弥散性血管内凝血指南概述

【指南概述】

弥散性血管内凝血（DIC）是以血管内凝血系统激活致弥漫性毛细血管内微血栓形成及继发性纤溶亢进为主要的病理变化，是许多疾病的一个中间环节，病死率高，预后差，故及时诊断及正确治疗是临床迫切需要解决的问题。临床上迫切需要一个标准化的诊断、治疗指南。有关其诊断和治疗指南，国内外有多个版本，部分年代比较久远，但其精髓未变，现就这些指南做一综述。

【指南进展】

1．定义　在严重原发疾病的基础上，发生血管内皮受损，或促凝物质进入血液，凝血系统被激活，凝血功能亢进，从而导致机体微血管内广泛地发生凝血，形成微血栓，消耗大量的凝血因子和血小板，并继发地激活纤溶系统，引起全身性出血。还可以因血栓栓塞引起组织器官供血不足、功能障碍，最后导致多器官的功能衰竭。临床上，前者易被发现，后者表现较隐匿，不易被发现。

2．原发病　感染占30%：G－菌，G＋菌，病毒血症，真菌；恶性肿瘤与白血病占25%；产科意外占15%，羊水栓塞，死胎滞留，胎盘早剥，妊娠高血压综合征等；手术与创伤占15%：胃、肺、胰腺、前列腺手术，骨折、大面积烧伤、挤压综合征等；内科与儿科疾病占15%：休克，急性胰腺炎，肝坏死，肾移植后排斥反应，溶血性疾病，糖尿病酮症酸中毒，SLE，药物反应，CO中毒等。

3．发病机制　血管内凝血的发生内源性凝血系统被系激活——感染尤其是G－菌感染，急性胰腺炎，外源性凝血系统被激活——产科意外，手术与创伤，恶性肿瘤与白血病。重症感染和重度创伤的病人血中IL－1、IL－6、TNF－α增高，内毒素通过IL－6诱导生成凝血酶，也有人认为TNF－α有较强的促凝活性，抑制蛋白C（PC）系统、纤溶系统，而IL－10阻断内毒素引起的凝血和纤溶改变。

4．DIC诊断　DIC诊断标准（1999年全国第六届血栓与止血会议修订）。

（1）存在易引起DIC的基础疾病，如感染、恶性肿瘤、病理产科、大型手术及创伤等。

（2）有下列2项以上临床表现：严重或多发性出血倾向；不易用原发病解释的微循环衰竭或休克；广泛性皮肤、黏膜栓塞，灶性出血性坏死、脱落及溃疡形成，或不明原因的肺、肾、脑等脏器功能衰竭；抗凝治疗有效。

（3）实验室指标：同时有下列3项以上异常。

①血小板计数＜100×109／L或进行性下降（肝病、白血病者＜50×109／L）或有2项以上血浆血小板活化产物升高：β－血小板球蛋白（β－TG）；血小板第4因子（PF4）；血栓素β2（TXβ2）；颗粒膜蛋白140（GMP－140）升高。

②血浆纤维蛋白原含量＜1．5g／L或进行性下降，或＞4．0g／L（白血病及其他恶性肿瘤＜1．8g／L，肝病＜1．0g／L）。

③3P试验阳性或血浆FDP＞20mg／L（肝病FDP＞60mg／L）或D－二聚体升高。

④PT延长3s以上或呈动态变化（肝病延长5s以上），APTT延长10s以上或缩短5s以上。

⑤血浆纤溶酶原抗原＜200mg／L。

⑥AT－Ⅲ活性＜60%，或蛋白C活性降低（不适用于肝病）。

⑦血浆因子Ⅷ：C活性＜50%（肝病必备）。

⑧血浆内皮素（ET－1）水平＞8pg／ml或凝血酶调节蛋白（TM）较正常升高2倍以上。

疑难病例应有下列2项以上异常：血浆凝血酶碎片（F1＋2）、凝血酶－抗凝血酶Ⅲ复合物（TAT）或FPA水平升高；血浆可溶性纤维蛋白单体复合物（SFMC）水平增高；血浆纤溶酶－纤溶酶抑制物（PIC）水平增高；血浆组织因子（TF）水平增高或组织因子途径抑制物（TFPI）水平下降。

（4）1999年全国第六届血栓与止血会议制定的基层医院DIC诊断标准

①血小板计数＜50×109／L或进行性下降。

②血浆纤维蛋白原＜1．5g／L或3～5d进行性下降。

③3P试验阳性或FDP＞20mg／L。

④PT缩短或延长3s以上或呈动态性变化。

⑤外周血破碎红细胞超过10%。

⑥血沉小于15mm／h。

⑦血凝块静置2h内出现溶解现象：血凝块变小或完整性破坏，或血块周边血清呈毛玻璃样浑浊。

在临床疑及DIC的条件下，如上述7项中有3项符合，即可确诊DIC。

5．凝血及抑制系统——评价凝血亢进状态　血栓形成的前兆是凝血系统的激活和抗凝物质的消耗，在PT、APTT变化之前，最直接的物质是凝血酶的形成。由于有活性的凝血酶半衰期极短，加上AT－III等抗凝物质的中和，测定凝血酶非常困难，临床上主要测定凝血酶的分子标志物：F　1＋2和TAT。

（1）凝血酶原碎片（F1＋2）：是凝血酶原在FXa作用下，裂解释放出来的片段，直接反应体内凝血酶生成量。如增加，反应凝血系统的功能亢进，是血管内血栓形成的前奏。这时进行早期抗凝治疗对预防DIC向多脏器功能衰竭（MOF）进展有非常重要的意义。除DIC外，恶性肿瘤，严重感染，动、静脉血栓，透析等也程度不同的升高，但这些疾病也处于高凝或易凝状态，亦属于抗凝疗法的适应证。存在问题：所用酶标法测定时间长（2h）；试剂昂贵，影响普及；敏感性太高，增龄而增加，应分年龄段定临界值。

（2）TAT（凝血酶－抗凝血酶Ⅲ复合物）：TAT的存在证实凝血酶的生成。凝血酶具有使Fbg裂解为Fi，激活FV、FⅧ、FXⅢ，激活PLT，其意义与F1＋2相似。

（3）FPA（Fibrinopeptide A）：FPA是Fbg裂解为Fi过程中释放的一种肽，反应凝血酶对Fbg的作用。FPA是DIC的早期指标也是肝素抗凝治疗的监察指标，肝素应用后FDP会下降。

（4）SFMC（可溶性纤维蛋白单体复合物）：由FM、Fbg、FDP亲和后形成。传统的测定方法是3P试验，3P试验的敏感度低，当FM＞50ug／ml才出现阳性，目前用红细胞凝集法其敏感度是FM　2．5mg／ml，酶标法敏捷更高。SFMC阳性提示继发性纤溶初级阶段。

（5）AT－Ⅲ：AT－Ⅲ除具有抗凝血酶外，还使FV、FIX失活。在与肝素结合后其活性提高约1　000倍，当AT－Ⅲ活性低于60%时，肝素几乎不能发挥抗凝作用。有肝病、肾病综合征时AT－III降低。

（6）TF（Tissue Factor）：存在于血管内皮和各种组织中，DIC时，由于细菌、病毒、内毒素、凝血酶、免疫复合物等的作用，致血管内皮及组织中的TF释放入血，TF是凝血过程的重要始动因子，可在典型DIC发生之前升高，是前DIC的一项重要诊断指标。

（7）TFPI（Tissue Factor Pathway Inhibitor）：是新近发现的一种天然抗凝蛋白，由血管内皮合成，在内皮细胞受损时，TF表达并释放入血流，与因子Ⅶ形成TF－Ⅶ复合物，成为凝血反应的始动点，而TFPI在内皮细胞受损时释入血流后，与因子Ⅹa形成TFPI－Ⅹa复合物而灭活Ⅹa，同时，TFPI－Ⅹa复合物与TF－Ⅶ复合物形成多元复合物，使后者灭活，从而抑制凝血反应。感染性疾病、肿瘤约70%血中TFPI升高，而在DIC患者约90%其水平明显下降，因此，TFPI对确定感染或肿瘤是否并发DIC有重要价值。

6．血小板系统　DIC时PLT被激活，并释放一些因子参与血栓形成，DIC时PLT被消耗而减少。但在DIC早期，PLT可无明显降低，但可能已被激活。故血小板被激活的指标是DIC早期诊断、治疗的重要环节之一。

（1）β－血小板球蛋白（β－TG）和血小板4因子（PF4）β－TG、PF4同为血小板特有的蛋白，均存于α颗粒中，血小板受刺激后被释放入血，β－TG作为判断血小板活化的指标。PF4与肝素样物质有强力亲和性，当体内被释放出来后即被内皮细胞表面的肝素样物质所吸附，血中浓度并不上升。血小板被激活时β－TG升高，或β－TG／PF4比率升高。如β－TG及PF4同时升高是在体外（试管内）被激活的可能性大。当使用肝素时PF4从血管壁游离出来，血中浓度升高。肾功能不全时β－TG升高，PF4正常。

（2）GM－140又称为P选择素，主要存在于血小板α颗粒膜上，在血小板活化时释放到血浆或表达于血小板膜表面。

（3）血栓烷－β2（Thromboxaneβ2，TXβ2）血小板活化、花生四烯酸代谢启动的重要分子标志物。

7．纤溶及抑制系统

（1）FDP和D－dimer（D－二聚体）原发性纤溶过程中Fbg分解，其降解产物为FDP。继发性纤溶过程中纤维蛋白分解，其降解产物为FDP（包括D－二聚体）。D－二聚体是鉴别原发、继发性DIC的关键指标。

（2）纤溶酶－纤溶酶抑制药复合物（PIC），也有人称为PAP（plasmin anti－plasmin complex）纤溶酶形成后很快被纤溶酶抑制物α2中和而难以测定。中和后的产物称为PIC，半衰期仅数小时，正常人不存在。故测定PIC即可证实存在纤溶。

8．血管内皮系统　血管内皮系统能分泌生理活性物质参与PLT的激活、血液凝固和纤溶调节。

（1）血栓调节蛋白（Thrombomodulin，TM）：血管内皮细胞的抗栓活性除具有物理性抗栓作用外，主要与含有下列5种物质有关，TM、TFPI、PGI2、类肝素、t－PA。TM与凝血酶1∶1结合后，后者不再作用于PLT、Fbg、FX、FXIII，把蛋白C的活性提高到1　000～2　000倍，（从促凝转为抗凝）。TM在DIC伴MOF时异常高值，可作为判断DIC严重程度的指标。

（2）内皮素－1（ET－1）：ET由血管内皮合成并分泌，是迄今已知最强的收缩血管物质，血浆中水平升高表明血管内皮损伤，是血管内皮损伤的分子标记物之一。

9．DIC的临床类型　DIC的共同病理基础为全身的微小血栓形成，但其临床表现因不同的发病机制及基础疾病而各有差异。

（1）按凝血因子、血小板等代偿情况分型

①代偿型：多见于慢性DIC。临床表现较轻，血小板、多种凝血因子如纤维蛋白原、凝血酶原等数量可在正常范围内，但血小板活化产物，如PF4、β－TG、TXB2、GMP－140等，凝血因子分子标志物如TAT、F1＋2、FPA等，纤溶相关产物如FDP、D－二聚体等则明显升高。

②失代偿型：多见于急性DIC或DIC中期。临床出血、栓塞及微循环衰竭表现明显，血小板及多种凝血因子水平低下，纤溶酶原含量明显减少，血小板及凝血因子激活的分子标志物明显增加，此型最多见。

③超失代偿型：多见于慢性DIC后期或急性DIC恢复期，此时DIC病理过程趋缓或渐停，机体代偿机制致血小板、凝血因子的生成、释放加速，超过其消耗、降解的速度。患者临床上DIC的症状、体征逐步减轻或消失，血小板、纤维蛋白原等水平可高于正常，但血小板活化产物，凝血因子激活物标志物水平仍明显高于正常。

（2）按临床经过分型

①急性型：多由感染、手术、病理产科或医源性因素等引起，临床表现典型，病情危重、实验室检查多属失代偿。

②慢性型：基础疾病主要为恶性肿瘤、免疫性疾病，临床以轻、中度出血为主，循环衰竭及脏器功能衰竭等较轻或不明显。实验室检查常呈代偿或超代偿状态，即血小板、凝血因子水平正常或接近正常，但血小板、凝血因子激活的分子标记物则明显升高。

（3）按临床表现分型

①临床型：具有DIC的典型或不典型临床表现如出血倾向、休克、栓塞，同时有明显DIC相关实验室检查异常，占DIC的90%。

②亚临床型：无明显的DIC临床表现，仅有DIC相关实验室检查异常，占DIC的5%～10%（类似于前DIC）。

③非临床型：无明显的DIC临床表现，又无DIC相关实验室检查异常，仅在某些特殊检查时，发现凝血过程加速，如纤维蛋白原、血小板转换加速、半衰期及生存期缩短。临床难以诊断，仅在研究中偶然发现。

（4）按病种分型

①产科型：胎盘早期剥离和羊水栓塞等产科合并DIC是由于胎盘和羊水中组织因子释放入血，激活外源性凝血系统，形成微血栓；同时纤溶系统被不同程度的激活。表现为凝血因子被消耗，出现出血症状；微血栓形成，最终导致MOF（肾衰多见）。实验室检查：ATⅢ、α2纤溶酶抑制物（α2－PI）几乎同程度地被消耗而降低。

②脓毒症型：发病中起重要作用的是白细胞（如单核细胞）在内毒素激活下产生TNF－α、IL－1β等细胞因子，激活血管内皮细胞，使表面抗凝物质（肝素、TM）减少；PAI、α2－PI产生增加，导致纤溶活性减低。临床表现：出血相对轻；微血栓形成较重，最终导致重症脏器功能不全。实验室：AT－Ⅲ、PC活性下降；PAI、α2－PI不降反升。

③急性白血病型：急性早幼粒细胞白血病（APL）并发DIC时常有PLT减少；白血病细胞释放TF启动凝血反应，消耗凝血因子，使凝血因子水平下降，同时微血栓的广泛形成激发纤溶亢进，两者均导致出血明显增加。临床以出血为主，实验室检查FDP明显升高，α2－PI下降，AT－Ⅲ常不低。当PI低于60%时，Fbg被分解成FDP、D－Dimer进一步导致出血的增加。

（5）临床分期

可分为临床前期、早期DIC、中期DIC、后期DIC。

10．临床前期　临床前期即前DIC期，是指在DIC基础疾病存在的前提下，体内与凝血、纤溶过程有关各系统或血液流变学方面发生了一系列病理变化，但尚未出现典型DIC临床症状及体征，或尚未达到DIC确诊标准的一种亚临床状态。从某种意义上讲，此期与临床分型中的亚临床型及非临床型较为接近。其病理生理特点为血液呈高凝状态，血小板活化，凝血过程的激活已经开始，但尚无广泛微血栓形成，纤溶过程尚未启动，血小板、凝血因子的消耗及降解均不明显，此时如能及时发现，对基础疾病地有关血液学异常进行处理，可阻断DIC病理过程，防止DIC的发生、发展。

（1）早期DIC的诊断较困难，主要原因如下：

①认识不足：早期DIC处于高凝状态，临床上并无很多的症状和体征，又无特异性强、敏感性高的实验室诊断方法。很多医生往往在病人有出血症状时才想到DIC可能。这时病态已进入中、晚期——凝血因子、PLT被消耗，纤溶亢进；有一些病例如败血症并发DIC时，出血可以不明显（有纤溶活性受抑）。

②多系统脏器功能障碍（MOF）没有特异性，如脑部血栓导致的嗜睡、昏迷；肺部栓塞导致的呼吸困难；肾脏栓塞导致的少尿、无尿；肝脏栓塞导致的黄疸；消化系统血栓导致的腹泻等，均容易与其他疾病的特征相混淆。

③常用指标PLT下降、Fbg下降、FDP升高、3P实验阳性等在DIC早期一般无明显异常。

④3P试验敏感性、特异性较差，阳性时已是显性DIC，DIC早期和晚期均可阴性。

⑤PT以秒表示不科学，以国际标准化比值（INR）表示为好。

⑥临床和实验室部分阳性但未达诊断标准时诊断与否？这时可能就是DIC的早期。

⑦缺乏判断是凝血占优势还是纤溶占优势的特异指标。

⑧治疗效果判断的临床指标与实验室指标的关系。

故建立Pre－DIC（早期DIC或前DIC）的概念很重要。目前主张：有诱发DIC原发疾病的存在，出现原发病不能解释的临床表现（脏器栓塞症状和出血），又有上述分子标志物异常时，即使DIC常规项目无明显异常，也应进行DIC的预防（积极控制原发病，保护血管内皮系统，进行试验性抗凝、抗血小板凝集治疗）。通过试验性治疗，症状、实验室检查项目得以改善，则反证DIC存在。

（2）Pre－DIC诊断应包括以下几个方面。

①有引起DIC原发疾病的存在。

②临床表现：当有原发疾病的症状存在，但出现用原发病不能解释的症状，特别是多系统症状同时出现时，应考虑到早期DIC可能。

③实验室检查DIC早期缺乏特异性临床表现，常规检查亦几乎无阳性发现。故Pre－DIC诊断主要依赖于分子标记物的检查——测定活体内反应所产生的物质，早于消耗性异常而且能反应病态发展到了哪个阶段。

（3）日本制定了Pre－DIC诊断标准：组织因子（TF）活性阳性；可溶性纤维蛋白单体（SFMC）试验阳性；纤维蛋白肽A（FPA）增高（＞2pmol／ml）；凝血酶－抗凝血酶（TAT）复合物增高（＞4μg／ml）；纤溶产物β15～42增高（＞1pmol／ml）；纤溶酶－α2－抗纤溶酶（PAP）复合物增高（＞1μg／ml）；D－二聚体增高（＞3μg／ml）；抗凝血酶Ⅲ减低（＜60%）；随着病情进展，DIC诊断积分增加，特别是数天内血小板计数或血浆纤维蛋白原急剧下降及FDP剧增；应用肝素后DIC评分减少，上列1～9项改善；血栓弹力图表明存在高凝／低凝及纤溶亢进的异常状态；由塑料试管检测APTT缩短。

（4）1999年全国第六届血栓与止血会议制定了我国的前DIC诊断标准。

①在易致DIC的疾病基础上。

②有下列一项以上临床表现：皮肤、黏膜栓塞，灶性缺血性坏死及溃疡形成等；原发病的微循环障碍，如皮肤苍白、湿冷及发绀等；不明原因的肺、肾、脑轻度或可逆性脏器功能障碍；抗凝有效。

③有下列3项以上异常：血标本易凝固或PT、APTT缩短3s以上；血浆血小板活化分子标志物含量增加，如β－TG、PF4、TXB2、GMP－140；凝血激活分子标志物含量增加：F1＋2、TAT、FPA、SFMC；抗凝活性降低：AT－III、PC活性降低；血管内皮细胞分子标志物ET－1、TM升高。

11．早期DIC　早期DIC，即高凝期，血液处于高凝状态，微血栓广泛形成，纤溶过程尚未开始，临床出血不明显，皮肤、黏膜可有栓塞性损害，休克及器官功能衰竭表现较轻。采血时易凝固，PT、APTT、TT可缩短，血小板及多种凝血因子如Ⅷ：C、因子V、凝血酶原、纤维蛋白原水平多在正常范围，血小板活化及凝血激活分子标志物含量明显增高，如PF4、β－TG、TXB2、GMP－140、F1＋2、TAT、FPA等。纤溶试验多在正常范围，如纤溶酶原、3P试验，FDP、D－二聚体及SFMC。此期持续时间短，难于发现或识别，治疗应以抗凝为主。

12．中期DIC　即消耗性低凝期，血液因血小板、凝血因子的消耗及FDP等抗凝作用而处于低凝状态，微血栓形成仍在继续，但趋向减弱，纤溶过程启动并加剧。出血加重，皮肤黏膜的栓塞部位可有灶状坏死，休克、脏器功能衰竭加重，并逐渐向不可逆性方向发展。血液采出后不易凝固，PT、APTT及TT等延长，血小板及多种凝血因子水平低下，血小板、凝血因子激活分子标志物水平升高，纤溶试验提示纤溶亢进。临床诊断DIC时，约70%以上处于此期。治疗应以抗凝、血小板、凝血因子补充及适度抗纤溶等综合措施为主。

13．后期DIC　继发性纤溶期血栓形成过程趋缓至完全停止，纤溶过程进一步加剧，并成为此期主要病理过程。临床出血突出，纤溶指标提示纤溶亢进，纤溶酶原显著降低，FDP、D－二聚体及SFMC显著升高，3P试验可呈阴性。DIC诊断确立时，约20%处于此期。治疗应以抗纤溶及补充血小板、凝血因子为主。

【指南菁华】

1．原发病的治疗

（1）感染：G－菌的内毒素是导致DIC的主要原因，某些抗生素促进内毒素的释放如头孢拉定、氨曲南、头孢呋辛，低诱导释放的抗生素有氨基糖苷类、亚胺培南。较好的β内酰胺类抗生素MIC极低，增加剂量并不能增加疗效，而可能介导更多的内毒素释放（特别是初始剂量）。

（2）肿瘤：肿瘤细胞内含有丰富的组织因子及组织因子样物质，为防止抗肿瘤治疗诱发DIC，可选择适应性治疗或温和治疗方案，亦可预防性抗凝治疗小剂量肝素或其他抗凝药物。

2．诱因的消除　防治休克、纠正酸中毒、改善缺氧、保护及恢复单核吞噬细胞功能。

3．抗凝治疗　主要指肝素的应用，有人认为肝素并不能降低DIC的病死率，反而有加重出血的可能。目前倾向认为在DIC早期或血栓形成占优势型，抗凝治疗效果良好。是否用肝素，如何用肝素主要根据DIC的基础疾病、临床表现、及实验室检查来决定。

（1）普通肝素：主要用于血栓形成为主型DIC效果较好，慢性DIC多数有一定疗效，医源性DIC多属突然事件，如发现较早，多有肝素使用适应证，病理性产科DIC是否用肝素存在争议，手术及创伤致DIC因常存在创面，慎用肝素。有人提出在下列情况下可用肝素：不合血型输血、羊水栓塞（立即使用，不必等待实验室检查结果）；肿瘤扩散转移、急性白血病、败血症、感染性流产、死胎滞留。目前倾向于使用小剂量肝素，急性DIC首次5　000U，随后每6～8h2　500U，慢性DIC，剂量减半。预防用5　000U／d，也有人主张1　000U／d即可。用CT或APTT监测使其延长1．5～2．5倍。对于晚期DIC，由于FDP增多与血小板减少是出血的主要原因，肝素不仅不能纠正出血，反而会加重出血倾向。

（2）低分子量肝素：抗因子Xa作用更强，持续24h，诱发血小板减少及功能障碍相对少见，不诱发AT－Ⅲ下降，皮下吸收率高达90%（肝素50%），促进内皮细胞释放t－PA，促纤溶活性高。预防：50～100U／（kg·d），治疗：200U／（kg·d）。常规剂量下无需血液学监护。

（3）其他抗凝药物：作用较弱，不能完全代替肝素。

①复方丹参：30～60ml溶于5%～10%葡萄糖溶液100～200ml中静滴，与肝素合用于重症DIC，或肝素停用后作为维持抗凝用药，疗效较好。亦可作为预防DIC药物应用。

②水蛭素：直接作用于凝血酶，可用于急性DIC，特别是其早期或用于血栓形成为主的DIC，对Xa无作用，预防作用有限。0．005mg／（kg·h）静滴维持。

AT－III　40～80U／（kg·d）静注，可用新鲜血浆替代。

4．抗血小板药　为DIC辅助用药，DIC晚期不用。噻氯匹啶，血小板受体抑制药150～300mg，口服，每日1～2次。双嘧达莫（潘生丁），磷酸二酯酶抑制药，400～600mg溶于100ml静滴，每4～6h1次。阿司匹林，环氧化酶抑制药，75～100mg，2～3／d。前列腺素I　2（PGI2）人体内最强的生理性血小板聚集抑制药，2～6ng／（kg·min）静滴维持。

5．血小板及凝血因子补充　在出血或高度出血危险时，就要补充血浆和血小板，当纤维蛋白原＜1g／L，血小板计数＜5×109／L时，必须补充。最好与小剂量肝素同时进行，但对于有明显出血表现者，即使不宜抗凝，也可补充血浆和血小板，否则不可能止血。输血时不应使用储存血，因已无血小板与因子Ⅴ、Ⅷ，并有大量的促凝成分，大量使用可能促进DIC的发展，所以DIC时应使用新鲜全血或新鲜血浆。

（1）新鲜全血：心功能许可的条件下，一次输全血（或新鲜血浆）800～1　500ml，或按20～30ml／kg输入，可使血小板计数升至50×109／L，凝血因子水平生至正常含量的50%以上，纤维蛋白原提高至1g／L。每毫升血加入5～10U肝素（即肝素化血）。对于合并失血者更适合。

（2）纤维蛋白原：适用于明显低纤维蛋白原血症的DIC患者。1．0～1．5g，使血浆纤维蛋白原上升50mg／L，一般一次2～4g，使纤维蛋白原达到1．0g／L以上为度。

（3）血小板悬液：血小板计数低于20× 109／L，疑有颅内出血或临床有广泛而严重脏器出血的DIC患者，需紧急输入血小板悬液，但血小板悬液中的血小板已有部分被活化，大量输注有加重DIC的可能。

（4）其他凝血因子制剂：凝血酶原复合物浓缩剂（含有因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）20～40U／kg（200U／amp，5－10amp／次）。因子Ⅷ浓缩剂，冷沉淀物（含纤维蛋白原、因子Ⅷ、vWF、因子ⅩⅢ和纤维结合蛋白）。

6．纤溶抑制药　除早幼粒细胞白血病、前列腺癌外，一般不主张使用纤溶抑制药，在DIC晚期，纤溶亢进成为出血主要原因，凝血过程确已停止时，可用抗纤溶药。一般尚需在抗凝基础上使用，否则可使DIC进一步恶化。常用药物氨甲苯酸（PAMBA）、6－氨基己酸（EACA）、氨甲环酸（AMCHA）等可抑制纤溶酶的形成，对已形成的纤溶酶作用不大。亦可用抑肽酶，晚期妊娠并发DIC时疗效更好。8万～10万U分2～3次使用。

7．溶栓治疗适应证：

①以血栓形成为主的DIC，经上述治疗未能有效纠正者；②DIC后期，凝血及纤溶过程已基本终止，而脏器功能恢复缓慢或欠佳者；③有明显血栓栓塞临床及辅助检查证据者，如尿激酶（UK），4　000U／kg静注，随后4　000U／h维持滴注3～5d；组织型纤溶酶原活化剂（t－PA），90万～150万U（或100mg），30～60min内静注或5　000U／kg（或50mh／h）持续静滴2h，第2～3天可重复。

8．肾上腺皮质激素　对DIC治疗并非必需药物，在下列情况下可适量使用：①原发病需用激素，如感染性休克、变态反应性疾病、结缔组织病、溶血反应；②血小板重度减少而严重出血者；③明显纤溶亢进时；④伴肾上腺皮质功能不全时。

9．DIC治疗新进展

（1）阻断组织因子途径：由于大多数DIC的发生都与组织因子途径启动有关，故阻断组织因子途径已成为防治DIC的重要环节。TF单抗（中和TF）、重组组织因子途径抑制物（rTFPI主要抑制FⅦa／TF），DEGR－FⅦa（竞争抑制FⅦa／TF结合），可溶性失活组织因子（sTFAA，竞争性抑制TF与FⅦa的结合）均可抑制内毒素或大肠杆菌引起的DIC并可显著提高存活率。

（2）蛋白C（Protein，PC）浓缩物：能抑制凝血酶的产生及加速纤溶活性。

（3）重组水蛭及水蛭衍生物（recombinant hirudin）：不依赖AT－Ⅲ即能抑制凝血酶。

（4）重组线形虫抗凝蛋白C2（recombinant nematode anti2coagulant protein c2，rNAPc2）：抑制TF／FⅦa／F Xa复合物。

（5）加贝脂（gabexate mesilate，FOY）和甲磺酸奈莫司他（nafamo2stat mesilate，FUT）：抑制多种丝氨酸蛋白酶即凝血酶、FXa、纤溶酶及激肽释放酶等。

（6）己酮可可（pentoxifylline）：通过抑制相关基因活化而减少TNF、TF、IL－6。

（7）血小板活化因子（platelet activating factor，PAF）拮抗药：抑制内毒素诱导的TF产生。

（8）二巯基氨基甲酸脂（dithioc－arbamates）：打断基因转录调控从而抑制TF基因转录。

（9）正在研究中的抗DIC蛋白：重组人活化蛋白C（rhAPC）和重组人凝血酶调制素（rhTM），通过蛋白C抗凝途径发挥作用，其作用为灭活FVa与FⅦa，强有力地抑制凝血过程；通过抑制凝血酶生成，阻断凝血酶对细胞的促炎反应。

10．妇产科DIC特点　妊娠期有多种凝血因子含量及活性增加，纤溶活性降低（处于高凝状态），分娩时有一过性纤溶亢进。羊水、胎盘等含有大量的组织因子样促凝血活性物质，在病理产科时可进入母体循环血流。

妊娠并发DIC起病急，发展迅猛，病情变化快，临床表现多为阴道倾倒性大出血（其他部位出血相对少见）及休克，DIC病程及分期不明显，临床发现时可能已经进入纤溶亢进期，故阴道流出的血多不凝固。但如能及时处理常可获得较好疗效。病情危急又高度怀疑DIC时应DIC实验室检查结果出来前即进行DIC的治疗，（以临床表现为主），实验室检查尚未达标准者，可给予预防性治疗或试验性治疗。急性羊水栓塞：立即肝素50mg，随后维持；死胎滞留伴DIC：肝素50mg，每4～6h1次；胎盘早剥：少量肝素预防；妊娠高血压综合征伴慢性DIC或疑为凝血功能亢进，早期肝素治疗。在肝素化的基础上补充凝血因子，如伴有大出血，以补充新鲜全血或新鲜血浆为最佳，因存在子宫及产道的开放性伤口，肝素等强烈抗凝治疗措施不宜贸然使用。

11．肿瘤合并DIC特点　肿瘤细胞可产生促凝物质，诱导血小板聚集及活化，可直接侵犯血管壁损伤血管内皮细胞，某些肿瘤可分泌纤溶抑制物，如膀胱癌、结肠癌，另一些则引起纤溶亢进，如前列腺癌、早幼粒细胞白血病。多发生在肿瘤的晚期，化疗、感染、手术是促发DIC的诱因。肿瘤所致DIC以慢性型为多（65%），多于急性型（35%），慢性DIC以纤溶过程占优势，临床常以某些部位持续少量出血为主要表现，部分病人出现大血管血栓形成。

目前倾向于使用LMWH，或微剂量肝素（10～25mg／d）或小剂量肝素（50～120mg／d），肝素除有抗凝作用外，还具有抗肿瘤作用：直接抗肿瘤作用，抗肿瘤血管生成作用；免疫调节作用。补充凝血因子。但应注意浓缩血小板制剂中，有一定数量损伤的血小板，有可能成为DIC的诱发剂。抗纤溶治疗在肿瘤性DIC治疗中有其特殊意义：病理上为纤溶过程为主型；多为慢性或亚急性DIC；患者多无脏器功能衰竭。有大血管血栓栓塞者可进行溶栓治疗。

12．感染性DIC特点　占DIC病因的首位，其中出血热和重症肝炎占50%，细菌感染性败血症占15%，（G－菌占50%，G＋菌占35%）。发展迅猛，病程凶险，病死率60%～70%。主要通过损伤血管内皮细胞，或直接激活因子XII启动凝血过程。目前倾向认为，内毒素引起TNF－水平升高，后者诱导血管内皮细胞及单核细胞表面表达TF或血管内皮下TF暴露于血循环，蛋白C系统功能减退及纤溶活性受抑在DIC的发生中可能也起到重要作用。G＋菌进入血内黏附于内皮细胞表面，继而侵入细胞繁殖，其后导致内皮细胞损伤，金葡菌可分泌凝固酶直接引起凝血反应，故G＋菌败血症的预后较G－菌败血症为差。

多见于重症感染，早期出血不明显，低血压及休克对感染并发DIC的诊断价值低于广泛性出血倾向，微血栓形成及栓塞症状、体征发生率更高、程度更重，多器官功能衰竭（MOF）是其重要的表现之一。微血管病性溶血发生率亦较高。纤维蛋白原及血小板计数诊断特异性不强，AT－III、PC及血小板活化分子标记物意义较大。有人提出感染合并DIC的实验室指标：PT＜或＞3s，APTT＜或＞10s，纤溶酶原活性＜70%，α2抗纤溶酶活性＜90%，AT－III活性＜0．50，血小板计数＜70×109／L，D－二聚体＞200mg／L。

肝素的应用：是否应用仍有争议，总的原则是短期、小剂量使用。急性重症DIC早期、酸中毒时、AT－III减少是剂量宜偏大，肝肾功能障碍、血小板、凝血因子明显减少时减少用量。抗纤溶药物应用应更加小心，对感染疑及有DIC发生可能性的患者，应禁止使用抗纤溶药，DIC晚期有明确的明显继发纤溶亢进时，抗纤溶药的用量是常规用量的1／2～3／4。可用肾上腺糖皮质激素（地塞米松10～30mg／d，氢化可的松200～400mg／d，每3～5d1次）。

13．医源性DIC　因医疗处理（包括药物）及医疗操作所致的DIC，有报道占DIC的第三位。输血：ABO血型不符输血、血液污染。药物：抗肿瘤化疗，药物致溶血或过敏。大型复杂手术。临床特点：多呈急性重症型，出血倾向和肾衰竭甚为常见，对肝素等抗凝治疗的耐受及反应较好，预后较好。

【思考题】

1．名词解释

（1）前DIC状态

（2）医源性DIC

2．简答题

（1）我国DIC的诊断标准。

（2）炎症介质在DIC发病中的作用。

3．问答题

（1）DIC治疗的新进展。

（2）试述感染性DIC的特点。

（胡春林　李　欣）

参考文献

［1］Taylor F，B，Toh CH，Hoots WK，Wada H，Levi M．Towards definition，clinical and laboratory criteria and a scoring system for disseminated intravascular coagulation．Thromb Haemost，2001，86：1327－1330

［2］Gando S，Kameue T，Nanzaki S，Nakanishi Y．Disseminated intravascular coagulation is a frequent complication of systemic inflammatory re－sponse syndrome．Thromb Haemost　1996，75：224－228

［3］Hazelzet JA，Risseeuw－Appel IM，Kornelisse RF，Hop WCJ，Dekker I，Joosten KFM，et al．Age－related differences in outcome and severity of DIC in children with septic shock and purpura．Thromb Haemost，1996，76：932－938

［4］Shimamura K，Oka K，Nakazawa M，Kojima M．Distribution patterns of microthrombi in disseminated intravascular coagulation．Arch Pathol Lab Med，1983，107：543－547

［5］Giles AR，Nesheim ME，Mann KG．Studies of factorsⅤandⅧ：C in an animal model of disseminated intravascular coagulation．J Clin Invest，1984，74：2219－2225

［6］Gando S，Nanzaki S，Sasaki S，Kemmotsu O．Significant correlations between tissue factor and thrombin markers in trauma and septic patients with disseminated intravascular coagulation．Thromb Haemost，1998，79：1111－1115

［7］Stearns－Kurosawa DJ，Kurosawa S，Mollica JS，Ferrell GL，Esmon CT．The endothelial cell protein C receptor augments protein C activation by the thrombin－thrombomodulin complex．Proc Natl Acad Sci USA，1996，93：10212－10216

［8］Smiley ST，King JA，Hancock WW．Fibrinogen stimulates macrophage chemokine secretion through toll－like receptor　4．J Immunol，2001，167：2887－2894