侵机制类似，个体对SARSCoV是否易感完全依赖于早期SARS－CoV能否入侵宿主细胞并建立巩固的感染。而中国此次流行中，儿童SARS发病数少、症状轻，除密切接触传染源机会少等原因，是否SARS－CoV感染儿童后自然病程特殊、儿童大多数呈隐性感染过程、是否随年龄上升抗体阳性率下降目前尚不明确。此现象是否与儿童免疫状态或免疫接种有关，有待进一步研究。
（4）流行病学特征
①潜伏期短：SARS的潜伏期约为10d。根据暴露的途径、接触的病毒数量及免疫状况等因素，潜伏期可因人而异。
②季节发病特点：从目前全球的流行情况来看，SARS的流行季节在冬春季（2003年3月下旬至5月中旬）。季节转换时，SARS病毒是否会存留在症状不明显的病人体内，抑或存活于环境之中等待再次威胁人类，需要连续进行全年的紧密监测，以确定SARS是否为季节性暴发的疾病。
③传播迅速：SARS传播迅速，短短数月内造成全球播散，5大洲32个国家及地区受累。
④性别、年龄、职业特征：男女性别间发病无差异，各年龄组人均有发病，但以青壮年为主，其中20—29岁的发病率最高（达30%），30—39岁和40—49岁的发病率次之（分别为24%和11%），19岁以下青少年发病率低（6%），9岁以下儿童发病率更低（1%），70岁以上的发病率为4%。不同职业中，医务人员发病率最高（18%），其次为干部（11%）、工人（10%）和学生（10%）。
⑤地区分布特征：全世界32个国家和地区被累及，病例主要分布于亚洲、欧洲、北美洲等地区。亚洲发病的国家主要为中国（包括内地、香港、澳门和台湾地区）、新加坡等。而中国内地24个省、266个县、市区被波及，主要集中在广东、北京、山西、内蒙古、天津等地区。
3．病理特征 SARS是一种全身器官损伤性疾病，主要靶器官是肺组织和免疫系统。主要病理变化有肺部病变、免疫器官损伤、全身中毒性改变及继发感染4个方面。
（1）肺：肉眼观察，肺组织肿胀，重量增加，呈暗红色，质地韧，表面血管扩张充血，可见点片状坏死及出血梗死灶，切面均可见广泛实变。
光镜下可见弥漫性肺泡损伤，肺水肿和透明膜形成，脱屑性肺炎和肺泡及肺间质纤维化导致肺实变。
电镜下见肺泡上皮肿胀，内质网扩张，线粒体及内质网明显空泡变性。部分扩张的滑面内质网可见群集的、大小较一致的病毒样颗粒，大小为70～90nm。间质血管内皮细胞肿胀及空泡变性，可见凋亡小体。
（2）免疫器官
①淋巴结：多个深部及浅表淋巴结均出现较广泛性或大区域性出血坏死，尤以被膜下区域为显著，坏死区周围组织细胞增生明显。淋巴结内血窦高度扩张充血，淋巴小结萎缩或消失，淋巴组织灶性坏死，部分淋巴细胞凋亡，间质血管增生扩张。
②脾脏：脾窦扩张、淤血、白髓减少，易见广泛性或融合性出血坏死及组织细胞反应性增生。脾小结萎缩，淋巴细胞减少，滤泡缺如，中央小动脉壁增厚，纤维素沉积。脾内散在红胞浆的巨核或异型核巨细胞。
③骨髓：骨髓组织造血细胞数量减少，粒细胞系统及巨核细胞系统相对受抑，中幼红细胞呈小灶性增生。
（3）全身中毒性改变
①心血管系统：镜下可见心肌细胞空泡变性，心肌纤维肿胀，间质水肿，间质内可见散在的单核巨噬细胞及淋巴细胞浸润。
②脑：脑组织出现不同程度的水肿，脑膜血管轻度扩张充盈。局部神经纤维出现脱髓鞘现象，少数神经细胞见尼氏体消失、胞突变短等变性改变，小胶质细胞轻度增生。
③肝脏：SARS病人的肝脏会有不同程度的增大。镜下见小叶内肝细胞轻度肿大、小泡性脂肪变性及水样变性，偶见灶性出血。中央静脉及肝窦扩张充血，kupffer细胞反应性增生，汇管区内少量淋巴细胞浸润。
④肾脏：肾小球明显充血，球囊壁增厚，囊内偶见纤维素性血栓。肾小管上皮细胞肿胀明显，可见蛋白管型，偶见肾小管坏死，可见灶性出血。肾间质淋巴细胞浸润，血管扩张充血。
⑤肾上腺：双侧肾上腺可见局灶性出血坏死性炎症，少数淋巴细胞浸润，以髓质为著。
⑥消化道：消化道黏膜上皮明显损伤、脱落，固有层及黏膜下层小血管扩张充血，少数淋巴细胞浸润，少部分黏膜上皮及腺上皮细胞呈空泡状，偶见细胞凋亡。
⑦全身小静脉：肺、心、肝、肾、脑、肾上腺、横纹肌肌间小静脉周围及血管壁水肿，血管内皮细胞肿胀、脱落，部分血管壁呈纤维素性坏死，可见单核细胞、淋巴细胞、浆细胞及中性粒细胞浸润。
（4）继发感染：可合并细菌性肺炎和真菌感染。细菌性肺炎可出现于局部或弥漫整个肺组织，肺泡腔及肺间质大量中性粒细胞浸润，可形成小脓肿。真菌感染严重者可形成真菌性脓肿及真菌性败血症，播散至全身各脏器系统。
4．发病机制 SARS－CoV对人体组织、器官具有泛嗜性，但主要的靶器官为肺和免疫系统。普通感冒病毒侵入人体后仅局限在上呼吸道黏膜上皮细胞，导致局部炎症反应，然而SARS－CoV通过呼吸道分泌物空气传播、粪－口途径及机械传播等途径侵入人体，引起多系统损伤，特别是下呼吸道黏膜上皮细胞和免疫细胞损伤。科学家发现，SARSCoV颗粒周围环绕着像日冕一样的圆环，圆环之上和外壳表面分布着大大小小的蛋白，其中对感染和致病起重要作用的可能是6种关键蛋白：E蛋白、S蛋白、M蛋白、N蛋白、多聚酶和蛋白水解酶。结合SARS的临床症状和冠状病毒的致病机制，推测SARSCoV的致病机制可能为：
（1）SARS－CoV通过口鼻进入呼吸道，在肺部同特定的细胞受体结合，然后进入易感细胞增殖，造成细胞结构和功能受损甚至引发细胞凋亡。SARS－CoV不仅局限在肺部，还通过血液引发其他部位的感染。
（2）人体内没有SARS－CoV的天然抗体。当SARS－CoV进入人体后，病毒特有的蛋白会引发过度免疫反应：淋巴细胞、单核巨噬细胞、中性粒细胞等各种免疫细胞被激活，分泌大量细胞因子，在清除病毒的同时，严重损伤免疫器官，淋巴细胞特别是T淋巴细胞大量死亡，细胞免疫功能下降；同时免疫系统快速、大规模地损伤人体正常的组织细胞，引起急性肺损伤等呼吸系统急性症状。
5．临床表现 SARS的临床经过变化多端，从轻微的症状到伴有严重的呼吸衰竭甚至死亡都可出现。但其临床表现为非特异性，症状与其他类型的非典型肺炎相似。
（1）常见症状和体征：SARS多见于成人，以与患者密切接触的家庭成员和医务人员聚集发病为多。发热常见，多数患者体温大于38℃，呈稽留热、弛张热或不规则热，热程3～20d不等，多为3～7d。部分患者在体温恢复正常数天后又再次出现体温升高，可能与应用激素和激素减量有关。发热常伴有其他中毒症状，如畏寒、寒战、头痛、头晕、乏力、肌痛、关节痛、食欲减退等流感样症状。SARS早期呼吸道症状较轻，多为干咳，无痰或少痰，部分患者咳白黏痰、血丝痰，如果合并细菌或真菌感染可咳黄色或泡沫样痰。部分患者出现胸闷、胸痛，深呼气或咳嗽时加重，考虑与病变累及脏层胸膜有关，少数患者并发气胸。病变进展时可出现气促，重症患者可有呼吸困难、窘迫。流涕等上呼吸道卡他症状少见。胃肠道症状有腹泻、恶心、呕吐，偶有腹痛。腹泻多为水样泻，无黏液、脓血、无明显里急后重，可多达每日十余次。皮疹、神经系统表现少见，加拿大有病例报道有手足麻木和麻刺感，可能与低镁有关。中国香港有1例患者有伴凝血异常的出血热样表现。SARS病人的体征常与临床症状不符。肺部体征异常者较少，可表现为呼吸音粗，或吸气期在双下肺闻及少许细湿啰音。少数重症患者可出现肺实变体征，并可闻及管状呼吸音。有明显低氧血症者可出现发绀、呼吸急促。尽管临床症状不重，但患者胸片或胸部CT可能显示较严重的炎症，且进展迅速。
（2）不典型病例及老年、特殊人群SARS的临床特点：少数SARS患者早期临床表现不典型，如没有发热，或只有腹泻而无肺炎。在允许时间内未能确诊或误诊为其他疾病者，都可能成为超级传播源。
老年SARS患者多存在基础疾病，呼吸道症状较重，病情进展快，早期即可出现咳嗽、咳痰、胸闷、气促、呼吸困难等症状，容易出现并发症，病死率高。而一些合并其他基础疾病的患者，如慢性肾衰竭，肿瘤术后和（或）接受免疫抑制治疗者感染SARS病毒后，全身中毒症状轻，可中度发热或不发热，但肺部病灶进展快，1～2d内可由一侧单叶进展为多叶或双肺。
（3）SARS的临床分期：中国香港的Peiris对75例成人进行前瞻性研究，认为SARS的临床过程分为3个时期。①病毒复制期，发病第1周，出现发热、肌痛和其他系统症状，肺部阴影进展慢。病毒复制引起的损伤比免疫应答导致的损伤更明显。②免疫系统异常活动期，发病第2周，常有反复发热、腹泻和血氧下降。影像学改变加重，可呈多变性。病情变化可能由免疫损伤引起。③肺部破坏期：20%的患者进展到第3期，出现需要机械通气治疗的ARDS，伴有终末器官损害和严重淋巴细胞减少。钟南山等建议将SARS分为3期：病毒复制期、免疫偏离期和免疫缺陷期，第3期易发生继发感染。而根据传统的传染病分期方法，国内学者一般将SARS病程分为潜伏期（发病前1～16d，一般3～5d）、初期（病程第1～3天，主要表现为毒血症症状）、进展期（病程第4～9天，表现为肺部炎症渗出、间质水肿）、极期（病程第10～15天，出现肺部大片实变）、恢复期（病程第16～21天，重症或有并发症者恢复时间长）。
（4）儿童SARS临床特点：儿童SARS可发生于各年龄阶段，以3—12岁多见。临床特点是起病急，首要症状多为发热、咳嗽。热型多样，常无上呼吸道卡他症状，寒战、头痛、肌痛等少见，多无严重的呼吸困难。肺外并发症相对较少，少数病例伴有腹泻、心肌受损、肝功能异常。体征方面肺部无明显实变，听诊可闻细湿啰音。
6．实验室检查
（1）一般实验室检查：SARS病程早期，大多数患者白细胞（WBC）计数正常或降低，淋巴细胞总数减少，进展期时大多数病人WBC计数进行性增高，中性粒白细胞（N）分类大于80%，可能与合并感染有关；极期的病人WBC计数仍增高，淋巴细胞计数绝对值和百分比进行性下降；恢复期大多数病人WBC水平与淋巴细胞计数逐渐回复正常。大多数病人血红蛋白水平无显著变化，少数病人出现下降可能源于药物（如利巴韦林）作用、营养不良、合并细菌感染等原因。少数患者血小板下降可能与抗病毒药物抑制骨髓或肺部急性出血、DIC有关。
部分患者出现血清电解质异常，如低钙血症、低镁血症、低钾血症、低磷血症等，与患者消化道症状和激素的副作用有关，应密切观察、及时预防和纠正。多数病人出现肝功能异常，丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、乳酸脱氢酶（LDH）、肌酸激酶（CK）升高，少数病人血清白蛋白降低。肾功能大都正常。
病程早期或轻型病例，由于高热、肺部炎症渗出等原因，主要表现为低氧血症与通气过度，即I型呼吸衰竭。病程中期，由I型呼衰向Ⅱ型呼衰过渡，病程晚期或重型，出现Ⅱ型呼吸衰竭，PaO2持续降低，同时PaCO2明显升高。
抗体尚未产生时，炎症局部产物可经替代途径激活补体系统，部分类、亚类抗体可经经典途径激活补体途径。患者C3下降，C4正常或升高，部分患者红细胞C3b受体水平降低，且与病情轻重密切相关。SARS患者IL－2、IL－6、IL－8、IL－10、IL－12、TNF－α、IFN可有不同程度升高。还干扰CD14、CD16的表达。在病程第7天，开始出现特异性SARS－CoV的IgG抗体，20d左右达高峰，IgG早于或与IgM同时产生，这种抗体产生顺序的异常，是SARS患者病程第二阶段TH1作用明显强于TH2的结果。
（2）病原学
①样本的采集：在患者呼吸道分泌物样品（痰液、支气管肺泡灌洗液、含漱液、咽拭子）、人体排泄物（粪便、尿液）、血清、血浆、尸体解剖样品中都可以检出SARS病毒。比较实用而且安全的标本是痰液和含漱液，但患者往往干咳无痰，所以收集痰液标本并不容易。病毒分离成功的关键取决于采集标本的质量、采集方式、采集时间、保存运输等环节。样本一经采集，应尽可能快地送至检测实验室，如需要长途运送，应使用冰袋或干冰。送检的标本，要求严密包装，外表加以消毒。编号、登记后，贴上“生物危害标识”标签，严防漏脱和遗失，专人专车送至指定检验部门或单位，途中避免日光和高热。
②病毒的细胞培养与分离：SARS病人采样中的病毒可以通过感染的细胞培养以及病毒增殖被检测出来。一旦分离到病毒，有必要做进一步的鉴别以证实是否SARS病毒。细胞培养法分离和检测病毒是一种条件非常苛刻的检测方法，阳性结果表明在所测试的样本中存在具有感染性的SARS－CoV，但阴性并不能排除。《新英格兰医学杂志》报道用SARS患者口咽部样本接种的Vero E6和NCI－H292细胞培养后5d出现病变，并在24～28h内扩展感染至整个单层细胞。电镜下可以观察到病毒颗粒，多为圆形，外侧有冠状突起，直径80～140nm。
③病毒基因的聚合酶链反应（PCR）检测：目前针对SARS－CoV的基因诊断技术已经或还在研制的有逆转录聚合酶链反应（RT－PCR）、实时PCR（real time PCR）、增强的实时PCR（ERT－PCR）及基因芯片技术等。RT－PCR灵敏度高、特异性强，比病毒分离培养更快速，已广泛用于SARS－CoV的检测。WHO官方网页上已公布了PCR试验的一些引物序列。SARS病毒感染后，在感染者体液中最先有病毒颗粒出现，早于特异性抗体数天，因此RT－PCR可用于早期诊断及疑似病例的确诊。ERT－PCR方法的敏感度比普通PCR高1 000倍，特异性也极强，但价格昂贵，仅限于少数实验室采用。PCR阳性结果只说明标本中存在SARS－CoV的核酸，但并不意味存在活病毒或具有传染性。如果经过验证PCR结果仍为阴性，也并不能完全排除SARS，要结合临床和免疫学检测综合分析。阴性结果的原因可能是病人并未感染SARS病毒；假阴性；标本没有在病毒或核酸物质可能存在的时间采集。
④SARS－CoV抗体检测：目前检测SARS－CoV特异性抗体主要有两种方法：间接免疫荧光法（IFA）和酶联免疫吸附法（ELISA）。IFA特异性强，灵敏度较高，可以在发病10d左右检测到SARS病人血清中特异性IgM、IgG、IgA，但需要固定的SARS病毒感染细胞，较好的荧光显微镜和有经验的技术人员。ELISA方便、快捷，适合大批量标本检测，操作安全。
总之，病原学检测要符合以下3种情景才能做出SARS－CoV感染的诊断：①至少有2份标本阳性或至少有2种不同的方法证实阳性；②血清检测从阴性转为阳性或从急性期到恢复期血清抗体滴度升高4倍，提示为近期感染；③分离到SARS－CoV。
7．SARS的影像学表现 卫生部中国疾病预防控制中心公布的《非典型性肺炎病例的临床诊断标准（试行）》提出的肺部影像改变：肺部存在不同程度的片状、斑片状浸润性阴影或网格状改变。
SARS的肺部影像学改变与肺部病理改变明显相关，且随病程不同而改变。发病初期X线表现以斑片影最多，毛玻璃影次之，纹理增重，病变边界模糊，以单一性质的病变为主；随着病情进展，可表现出肺段或肺叶实变，肿块影或肉芽肿样改变。双肺弥漫大片状毛玻璃影成碎石路样表现等多见。在北京医学会举办的SARS防治学术论坛放射专题研讨会上，专家指出，SARS的一些相对特征性影像学表现为：肺部病变为多发性、两侧性，且多见于双下肺，胸膜下局灶性突变，毛玻璃样影，肺泡实变影，以及病灶大小、数量和分布的动态改变。
专家认为，X线平片对于SARS诊断是不可或缺且比较敏感的指标，很适合于初筛检查，基本能满足临床诊断需要。CT对人体组织的分辨率比传统胸片高10～25倍，不仅能早期发现病灶，而且能避免影像重叠，定位准确，能及时捕捉到肺泡内的渗出性病变，尤其在病人有并发症或病人症状与X线片不相符以及有基础病变的情况下，更要重视CT摄片的结果。
8．WHO关于SARS的诊断标准（2003年5月1日）
（1）疑似病例
①2002年11月1日以后，表现有以下病史者：发热（＞38℃）；咳嗽或呼吸困难。
症状出现前10d有以下一项或多项流行病学暴露史：与疑似或可能SARS病例有密切接触；到过有SARS地方性传播地区的旅行史；有SARS地方性传播地区的居民。
②2002年11月1日以后，由于不明原因的急性呼吸性疾病死亡而且没有做尸检的人，以及在症状发生之前10d有以下一项或多项流行病学暴露史：与疑似或可能SARS病例有密切接触；到过有SARS地方性传播地区的旅行史；有SARS地方性传播地区的居民。
（2）很可能病例
①疑似病例有与肺炎或者呼吸窘迫综合征的胸部X线片相一致的浸润性影像学证据。
②SARS疑似病例经一个或多个实验室检测显示SARS冠状病毒阳性。
③疑似病例尸检结果显示呼吸窘迫综合征的病理改变并且没有明确病因。
（3）排除标准：如果有另一个诊断能完全解释疾病时，病人应被排除SARS诊断。
（4）病例的重新分类：由于目前SARS的诊断是排除其他疾病后作的诊断，所以报告病例的情况很可能随时间而变化。不论病情怎样，病人都应一致接受适当的临床监测。
最初被诊断为可疑或很可能病例，由于有另一个诊断完全能解释该病，就应该在仔细考虑交叉感染的很可能性后被排除。
可疑病例经过调查或符合很可能病例的定义，就应该重新归类为很可能病例。
胸部X线片正常的可疑病例应该进行适当的治疗，并且要监测7d。恢复不理想的病例应重新做胸部X线检查。
可疑病例虽然恢复理想，但该疾病不能被其他疾病所完全解释的应该仍然被当作可疑病例。
可疑病例死亡但没有做尸检的，应该仍然被作为可疑病例。如果该病例被确定为一个SARS传播链的一部分，这个病例就应该被重新定义为很可能病例。
如果进行了尸检而没有发现任何呼吸窘迫症的证据，病例就应该被排除。
9．中国卫生部修订标准（2003年5月3日）
（1）SARS的临床特征及诊断依据
①流行病学史：与发病者有密切接触史，或属受传染的群体发病者之一，或有明确传染他人的证据；发病前2周内到过或居住于传染性非典型型肺炎发病地区。
注：密切接触者是指2周内照顾过SARS患者、与SARS患者共同居住或接触过SARS患者呼吸道排泌物或体液。
②症状与体征：起病急，以发热为首发症状，体温一般大于38℃，偶有畏寒；可伴有头痛、关节酸痛、肌肉酸痛、乏力、腹泻；常无上呼吸道卡他症状；可有咳嗽，多为干咳、少痰，偶有血丝痰；可有胸闷，严重者出现呼吸加速、气促，或明显呼吸窘迫。肺部体征常不明显，部分病人可闻及少许湿啰音，或有肺实变体征。
③实验室检查：外周血白细胞计数一般不升高，或降低，常有淋巴计数减少。细胞免疫功能检查常见CD4降低。
④胸部X线检查：肺部有不同程度的片状、斑片状浸润性阴影或呈网状改变，部分病人进展迅速，呈大片状阴影；阴影常为双侧改变，吸收消散较慢。肺部阴影与症状体征可不一致。若检查结果阴性，1～2d后应予复查。
⑤抗菌药物治疗无明显效果。
（2）诊断标准
①疑似诊断标准：符合上述①＋②＋③条或②＋③＋④条。
注：其中符合①的第2条＋②＋③者为医学观察病例。
②临床诊断标准：符合上述①的第1条＋②＋④条及以上或①的第2条＋②＋④，再加③或⑤条。
注：对于发病达10d以上的病例，检测血清中SARS病毒抗体（免疫荧光抗体法或ELISA方法），有助于最终确立诊断。
③重症SARS诊断标准：SARS病例符含下列任一项条件可诊断为重症SARS。
呼吸困难，呼吸频率＞30／min；低氧血症，在吸氧3～5L／min条件下，动脉血氧分压＜9．31kPa（70mmHg），或脉搏容积血氧饱和度＜93%，或已可诊为急性肺损伤（ALI）或急性呼吸窘迫综合征（ARDS）；多叶病变或X线胸片显示48h病灶进展＞50%；休克；多器官功能障碍综合征（MODS）。
④鉴别诊断：注意除外其他疾病对于诊断SARS是很重要的。临床上要注意排除普通感冒、流行性感冒、细菌性或真菌性肺炎、艾滋病合并肺部感染、军团病、肺结核、流行性出血热、肺部肿瘤、非感染性间质性疾病、肺水肿、肺不张、肺栓塞、肺嗜酸性粒细胞浸润症、肺血管炎等临床表现类似的呼吸系统疾患。
10．鉴别诊断
（1）普通感冒：是鼻腔、咽喉部急性炎症，常见病原体为病毒，少数为细菌引起，具有较强的传染性，有时引起严重并发症。一年四季散发，寒冷季节好发，通过空气飞沫和直接接触病人上呼吸道分泌物传播。临床表现为起病急，初起时咽干、痒、烧灼感，可有鼻塞、流涕、咳嗽、声嘶、呼吸不畅，一般无呼吸困难。通常无全身症状和发热，有时可出现低热。化验血常规白细胞计数正常或偏低，淋巴细胞比例升高。细菌性感染时，白细胞计数和中性粒细胞比例可增多。胸片多正常，预后良好。
（2）其他病毒性肺炎：常见病原体有流行性感冒病毒、副流感病毒、巨细胞病毒、腺病毒、鼻病毒和某些肠道病毒等。近年来由于免疫抑制药物广泛应用于肿瘤、器官移植，以及艾滋病的发病人数渐增多，单纯疱疹病毒、水痘－带状疱疹病毒、巨细胞病毒等可引起严重的肺炎。多发生于冬春季节，可散发流行或暴发。通过人与人的飞沫传播，主要是由上呼吸道病毒感染向下蔓延所致，常伴气管－支气管炎，偶见接触传染。粪－口传播见于肠道病毒。临床表现一般较轻。起病缓慢，初期多有咽干、咽痛、喷嚏、流涕、发热、头痛、食欲缺乏及全身酸痛等上呼吸道症状。病变累及肺实质可有咳嗽、咳少量黏痰、胸痛、气短等症状，体征往往缺如。X线胸片双肺呈网状阴影，肺纹理增粗、模糊，重者双肺中、下野可见弥漫性结节性阴影，实变少见，可出现肺气肿征和胸腔积液。白细胞计数可正常、减少或稍增加。病程一般1～2周。但免疫缺陷者病毒性肺炎往往较严重，可有持续性高热、心悸、气急、发绀、休克、心衰和肾衰，严重者可发生ARDS。如肺炎病人的痰涂片仅发现散在细菌及大量有核细胞，或找不到致病菌，应怀疑病毒性肺炎的可能。急性期和恢复期的双份血清，补体结合试验、中和试验或血清抑制试验抗体滴度增高4倍以上有确诊意义。用血清监测病毒的特异性IgM抗体有助于早期诊断。
（3）支原体肺炎：由肺炎支原体引起的肺部急性炎症，由口鼻分泌物经空气传播，引起散发或小流行的呼吸道感染。冬春季较多，主要见于儿童和青少年，现在发病在成人中也非少见。常伴有咽炎、支气管炎。起病缓慢，发热一般在38℃左右，偶可达39℃，多有阵发性刺激性呛咳，无痰或少量黏痰，痰中可带血丝。胸部异常体征少，约半数可闻及干、湿啰音，少数病人有少量胸腔积液。白细胞计数正常或轻度升高，部分病人淋巴细胞轻度升高，可有血管内溶血，往往见于退热时或受凉时，极少数病例可伴发中枢神经系统症状。X线胸片示肺纹理增多，可有多形态的肺实质浸润影，以下叶多见，也可呈斑点状、斑片状或均匀模糊阴影。血清中特异性抗体和病原学检查可确诊，大环内酯类药物治疗有效。
（4）军团菌肺炎：由军团菌引起的细菌性肺炎，主要累及肺脏，亦可产生多系统损害。军团菌存在于水和土壤中，常经供水系统、空调和雾化吸入引起呼吸道感染，夏末秋初多发，中老年人、孕妇、有慢性基础病、免疫功能低下者为好发人群。起病缓慢，也有经2～ 10d的潜伏期而急骤发病。特点为肺炎伴全身毒血症状，重症者出现呼吸衰竭和周围循环衰竭。白细胞计数和中性粒细胞增加。支气管分泌物、胸水中可检出病原菌及血清特异抗体测定可确诊。X线胸片改变缺乏特异性，常为斑片状，重症可出现多叶受累，少数有空洞形成，可伴有少量胸腔积液。肺部病灶吸收缓慢，临床治疗有效时X线病变常继续进展。抗生素治疗有效。
（5）肺结核：由结核分枝杆菌引起的一种传染病，发生于与结核病人密切接触者及机体抵抗力低下者。发病多为慢性过程，咳嗽时间长，多伴咳嗽，发热以低热为主，常伴盗汗、乏力、纳差等症状。X线胸片进展缓慢，为密度不均匀，形态多样的阴影，部位多为中上叶，粟粒性结核为弥漫性点状阴影，结核性胸膜炎为反抛物线状阴影。痰涂片、痰培养或PPD试验可帮助诊断，抗结核药反应良好。
（6）肺水肿和肺栓塞：急性肺水肿发病主要与肺毛细血管内压力增高、肺毛细血管通透性增加以及血浆胶体渗透压降低等有关。病人常迅速发生胸闷、咳嗽、呼吸困难、发绀、咳大量白色或粉红色泡沫痰，并有烦躁不安、大汗、四肢湿冷等症状，双肺听诊可闻及弥漫性干湿啰音。X线检查见肺血管纹理模糊、增多，肺门影不清，可向外延伸或蝶形斑影，两下肺肋膈角区可见Kerley B线。
肺栓塞是因肺动脉或其分支被栓子阻塞引起的并发症。急性肺栓塞时患者突然出现呼吸困难、剧烈胸痛、面色苍白、大汗淋漓，甚至昏厥、休克，可有咳嗽、咯血。肺部可有实变体征和（或）干、湿啰音。X线胸片显示片状浸润、肺不张、膈肌抬高、胸腔积液，尤其是以胸膜为基础凸向肺门的圆形致密阴影及扩张的肺动脉伴远端肺纹理稀疏对诊断有重要价值。胸部CT与肺通气－灌注显像有助于明确诊断。
11．治疗 SARS目前还缺乏特效的治疗方法。与其他急性病毒性传染病一样，它具有自限性。所以，该病的治疗应以综合治疗为主。治疗原则为：早发现、早隔离、早休息、早治疗。所有患者应集中隔离治疗，重型患者要注意防治急性呼吸窘迫综合征、多器官功能障碍综合征。护理工作和病情监护也很重要。传染性非典型肺炎推荐治疗方案如下（卫生部2003年5月3日发布）。
（1）监测病情变化。多数病人在发病后14d内都可能属于进展期，必须密切观察病情变化，监测症状、体温、呼吸频率，SpO2或动脉血气分析、血象、胸片（早期复查间隔时间不超过2～3d）及心、肝、肾功能等。
（2）一般性和对症治疗
①卧床休息，避免劳累、用力。
②避免剧烈咳嗽，咳嗽剧烈者给予镇咳药；咳痰者给予祛痰药。
③发热超过38．5℃者，可使用解热镇痛药。高热者给予物理降温。儿童忌用阿司匹林，因该药有可能引起Reye综合征。
④有心、肝、肾等器官功能损害，应作相应的处理。
⑤加强营养支持，注意水电解质平衡。
（3）出现气促或PaO2＜70mmHg或SpO2＜93%。应给予持续鼻导管或面罩吸氧。
（4）糖皮质激素的应用
应用指征为：①有严重中毒症状，高热3d不退；②48h内肺部阴影进展超过50%；③有急性肺损伤或出现ARDS。一般成人剂量相当于甲泼尼松龙80～320mg／d，必要时可适当增加剂量，大剂量应用时间不宜过长。具体剂量和疗程根据病情来调整，待病情缓解或胸片上阴影有所吸收后逐渐减量停用。建议采用半衰期短的激素。
注意糖皮质激素的不良反应。儿童慎用糖皮质激素。
（5）预防和治疗继发细菌感染。根据临床情况，可选用喹诺酮类等适用抗生素。
（6）早期可试用抗病毒药物。
（7）重症可试用增加免疫功能的药物。
（8）可选用中药辅助治疗。治则为：卫、气、营、血和三焦辨证治疗。
（9）重症病例的处理
①加强对患者的动态监护。
②使用无创正压机械通气（NPPV）。模式通常使用持续气道正压通气（CPAP），压力水平一般为4～10cmH2O；吸入氧流量一般为5～8L／min，维持血氧饱和度＞93%，或压力支持通气＋呼气末正压（PSV＋PEEP），PEEP水平一般为4～10cmH2O，吸气压力水平一般为10～20cmH2O，NPPN应持续应用（包括睡眠时间），暂停时间不宜超过30min，直到病情缓解。
③若病人不耐受NPPV或氧饱和度改善不满意，应及时进行有创正压机械通气治疗。
④出现休克或MODS，予相应支持治疗。
12．传染性非典型肺炎病例出院参考标准（卫生部2003年5月3日发布） 同时具备下列3个条件：①体温正常7d以上；②呼吸系统症状明显改善；③X线胸片有明显吸收。
【思考题】
1．名词解释
严重急性呼吸系统综合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）
2．简答题
流感治疗的基本原则。
（唐 皓）
参考文献
［1］流行性感冒临床诊断和治疗指南（草案）．中华结核和呼吸杂志，2002，25（2）：66－68
［2］流行性感冒临床诊断和治疗指南（2004修订稿）．中华结核和呼吸杂志，2005，28（1）：5－9
［3］李建基，张会琴．SARS诊断治疗临床实践．北京：军事医学科学出版社，2003：9
［4］赵春惠．实用SARS学．北京：人民卫生出版社，2003：10
［5］贺福初．SARS：严重急性呼吸系统综合征．北京：科学出版社，2003：5
［6］项晓培．SARS的临床诊断与治疗．北京：中国医药科技出版社，2003：8
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