中华医学会糖尿病高血糖危象的诊治指南

【指南概述】

酮症酸中毒和高渗性昏迷是糖尿病的两个最严重的急性并发症，常以高血糖危象为临床特征。即使在正规治疗中也可能发生。这些急症可发生在1型和2型糖尿病患者。糖尿病酮症酸中毒（diabetes keto－acidosis，DKA）病死率不到5%，而高渗性高血糖状态（hyperosmolar hyperglycemic state，HHS）的病死率则高达15%。老人和小孩或合并昏迷、低血压者预后更差。2004年、2006年美国糖尿病协会（ADA）颁布了糖尿病高血糖危象的诊治指南。2007年中华医学会糖尿病分会编撰的《中国2型糖尿病防治指南》提出了糖尿病急性并发症的诊断治疗原则。

【指南进展】

DM酮症酸中毒（DKA）是DM最常见的急性并发症，T1DM易发生，T2DM在有诱因时可发生。本症的发病率约占住院DM患者的14%，临床以发病急、病情重、变化快为特点，是由胰岛素缺乏所引起的以高血糖、高酮血症和代谢性酸中毒为主要生化改变的临床综合征。高渗性非酮症高血糖性昏迷（hyperosmolar non－ketotic hyperglycemic coma，HNKHC）最早于1886年描述，但直到1957年Sament和schwartz报告后才有大系列病例报道见诸于医学文献。国内于1973年由中科院首都医院内分泌组报告了3例。酮症酸中毒和高渗性昏迷是糖尿病的两个最严重的急性并发症，常以高血糖危象为临床特征。2004年、2006年ADA颁布的糖尿病高血糖危象诊治指南，对高血糖危象的发病机制、诊断和治疗进行了深刻和详细的阐述，提出了DKA和HHS的治疗流程。根据随机对照试验和meta分析的证据进行等级系统评价，对糖尿病高血糖危象的诊治进行级别推荐。根据指南的推荐意见，补液和胰岛素治疗均为（A级），是经过严格的随机对照试验和定性等级的meta分析所得出的结论。但如果不是轻度DKA，则最好使用静脉胰岛素为（B级）。对于是否需要碳酸氢钠治疗，应先进行评估，如果需要，按照述评的推荐意见用药为（C级）。因研究未能表明磷酸盐对DKA有益，但为避免因低磷酸血症所致的心脏与骨骼肌无力及呼吸抑制，对心功能障碍、贫血、呼吸抑制及血清磷浓度＜1．0mg／dl患者有时应谨慎使用磷酸盐为（A级）。在并发症的处理方面，对DKA合并脑水肿的研究有限。因此，为避免发生脑水肿，应遵循述评的推荐意见，即：根据血清钠浓度及血流动力学状态，逐渐纠正血糖、渗透压，应合理地使用等渗与低渗盐水（C级）。使糖尿病高血糖危象的诊治更加的有据可遵，有章可循。

1．发病机制　DKA与HHS这两种代谢紊乱的发病机制基本是一致的，就是血中胰岛素有效作用的减弱，同时多种升血糖激素水平升高，如胰高血糖素、儿茶酚胺、皮质激素、生长激素等。DKA及HHS患者由于这些激素水平的变化而导致肝及肾脏葡萄糖生成增加、外周组织对葡萄糖的利用降低，导致高血糖，同时细胞外液渗透压发生了平行变化。DKA时，由于胰岛素作用减弱，以及升糖激素作用增强共同使脂肪组织分解为游离脂肪酸，释放入血液循环。并在肝脏氧化分解产生酮体［β－羟丁酸（β－hydroxybutyrate，β－OHB）和乙酰乙酸］，从而造成酮血症及代谢性酸中毒。另外，HHS是由于血浆胰岛素水平不足，胰岛素敏感组织不能有效利用葡萄糖，却足以抑制脂肪组织分解，并不产生酮体，而目前与此有关的证据尚不充分。DKA和HHS均能造成尿糖增高引发渗透性利尿，从而使机体脱水、失钠、钾及其他电解质成分。DKA和HHS在脱水及酮血症（酸中毒）的程度存在区别。DKA常酸中毒明显，HHS在脱水和血糖升高方面更显著。

2．诱发因素　DKA和HHS最常见的诱因是感染，其他有脑血管意外、酗酒、胰腺炎、心梗、外伤和药物影响。另外，新确诊或已确诊的1型糖尿病患者终止胰岛素治疗，或用量不足容易发生DKA。新近确诊或已确诊的老年患者（尤其是合并慢性病的患者）血糖逐渐升高却没能及时发现，或在急需补充水分的时候而未能及时饮水，就可能发生HHS。影响糖代谢的药物如皮质类固醇激素、噻嗪类利尿药、拟交感胺类药可能促DKA或HHS发生。年轻1型糖尿病反复发生酮症酸中毒的患者中，约20%由于饮食相关的心理所致。如担心代谢改善后体重增加，担心低血糖症发生。

3．诊断

（1）病史和体格检查：HHS发病缓慢，历经数日到数周，而1型、甚至2型糖尿病DKA常呈急性发病，发病很快。尽管糖尿病控制不良的症状可存在数天，但酮症酸中毒的代谢改变在短时间形成（一般＜24h）。有时全部症状可骤然发生，事先无任何先兆或症状。DKA和HHS的临床表现均可有多尿、多饮、多食、体重减轻、呕吐、腹痛（仅DKA）、脱水、虚弱无力、意识模糊、最终陷入昏迷。体格检查，可有皮肤弹性差、Kussmaul呼吸（DKA）、心动过速、低血压、精神改变、最终昏迷（更常见于HHS），25%的DKA患者表现呕吐，并可能呕吐咖啡样物，隐血阳性．胃镜检查证实为出血性胃炎。神志改变可为从完全清醒至昏睡、昏迷，后者更常见于HHS。尽管感染是DKA和HHS的常见诱因，但由于早期外周血管舒张，患者可体温正常，甚至低体温。如果有低体温是预后不良的标志。对腹痛患者需小心谨慎，因为腹痛既可以是DKA的结果，也可能是DKA的诱因（尤其在年轻患者）。如果脱水和代谢性酸中毒纠正后。腹痛仍不缓解。则需进一步检查。

（2）实验室检查：对于考虑DKA或HHS的患者首要的实验室检查应包括血糖、BUN／Cr、血清酮体、电解质（计算阴离子间隙）、渗透压、尿常规、尿酮体、动脉血气分析、血常规、心电图。如果怀疑合并感染还应该进行血、尿、咽部的细菌培养，还应该做胸片检查。同时给予适当抗生素治疗。糖化血红蛋白检测有助于判断近期病情控制的好坏。

大多数高血糖急症患者的白细胞会随血酮体的增高而相应地增高，血钠常下降。这是由于高血糖造成高渗透压使细胞内的水转移至细胞外稀释所致。血钾可能升高，这是由于胰岛素缺乏及酸中毒致血钾向细胞内转移减少。如果血钾浓度已经低于正常，那么患者机体内的总钾含量就已经严重缺乏。对这类患者应该进行严密的心电监护并积极补钾治疗。因为随着治疗的进行血钾会进一步下降并可能发生心律失常。糖尿病患者发生昏迷后，如血浆有效渗透压确实不高，就应立即考虑神志改变的其他原因。有效渗透压计算方法：2×［测得的钠离子浓度（mmol／L）＋血糖浓度（mmol／L）］。大多数DKA患者血淀粉酶水平升高，但这可能是非胰源性的，如来自腮腺。血脂肪酶测定有助于胰腺炎的鉴别诊断，但是DKA患者的脂肪酶也会升高。腹痛和血淀粉酶、肝酶升高。DKA比HHS更常见。

4．鉴别诊断　酮症酸中毒除DKA外，还有饥饿性酮症和酒精性酮症（alcoholic ketoacidosis，AKA），可以病史和血糖浓度鉴别。两者的血糖浓度可以是低血糖至轻度升高（罕有＞250mg／d1）。此外，饥饿性酮症的碳酸氢盐不低于18mmol／L。而AKA可严重酸中毒。DKA还必须与其他阴离子间隙升高的代谢性酸中毒相鉴别，包括乳酸酸中毒、药物性酸中毒（水杨酸，甲醇，乙二醇，乙醛）、慢性肾衰竭（还可为典型的高氯性酸中毒，而不是高阴离子间隙增高的酸中毒）。应该询问患者有无过量服药或使用二甲双胍的病史，测量血中乳酸盐、水杨酸盐、甲醇的含量将有助于鉴别诊断。如果尿中有草酸钙和马尿酸盐结晶则提示乙二醇。乙醛中毒有特征性的呼出气味。由于这些中毒的物质都是低分子量的有机化合物，所以不仅造成阴离子间隙升高。但能造成渗透压升高。

【指南菁华】

DKA和HHS的救治必须做到：对患者行严密的监护，辨别诱发因素，纠正脱水、高血糖、电解质紊乱。

DKA诊断标准：血糖＞250mg／dl，血pH＜7．3，碳酸氢盐＜15mmol／L，中度酮尿症或酮血症。病史采集、体格检查之后，检查动脉血气分析、血常规及分类、尿常规、血糖、电解质、BUN、Cr、血液生化检查、心电图，如有必要拍胸片及细菌培养。因为高血糖的原因，血钠值要进行矫正（血糖每升高100mg／L，则血钠浓度增加1．6mmol）。根据随机对照试验和meta分析的证据进行等级系统评价，对糖尿病高血糖危象的诊治进行级别推荐。高级（A级）是严格进行的随机对照试验所得出的结论，包括定性等级的meta分析；中级（B级）是根据严密进行的队列试验、或经对照组研究得出的结论；低级（C级）是根据无对照组或很差对照组研究得出的结论，或有矛盾的结果；专家共识（E级）。

1．补液治疗　根据述评的推荐意见，开始补液（A级）。

成人患者初始补液治疗是直接扩充血管内和血管外容量，恢复肾脏的有效灌注。如果无心功能障碍，首先，第1小时输入生理盐水速度是15～20ml／（kg·h）（一般成人1～1．5L）。随后补液速度取决于脱水的程度、电解质水平、尿量。一般地说，如果矫正后血钠浓度正常或升高，则以4～14ml／（kg·h）的速度补充0．45%NaCl是合适的，如果校正后血钠浓度低于正常，则以同样的速度输入生理盐水。一旦确定肾功能正常，就开始补钾，20～30mmol／L（其中2／3为KCl，1／3为KPO4），直到病情稳定，并能接受口服补液。补液治疗是否奏效，要看血流动力学（如血压）、出入量、临床表现。要在第1个24h内补足预先估计的液体丢失量。血浆渗透压的下降速度应该控制在不大于每小时3 mOsm／kgH2O。对于有心肾功能不全的患者，在补液的过程中要检测血浆渗透压，并经常对患者的心脏、肾脏、神经系统的状况进行评估以防止出现液体超载。

青少年患者首要的补液治疗是直接扩容及恢复肾脏的有效灌注，扩容时必须注意防止因输液过快而产生脑水肿。第1小时用等渗盐水（0．9%NaCl），以10～20ml／（kg·h）的速度为宜。在严重脱水，可能需要再次输液，但在前4h内补液的总量不能超过50ml／kg。继续输入的液量，以48h内均匀地补足丢失液量为度。通常用0．45%～0．9%NaCl（根据血钠水平），输入24h生理需要量［约5ml／（kg·h）］的1．5倍，可缓慢补足脱水，同时应使渗透压下降速度不超每小时3mOsm／kgH2O。过如果肾功能正常，并已知钾的浓度，则开始补钾，20～40mmol／L（其中2／3为KCl，1／3为磷酸钾）。一旦血糖下降到250mg／dl，输液应改为5%GS和0．45%～0．75%NaCl，补钾方法同前。治疗中应监测中枢神经系统的情况，以便及时发现脑水肿，这可能是医源性液体超载的表现。

2．胰岛素治疗　根据述评推荐意见，开始胰岛素治疗（A级），如果不是轻度DKA，则最好使用静脉胰岛素（B级）。

指南推荐除非DKA的症状特别轻微，否则应选用静脉短效胰岛素。对于成年患者，如果血钾不低，建议使用首剂静推负荷量短效胰岛素，用量为0．15U／kg，继以持续静滴短效胰岛素，0．1U／（kg·h）（5～7U／h）。对于青少年患者不建议使用首剂负荷量胰岛素，开始就以0．1U／（kg·h）的速度持续静滴短效胰岛素即可。这种小剂量胰岛素疗法通常使血糖以50～75mg／dl的速度下降，能够获得与大剂量胰岛素疗法相似的效果。如果血糖在第1小时内不能下降50mg／dl，那么要检查患者的容量情况；如果是可以接受的，那么胰岛素用量加倍，直到血糖能够平稳地以每小时50～75mg／dl的速度下降。DKA患者的血糖降到250mg／dl，HHS患者的血糖降到300mg／dl，就应当减慢胰岛素的滴注速度至0．05～0．1U／（kg· h）（3～6U／h），并开始输入5%～10%GS溶液。但应不断调整胰岛素用量及葡萄糖浓度，以使血糖维持上述水平，直到DKA的酸中毒或HHS的神经症状及高渗状态得到缓解。消除酮血症常比降血糖要花费更长时间。直接检测血中的β－OHB对监测DKA更有指导意义。硝酸盐法只能检测血中的丙酮酸和丙酮，而β－OHB在酸中毒中作用最强，起主要作用，但却不能被检测。在治疗过程中，β－OHB转化为丙酮，这可能会使临床医生误认为酮症加重。因此，不能把“用硝酸盐法检测尿或血中酮体水平”作为评价治疗效果的依据。在DKA和HHS的治疗过程中，应每2～4h复查电解质、血糖、BUN、Cr、渗透压、静脉血pH（对于DKA）。通常没必要反复检查动脉血气，静脉血pH（通常比动脉血pH低0．03）和阴离子间隙可作为监测疗效的指标。对于轻症DKA，每小时皮下或肌注短效胰岛素与静脉使用胰岛素具有相同的降糖及消除酮体的作用。轻症DKA患者先给一个“点火”剂量的正规胰岛素，0．4～0．6U／kg，半量用于静推，半量皮下或肌内注射，此后，应该给予正规胰岛素0．1U／（kg·h）皮下或肌内注射。

酮症酸中毒缓解标准是：血糖＜200mg／dl，碳酸氢盐＞18mmol／L，静脉血pH＞7．3。一旦DKA纠正后，患者仍不能进食，则继续静脉输液及静脉使用胰岛素，如有必要，每4h再给皮下注射正规胰岛素，成人患者，如果血糖在150mg／dl以上，那么每升高50mg／dl就增加正规胰岛素5U，皮下注射，如果血糖超过300mg／dl，胰岛素最大增加至20U。如果患者能够进食，就要开始有计划地使用复合制剂的胰岛素，即联合使用短效和中效或长效胰岛素来控制血糖。开始使用混合胰岛素的1～2h内仍要继续使用静脉胰岛素，以维持足效的血浆胰岛素水平。如突然中断静脉胰岛素治疗，而皮下胰岛素未能生效，将导致病情恶化，因此，在皮下注射胰岛素治疗与静脉胰岛素治疗有适当的重叠。对于已确诊的糖尿病患者，可以按照他们发生DKA或HHS之前所用的胰岛素用量继续治疗，并可根据病情做进一步调整。对于新确诊的糖尿病患者，开始使用胰岛素的总量，一般是0．5～1．0U／（kg·h），分两次，包括短效及长效胰岛素，逐步调整用量直至找到最理想的用量。最后，某些2型糖尿病患者可给口服降糖药及饮食疗法。

3．补钾治疗　尽管机体的总钾量不足，但高血糖急症患者常发生轻至中度高钾血症。随着胰岛素的使用、酸中毒的纠正、补液扩容等治疗均使血钾浓度下降。为防止发生低钾血症，在血钾降至5．5mmol／L之后，确实有足够尿量的前提下，应开始补钾。一般在每1L输入溶液中加20～30mmol钾盐（2／3KCl，1／3KPO4），以保证血钾在4～5mmol／L的正常水平。在极少见的情况下，DKA患者开始就表现为严重的低钾血症，在这种情况下，补液治疗应和补钾治疗同时进行，而胰岛素的治疗应推迟到血钾浓度恢复至＞3．3mmol／L，以防止发生心律失常、心搏骤停及呼吸肌麻痹。

4．补碱治疗　是否需要碳酸氢钠治疗，应先进行评估，如果需要，按照述评的推荐意见用药（C级）。

如pH＜6．9需要用碳酸氢钠；如pH＞7．0，则不需要使用。在DKA的治疗中，碳酸氢盐的使用是有争议的。若pH＞7．0，则无需使用。当胰岛素的活性恢复后就能够有效地阻止脂肪分解，从而解决酮症酸中毒的问题。对于pH介于6．9～7．1的DKA患者，经前瞻性随机研究没能证实使用碳酸氢盐治疗对病残率及病死率影响是有益还是有害。对于pH＜6．9的DKA患者，尚无使用碳酸氢盐的随机的前瞻性研究的报道。考虑到严重的酸中毒会导致极大的血管副作用，在成人患者慎重地使用碳酸氢盐是可取的。若pH＜6．9，可将100mmol碳酸氢盐加入到400ml注射用水中以200ml／h的速度静脉滴入；若pH介于6．9～7．0，可将50mmol碳酸氢盐加入到200ml注射用水中以200ml／h的速度静脉滴入；若pH＞7．0，则不必使用碳酸氢盐。

碳酸氢钠和胰岛素治疗均可降低血钾浓度，因此，在补液治疗过程中一定要坚持补钾并严密监测血钾浓度，补钾方法如前所述。应每2h检测静脉血pH，直至pH升至7．0，如果有必要，应该每2h重复补碱。对于青少年患者、pH＜6．9的患者，尚无随机研究。若经过第1小时的补液治疗后pH仍＜7．0，可谨慎使用碳酸氢盐，1～2mmol／kg，在1小时之内静滴，也可将此用量加入NaCl溶液，配成钠离子浓度不超过155mmol／L的溶液，和任何需要量的钾盐静滴，若pH＞7．0则不必补碱。

5．磷酸盐的使用　研究未能表明磷酸盐对DKA有益，但为避免因低磷酸血症所致的心脏与骨骼肌无力及呼吸抑制，对心功能障碍、贫血、呼吸抑制及血清磷浓度＜1．0mg／dl患者有时应谨慎使用磷酸盐（A级）。

在DKA患者，尽管机体磷酸盐的总量平均减少1mmol／kg体重，但血清磷酸盐的浓度常表现为正常或升高。随着胰岛素的使用，磷酸盐的浓度会下降。经前瞻性随机研究未能表明补充磷酸盐的治疗对DKA的临床结果有何益处。而且过量补充磷酸盐能够引起原因不明的手足抽搐的严重的低钙血症。然而，为避免与低钙有关的心肌、骨骼肌麻痹及呼吸抑制，对于心衰、贫血、呼吸抑制以及血浆磷酸盐浓度＜1mg／dl者应给磷酸盐。如需要，20～30mmol／L磷酸钾加入输液中。对HHS的治疗，尚无有关报道。

6．并发症　DKA和HHS最常见的并发症包括：过量使用胰岛素所致的低血糖，胰岛素治疗及补碱纠酸治疗所致的低钾血症，在皮下注射胰岛素尚未充分发挥作用之前中断静脉胰岛素所造成的高血糖。通常，在DKA恢复期可出现高氯血症，及阴离子间隙升高的代谢性酸中毒，这是由于补液及补充电解质治疗中，使用过多氯化钠所致，同时亦由于输入的氯离子替换与钠和钾结合并随渗透性利尿而排出的酮酸阴离子，所致的一过性正常阴离子间隙性酸中毒，这些不正常的生化反应通常是短暂又没有临床意义的，除非同时发生急性肾衰或严重少尿。脑水肿是DKA患者非常少见但常为致命的并发症，儿童DKA患者中发病率为0．7%～1．0%。儿童新诊断患者更为常见，但已诊断的儿童和20岁的青少年亦有报道。HHS亦有致命性脑水肿。脑水肿的临床特征有：意识障碍、昏睡、醒觉下降及头痛。神经功能的减退可能是迅速的，表现为躁动、二便失禁、视盘改变、心动过缓、呼吸停止。这些症状随着脑疝形成而进展，如病情进展迅速，可不出现视盘水肿。一旦出现昏睡及行为改变以外的其他临床症状，病死率很高（＞70%），仅7%～14%的患者能够痊愈而不留后遗症。脑水肿的发病机制尚不完全清楚，大概是由于在治疗DKA或HHS的过程中，血浆渗透压下降过快，在渗透压驱使下，使水进入中枢神经系统。目前尚缺乏关于成人脑水肿的有关资料，因此，任何有关成年患者的治疗意见都是根据临床判断而没有科学依据。以下预防措施可能会降低高危患者发生脑水肿的危险：对于高渗患者要逐渐补充所丢失的盐及水分，渗透压的下降速度不得大于3mOsm／kg H2O，当血糖下降到250mg／dl时，要增加葡萄糖静脉点滴。在HHS，血糖水平应保持在250～300mg／d水平，直至高渗状态、神经症状得到改善、患者临床状态稳定为止。低氧血症和罕见的非心源性肺水肿可能使DKA的处理更加复杂。低氧血症的产生归因于胶体渗透压下降所致的肺水肿及肺的顺应性下降。在DKA患者，如果首次动脉血气检查存在肺泡—动脉氧分压差增大或肺部啰音，将有很高的发展为肺水肿的危险。

对DKA合并脑水肿的研究有限。因此，为避免发生脑水肿，应遵循述评的推荐意见，即：根据血清钠浓度及血流动力学状态，逐渐纠正血糖、渗透压，应合理地使用等渗与低渗盐水（C级）。

7．预防　许多DKA和HHS是可以预防的，如在病情突然加重时，进行精心治疗、接受有关教育、与医师很好沟通。据观察，在城区美籍非洲公民因经济困难而停用胰岛素是最常见原因，这就激起和强调医疗保健对这个问题的需求，这是一个费用和临床方面的严重问题。对所有患者应定期检查突然加重期间的处理，这包括如下的特殊信息：①突然加重后就诊时间；②血糖控制水平和短效胰岛素的使用；③退热与治疗感染的方法；④开始服用易消化的含糖类和盐的流食。最重要的是，嘱咐患者不要中断胰岛素治疗，突然加重后应及早就诊。病情加重期的良好处理取决于患者和家属的参与，在血糖＞300mg／dl时，患者和家属必须能精确测定和记录血糖、尿和血酮体结果，应准确记录胰岛素的使用、体温、呼吸、脉搏和体重，同时应把这些资料与医师及时沟通。医师和家属的适当监护与帮助可减少许多HHS患者住院，这由于HHS常因脱水所致，老年人不能识别和治疗自己所发生的问题。对监护者和患者的良好教育可减少HHS的严重性与发生率，教育内容有：糖尿病的症状与体征；促使糖尿病恶化的病情、操作及药物；进行血糖监测。

【思考题】

1．名词解释

（1）酮症酸中毒

（2）高渗性昏迷

2．简答题

（1）酮症酸中毒和高渗性昏迷的诊断标准是什么？

（2）酮症酸中毒缓解标准是什么？

3．问答题

试述成人酮症酸中毒和高渗性昏迷的处理原则。

（朱延华）

参考文献

［1］Kitabchi AE，Umpierrez GE，Murphy MB，et al．Hyperglycemic crises in adult patients with diabetes：a consensus statement from the A－merican Diabetes Association．Diabetes Care，2006，29：2739－2748

［2］Kitabchi AE，Umpierrez GE，Murphy MB，et al．Hyperglycemic crises in diabetes．Diabetes Care，2004，27（1）：94－102

［3］孙维颖，楼滨城．美国糖尿病学会对糖尿病高血糖危象的诊治指南世界急危重病医学杂志，2005，2（3）：766－767

［4］孙维颖，楼滨城．美国糖尿病学会对糖尿病高血糖危象的诊治指南世界急危重病医学杂志，2005，2（4）：858－862