美国糖尿病学会《年糖尿病高血糖危象诊治指南》

【指南概述】

糖尿病高血糖危象包括糖尿病酮症酸中毒（diabetic ketoacidosis，DKA）和高渗性高血糖状态（hyperosmolar hyperglycemic state，HHS），是严重的糖尿病急性并发症。其中，高渗性高血糖状态以往又称为“高渗性高血糖非酮症昏迷”或“高渗性高血糖非酮症状态”，实际上，患者中枢神经系统异常不一定都表现为昏迷，而临床上往往可伴有不同程度的酮症，因此高渗性高血糖状态所涵盖的意义更为广博。从发病机制的角度来看，两种高血糖危象都是由于胰岛素分泌不足及拮抗胰岛素的激素（包括胰高糖素、儿茶酚胺、皮质醇、生长激素等）分泌过多，从而引起肝脏及肾脏葡萄糖输出增加，而外周靶组织对葡萄糖的摄取利用减少，导致血糖明显升高，以及细胞外间隙血浆渗透压升高。在糖尿病酮症酸中毒，胰岛素与拮抗激素分泌不平衡的结果，导致脂肪细胞将大量游离脂肪酸释放入血循环（脂溶解），肝脏将游离脂肪酸进一步氧化成酮体，导致酮血症及代谢性酸中毒；而在高渗性高血糖状态，胰岛素的缺乏程度不足以使脂肪大量动员分解，但葡萄糖的利用严重受损，故而血糖显著升高，但酮血症轻微或缺如。根据美国卫生学院糖尿病数据组1995年的资料，糖尿病酮症酸中毒的年发生率为每1　000例糖尿病患者4．6～8人，在以糖尿病为入院诊断的病人中高渗性高血糖状态所占比例不足1%。由于针对两种高血糖危象的临床试验资料不多，在既往糖尿病相关的指南中，关于糖尿病酮症酸中毒或高渗性高血糖状态诊治及预防方面的内容较少。美国糖尿病学会于2000年10月首次制定《糖尿病高血糖危象》指南，次年进行修订及技术回顾，2004年结合循证医学试验包括荟萃分析结果以及美国糖尿病学会科学证据评级法，就所推荐的治疗指南评级，制定最新指南，着重介绍高血糖危象的发病机制、诱因、诊断、鉴别诊断、治疗、并发症及预防等方面。

【指南进展】

1．诱因　高血糖危象最常见的诱因是感染，其他还包括脑血管意外、酗酒、胰腺炎、心肌梗死、外伤及药物（如皮质类固醇、噻嗪类及拟交感神经类）等。初次诊断以及已确诊而停用胰岛素的1型糖尿病患者，可以无任何明显诱因而发病，20%反复发生酮症酸中毒的患者是因为思想问题加上饮食不控制而诱发的。高渗性高血糖状态的发病机制不如酮症酸中毒清楚，一般认为在老年人，尤其是一些慢性病护理机构的老人，以前有或无糖尿病史，在血糖明显升高时未被发现，又未能及时补充水分，从而诱发高渗性高血糖状态的发生。

2．诊断

（1）病史采集及体格检查：高渗性高血糖状态的发展通常需要几天到几周的时间，而糖尿病酮症酸中毒则发展要快些。典型的病例表现为烦渴、多饮、多食、体重下降、呕吐、腹痛（仅见于糖尿病酮症酸中毒）、脱水、疲乏、意识模糊，最后昏迷。体检可见皮肤弹性差、酸中毒大呼吸（见于酮症酸中毒）、心动过速、低血压、意识状态改变、休克、昏迷等。尽管感染是高血糖危象的常见诱因，但由于外周血管扩张，病人常表现为正常体温，甚至低体温，后者往往提示预后不良。对于起病时即表现腹痛的病人须注意，要鉴别腹痛是糖尿病酮症酸中毒的症状，还是诱发因素，尤其是年轻病人，如果纠正脱水及代谢性酸中毒后腹痛仍存在的，须进一步查找原因。

（2）实验室检查：常规急查项目包括血浆葡萄糖、尿素氮及血肌酐、血酮和尿酮测定、电解质和阴离子间隙、血浆渗透压、血气分析、血细胞计数及分类、心电图等。存在感染诱因的应在选用合适的抗生素前进行血、尿、咽拭子培养，以确定感染源，必要时进行胸部X线检查。糖化血红蛋白测定有助于判断本次急症是因长期血糖控制不良进展而来或既往存在未被诊断的糖尿病，还是一个急性起病的过程。绝大多数高血糖危象患者血白细胞计数升高，其程度与血清酮体水平呈正相关。血清钠浓度往往降低，这主要是高渗状态使水分从细胞内转移至细胞外所致，合并严重高三酰甘油血症者还可以出现假性低钠血症。血清钾浓度升高的，是由于胰岛素缺乏导致钾离子细胞内外转移以及高渗和酸中毒引起。若患者就诊时血钾正常低值或已存在血钾降低，提示机体严重缺钾，必须进行密切的心电监护和积极补钾，因为治疗过程中血钾浓度还将进一步降低，有可能诱发致死性心律失常。昏迷或意识障碍患者若有效血浆渗透压不高（＜320mOsm／kg），应考虑其他原因引起的脑功能障碍。有效血浆渗透压的计算公式为2×［实测Na（mEq／L）］＋Glu（mg／dl）／18。DKA患者大多血淀粉酶升高，但其来源并非胰腺，而是腮腺，可通过脂肪酶测定进一步鉴别胰腺炎。

（3）鉴别诊断：并非所有酮症酸中毒均由糖尿病引起，应注意与饥饿酮症及酒精性酮症酸中毒进行鉴别。另外，还须与其他阴离子间隙升高的代谢性酸中毒进行鉴别，如乳酸性酸中毒、服用水杨酸制剂、甲醇、三聚乙醛等，以及慢性肾功能不全，后者常表现为高氯性酸中毒而非阴离子间隙升高。通过病史询问及血液化验一般不难鉴别。糖尿病酮症酸中毒及高渗性高血糖状态的诊断标准，参见表33－1。

表33－1　糖尿病酮症酸中毒及高渗性高血糖状态的诊断标准

＊阴离子间隙＝（Na＋）－（Cl－＋HCO－3）（mEq／L）

3．治疗　抢救糖尿病酮症酸中毒及高渗性高血糖状态的关键在于纠正脱水、高血糖及电解质失衡，治疗合并症及去除诱因，当然，密切的病情监测也是至关重要的。

（1）补液措施：高血糖危象最显著的病理生理改变是脱水及相伴随的大量电解质丢失，丢失量在高渗性高血糖状态比糖尿病酮症酸中毒更为明显（表33－2）。

表33－2　典型的高血糖危象体液及电解质的丢失量

①成人方案：初始的补液治疗主要是为了扩张细胞内外容量及恢复肾灌注，如果不存在心功能不全，按每千克体重15～20ml（平均1～1．5L），给予等张盐水（即0．9%氯化钠），于第1个小时内补入。随后的补液根据脱水情况、电解质及尿量决定。当校正的血清钠浓度正常或升高时，宜给予0．45%氯化钠，按每小时每千克体重4～14ml速度滴注。若校正的血清钠浓度降低，则应给予输注0．9%氯化钠。只要肾功能正常，补液当中就要加入20～30mEq／L钾离子，其中2／3为氯化钾，1／3为磷酸钾，直到患者病情稳定，能耐受口服补钾。24h内应补足预计的失水量，且每小时血浆渗透压下降不宜超过3mOsm／kgH2O。若患者存在心肾功能不全，需密切监测血浆渗透压，并反复多次评估心肾及脑功能，避免医源性过度补液。

②儿科方案（＜20岁）：第1个小时补液按每千克体重10～20ml输注等张盐水，若脱水严重，可重复此步骤，但开始4h的补液量不超过每千克体重50ml，随后将预计丢失的液体量在48h内匀速补完。根据血清钠浓度，输注0．45%～0．9%氯化钠，补液速度约为每小时每千克体重5ml左右。补液中还应加入20～40mEq／L钾离子，其中2／3为氯化钾，1／3为磷酸钾。当血糖降至250mg／dl时，补液宜换成5%葡萄糖加0．45%～0．75%氯化钠，补钾同前。治疗过程中须密切监测脑功能状态，慎防医源性补液过度诱发症状性脑水肿。

（2）胰岛素治疗：除轻度糖尿病酮症酸中毒外（表33－1），推荐持续静脉输注胰岛素。在成年患者，无低钾血症（＜3．3mEq／L）存在时，首次大剂量按每千克体重0．15U常规胰岛素静脉注射，随后按每小时每千克体重0．1U输注常规胰岛素（相当于每小时5～7U）。儿科患者不推荐首次大剂量。一般情况下小剂量胰岛素降低血糖的速度为每小时50～75mg／dl。若在第1个小时血糖下降达不到50mg／dl，则先检查脱水纠正的情况，若能耐受，也可以加倍胰岛素剂量，直至血糖下降达到上述要求。糖尿病酮症酸中毒患者血糖降至250mg／dl，或高渗性高血糖状态患者血糖降至300mg／dl时，静脉胰岛素输注速度应降至每小时每千克体重0．05～0．1U（即每小时3～6U），补液中宜加入5%或10%葡萄糖溶液。此后胰岛素的输注速率及含糖补液浓度的调整应使血糖维持在上述水平，直至酸中毒或高渗状态得以纠正及脑功能恢复正常。在治疗过程中，应每隔2～4h抽血化验血清电解质、血糖、尿素氮、肌酐、血浆渗透压等。一般情况下，不必重复动脉血气分析，静脉血氢离子浓度（通常较动脉血pH低0．03U）及阴离子间隙可反映酸中毒纠正的情况。对轻度糖尿病酮症酸中毒，每小时常规胰岛素皮下或肌内注射，其降低血糖及清除酮体的效果与静脉输注相当，推荐首剂给予每千克体重0．4～0．6U，其中半量静脉注射，另一半皮下或肌内注射。随后按每小时每千克体重0．1U常规胰岛素皮下或肌内注射。

糖尿病酮症酸中毒纠正的标准是指血糖＜200mg／dl，血重碳酸盐＞18mEq／L，静脉血pH＞7．3。此时若病人还未进食，仍需维持静脉滴注胰岛素及补液治疗，以及每4h皮下注射常规胰岛素。在成人，当血糖＞150mg／dl时，血糖每增加50mg／dl，注射常规胰岛素5U，直至血糖＞300mg／dl，胰岛素用至最大量20U。当病人恢复进食后，应给予多次胰岛素注射方案，可联合应用短效或速效胰岛素加中效或长效胰岛素来控制血糖。在多次注射方案启用后继续维持静脉滴注胰岛素1～2h，可获得足量的胰岛素浓度，有利于血糖的控制。若发生糖尿病危象前已诊断糖尿病且应用胰岛素治疗的，可恢复原方案，并根据血糖适当调整用量。对于新诊断的糖尿病患者，初始胰岛素治疗剂量约为每日每千克体重0．5～1U，分为2次以上包含短效及长效的胰岛素注射，直至血糖达到良好控制。

（3）补钾治疗：在治疗高血糖危象过程中，补充胰岛素、纠正酸中毒及扩容等措施，可使原本缺钾的机体血清钾浓度进一步降低。为了防止低钾血症，在治疗初期，只要血清钾浓度＜5．5mEq／L，尿量不少即应开始补钾。在每升补液中加入20～30mEq钾离子（2／3氯化钾，1／3磷酸钾），足以维持血钾在正常的4～5mEq／L范围。若患者在就诊时已经出现低血钾，那么一开始治疗就应该补钾，胰岛素治疗则应延至血钾＞3．3mEq／L时，以免引起心律失常、心搏骤停及呼吸肌无力。

（4）补碱措施：糖尿病酮症酸中毒患者血pH＜6．9接受补碱治疗是否有益，尚缺乏前瞻性随机研究的证据。鉴于严重酸中毒有可能引起各种心血管不良事件，为谨慎起见，指南建议当pH＜6．9时，将100mmol碳酸氢钠加入400ml注射用水中，按每小时200ml速度静脉滴注。当pH在6．9～7．0之间，将50mmol碳酸氢钠加入200ml注射用水中，按每小时200ml速度静脉滴注。若pH＞7．0，则无需补碱。

补碱及胰岛素治疗均可降低血钾，因此在补碱过程中也要注意静脉补钾，具体方案已如前述。指南建议每2h复查静脉血pH，直至pH＞7．0，若酸中毒纠正不理想，可重复以上步骤。

（5）补磷治疗：前瞻性随机研究显示，补磷治疗并不能改善糖尿病酮症酸中毒的结局，过度补磷可导致不伴手足搐搦的低钙血症。然而为了防止低磷血症所致的心肌和骨骼肌疲劳以及呼吸抑制，在血清磷酸盐浓度＜1．0mg／dl，伴心功能不全、贫血及呼吸抑制的患者，还是建议小心地补磷治疗。必要时可以在补液中加入20～30mEq磷酸钾。目前还没有研究数据提示高渗性高血糖状态是否需要补充磷酸盐。

（6）以上治疗措施的推荐等级（表33－3）：根据美国糖尿病学会评级标准，结合循证医学证据，对以上治疗措施分为不同的推荐等级。其中最高的A级是指支持证据来源于运行良好、具总结性及足够效能的随机对照试验，也包括荟萃分析的数据；中等的B级是指支持证据来源于运行良好的队列研究、病例登记及病例对照研究；稍弱的C级是指证据来源于非对照或控制条件稍差的研究，或支持推荐的证据存在争议；E级是指专家根据经验得出且意见一致的推荐。

表33－3　高血糖危象治疗建议的推荐等级

4．并发症的防治　糖尿病酮症酸中毒及高渗性高血糖状态的并发症包括低血糖、低钾血症、高氯血症、脑水肿、缺氧及非心源性肺水肿等。糖尿病酮症酸中毒并发脑水肿的研究数据有限，为了防止脑水肿的出现，指南建议治疗过程中避免使血糖及血浆渗透压下降过快，可根据血钠浓度及患者的血流动力学状态，明智地选择等张或低张盐水。在一些易于发生脑水肿的高危患者，纠正失水及补充盐水时，应注意血浆渗透压每小时下降最多不超过3mOsm／kgH2O，且当血糖降至250mg／dl时，补液中应加入葡萄糖。在高渗性高血糖状态患者，应使血糖维持在250～300mg／dl，直到患者高渗及脑功能状态改善，病情稳定为止（图33－1、33－2）。

5．预防　如果能获得更好的医治、恰当的疾病教育，以及在发生合并症时能得到及时的治疗建议，很多糖尿病酮症酸中毒及高渗性高血糖状态的案例是可以避免的。应该定期评估所有病人疾病期间处理措施是否足够，包括：①什么时候应该联系医务人员；②血糖控制目标以及生病时补充短效胰岛素的方案；③退热及控制感染的措施；④自行补充易于消化的富含糖类及盐分的流质饮食。最重要的是，必须建议病人一定不能停用胰岛素，以及在疾病初期尽早就诊。疾病期间处理关键在于病人及家庭成员的参与，他们应懂得在血糖＞300mg／dl时，准确地监测及记录血糖、尿酮及血酮，已注射的胰岛素量，测体温、呼吸、脉率及体重，并能准确地将这些数据告诉医生。护理员及家庭成员仔细的看护，可以使许多老人避免因为脱水没有得到及时纠正而发展为高渗性高血糖状态。通过糖尿病教育，教会病人及其看护者如何识别新发糖尿病的症状及体征，什么情况或操作和什么药物可以使血糖恶化，以及血糖监测可以降低高血糖危象发生率及其严重程度。

【指南小结】

以往高血糖危象的病死率非常高，尤其是高渗性高血糖状态，由于患者年龄大，突出的中枢神经系统表现，往往被误诊为脑血管意外或精神异常而延误了抢救时机，或者针对显著的高血糖采用了大量胰岛素治疗，血糖及渗透压下降过快诱发医源性脑水肿，或低钾血症引起严重心律失常，从而导致患者死亡。随着人们对这两种糖尿病急性并发症发病机制的揭示和了解、小剂量胰岛素的使用、补液及补钾措施的重视，目前糖尿病酮症酸中毒及高渗性高血糖状态抢救的成功率很高，特别是糖尿病酮症酸中毒，只要患者就诊时还未进入昏迷状态，抢救措施符合临床规范，一般都能使患者转危为安。根据美国的统计资料，在有经验的医疗中心，糖尿病酮症酸中毒的病死率＜5%，而高渗性高血糖状态约为15%。《糖尿病高血糖危象》指南的推广使用，可以使更多的医务工作者，在抢救糖尿病酮症酸中毒及高渗性高血糖状态时，能够遵循规范的治疗原则，避免医源性并发症，提高抢救成功率；另外，指南还提出了预防高血糖危象的措施，通过对患者的宣传教育，防范高血糖危象的发生，从而降低总体医疗费用。

然而，指南的制定毕竟来源于大规模临床试验或大样本人群资料的数据，所提出的治疗建议可能适合大多数患者，但具体到个人时，由于患者的年龄、自身合并的其他疾病或器官功能障碍等条件的不同，使用指南时必须灵活地采取个体化措施。另一方面，指南所提出的某些建议，支持证据还存在争议，譬如，何时应该补碱、低张盐水的使用、怎样的降糖方案最佳等，仍需结合患者的具体情况进一步摸索和总结。

【思考题】

1．名词解释

（1）高血糖危象

（2）有效血浆渗透压

2．简答题

（1）糖尿病酮症酸中毒需与哪些疾病进行鉴别？

（2）高血糖危象时补钾治疗的原则是什么？

3．问答题

（1）试述高血糖危象治疗建议的推荐等级。

（2）试述糖尿病酮症酸中毒的治疗措施。

（黄知敏）

参考文献

［1］American diabetes association．Position statement：Hyperglycemic crises in diabetes．Diabetes Care，2004，27（1）：94－102

［2］Abbas E．Kitabchi，Guillermo E．Umpierrez，Mary Beth Murphy，Eugene J．Barrett，Robert A．Kreisberg，John I．Malone，Barry M．Wall．Technical review：Management of hyperglycemic crises in patients with diabetes．Diabetes Care，2001，24（1）：131－153