美国《甲状腺结节与分化型甲状腺癌处理指南》

【指南概述】

甲状腺结节在临床上很常见，尤其在碘缺乏地区，约5%女性患者及1%男性患者可通过触诊扪及甲状腺结节；使用高分辨率的B超检查，在随机抽取的人群中，甲状腺结节的发现率可达19%～67%，其中女性及年长者更多见。甲状腺结节的临床意义在于其中的5%～10%有可能是甲状腺癌，这与年龄、性别、放射线暴露史、家族史及其他因素相关，在分化型甲状腺癌中乳头状癌及滤泡癌占90%以上。美国甲状腺学会于1996年，在《内科学档案》中首次发布了《甲状腺结节及分化良好的甲状腺癌治疗指南》，在随后的10年中，随着学科的发展，甲状腺结节及甲状腺癌的诊断和治疗观点获得了不断的更新，在某些处理措施上也存在着许多争议，如什么是诊断评估甲状腺结节费用－效价比最高的手段、对于甲状腺微小癌的手术切除范围、甲状腺切除后使用同位素清除残留癌灶的必要性、如何恰当地使用甲状腺素抑制疗法，以及重组人促甲状腺素的作用等。另外，其他一些学术团体也纷纷推出了与甲状腺结节及甲状腺癌相关的指南，如美国临床内分泌医师学会、美国内分泌外科学会、英国甲状腺学会及皇家内科医师学会、美国国家综合癌症网等。由于缺乏高质量的随机对照研究循证医学依据，所推荐的建议存在不少矛盾的地方。有鉴于此，美国甲状腺学会于2006年，组织了包含内分泌科、外科、同位素科的专家组，重新评估和审阅了目前诊断及治疗甲状腺结节和甲状腺癌的措施，应用大量循证医学的资料、数据及原理，编写了《甲状腺结节及分化型甲状腺癌处理指南》，其内容包括甲状腺结节、分化型甲状腺癌的初始治疗及其长程治疗等三部分。根据循证医学证据以及专家组成员的共识，指南中所给予的诊治建议分为不同的推荐强度等级（表37－1）。

表37－1　基于目前医学证据的专家推荐强度等级

（续　表）

【指南简介】

1．甲状腺结节

（1）病情评估：发现甲状腺结节后，应详细地询问病史及进行体格检查，重点是甲状腺及相邻颈部淋巴结的检查。存在以下情况提示结节为癌性可能：头颈部放射治疗史、因骨髓移植而进行全身放射治疗、一级亲属甲状腺癌、14岁前受到大剂量核泄露损伤（如切尔诺贝利核电站泄露）、结节生长迅速以及出现声音嘶哑等。若体检发现声带麻痹、同侧颈部淋巴结肿大、固定及与周围组织粘连。

（2）实验室及影像学检查

①血清TSH测定及影像学检查：甲状腺结节大小超过1～1．5cm的患者均应测定血清TSH（C级）。若TSH低于正常，应进行甲状腺核素扫描，以确定结节为功能性的（摄取示踪剂多于相邻甲状腺组织）、与相邻组织同等功能的或“温结节”，还是无功能的。功能性结节罕见恶变，故一般不需要细针穿刺检查。对于甲状腺结节患者，均应进行甲状腺B超检查（B级），除非TSH是抑制的。B超可以确定触诊所发现的异常是否就是甲状腺结节，结节是否超过一半是囊性组织，是否位于甲状腺靠后面的位置，以及是否存在其他需要活检的甲状腺结节等。血清TSH升高的也建议行细针穿刺检查，因为桥本甲状腺炎与正常甲状腺出现恶性结节的机会相等。

②血清甲状腺球蛋白测定：绝大多数甲状腺疾病都可引起甲状腺球蛋白升高，因此它既不敏感，特异性也不高，因此不推荐为甲状腺结节的常规检查（F级）。

③血清降钙素测定：常规测定血清降钙素可以早期筛查C细胞增生或甲状腺髓样癌，可能改善总体生存率。但是方法的敏感性、特异性、检测手段以及费用－效价比仍存在问题，且许多研究都靠五肽胃泌素刺激试验来提高检测的特异性，但这种药目前美国已不再生产。非刺激状态下血清降钙素超过100pg／ml，应高度怀疑髓样癌。指南既不推荐也不反对该项检查作为甲状腺结节的常规项目（Ⅰ级）。

④细针穿刺活检：细针穿刺活检是评估甲状腺结节最准确和费用效价比最高的检测手段（A级），其结果可分为4类，未诊断的，恶性，未确定或可疑肿瘤，良性。

囊性结节经反复细针穿刺结果均为未诊断的，应进行密切随诊观察或手术切除；若活检结果为未分类的实性结节则更应该手术治疗（A级）。

细针穿刺结果为恶性的，主张手术（A级）。

病理报告为未确定的（有时为“可疑”或“滤泡性病变”或“滤泡性肿瘤”），建议行甲状腺同位素扫描，若结节并不具有自主功能的，建议行甲状腺单叶或全切除（B级）。若病理结果为“可疑乳头状癌或Hǔrthle细胞肿瘤”，则无需进一步同位素检查，而应直接进行甲状腺单叶或全切除（A级）。由于目前循证医学数据有限，不主张使用特异的分子标志物来提高未确定结节的诊断准确性（Ⅰ级）。

如果活检结果为良性的，短期内不需要进行更多的检查或治疗（A级）。

多结节性甲状腺肿发生恶变的可能等同于孤立结节，应行B超检查所有结节，若仅对最明显或最大的结节进行细针穿刺活检，有可能漏诊恶变结节。彩色多普勒的某些形态特征对恶性结节的提示作用优于结节的大小，包括微小钙化灶、低回声、结节内血供丰富等。存在2个以上超过1～1．5cm结节，且B超提示恶性可能的，均应进行细针穿刺活检（B级）。若B超显示多个结节性质相似且无恶变提示的，只需要抽吸直径最大的结节（C级）。如果血清TSH降低或正常低限，提示可能存在自主性结节的，应行同位素扫描，并与B超对比，以确定每个超过1～1．5cm结节的功能，只有那些无功能的或与相邻组织同等功能的结节需要进行细针穿刺，其中B超提示恶变的结节更应优先考虑穿刺活检（B级）。

（3）甲状腺结节患者的长期随诊策略：良性甲状腺结节需要随诊，因为细针穿刺约5%出现假阴性，比例虽低，但不容忽视。结节的增大不一定提示恶性，却是重复细针穿刺活检的指征。一般认为，结节的增大是指结节直径增加20%以上，且2条或更多径线增加至少2mm，重复细针穿刺很少再出现假阴性结果。

可触及的良性结节不一定需要B超监测，但要每6～18个月随诊病人1次；除此之外的其他所有结节，在首次进行细针穿刺活检后每6～18个月，均需用B超监测结节变化，如果大小稳定，则可适当延长随诊间隔。触诊或B超发现结节增大的，需重复细针穿刺活检，特别推荐B超引导下进行（B级）。

（4）良性结节的药物治疗：多个随机对照试验及荟萃分析显示，在碘摄入不足地区，使用甲状腺素将TSH抑制到低于正常水平，有利于缩小良性甲状腺结节，但在碘充足地区却无足够的数据证实这种作用。因此，指南并不推荐将抑制疗法常规应用于良性结节的药物治疗（F级）。对于增长中的结节，重复细针穿刺证实为良性的，也没有足够的临床数据说明是否应该使用左旋甲状腺素片（Ⅰ级）。

（5）儿童及孕妇甲状腺结节的处理：儿童甲状腺结节发生率较成人低，有研究显示其恶性机会高于成人，为15%～20%，细针穿刺活检对于儿童甲状腺结节的诊断敏感性及特异性都很高。儿童甲状腺结节的诊断和治疗手段与成人相同（A级）。

由于缺乏大规模人群调查资料，孕妇甲状腺结节恶变的可能性是否高于非孕妇并不确定，除了禁用同位素扫描以外，其他临床评估方法与非孕妇一致。若甲状腺功能正常或降低，应行细针穿刺活检；若过了妊娠早期，TSH仍持续抑制的，应在产后行同位素扫描确定结节功能后再决定是否行活检术（A级）。

如果细针穿刺活检证实结节为恶性，建议手术切除。然而，手术应在怀孕期间还是分娩后进行，目前意见并不一致，为了避免早产的发生，多建议在怀孕24周以前进行手术。一项关于孕妇合并分化型甲状腺癌的回顾性研究显示，怀孕期间及产后手术，患者的术后复发率及生存率均无差异，研究还显示，甲状腺癌发现1年内进行治疗的，不会对患者的临床结局产生不利影响。因此，指南建议在孕早期发现的恶性甲状腺结节，应通过B超观察其增长情况，若在孕24周前增大明显的，应在孕期手术切除；如果到孕中期结节还是稳定的，或在孕中晚期发现的甲状腺癌，均应在分娩后进行手术切除（C级）。

2．分化型甲状腺癌的初始治疗

（1）初始治疗的目标

①切除原发肿瘤灶、浸润范围超出甲状腺囊腔的病灶以及受累淋巴结。

②降低治疗及疾病相关的并发症。

③获得准确的疾病分期。

④为术后必要的放射碘治疗作准备。

⑤有利于长期准确地监控疾病复发。

⑥尽可能减少复发及转移的风险。

（2）术前影像学及实验室检查的诊断价值

①颈部影像学检查：大多数研究显示，20%～50%分化型甲状腺癌（尤其是乳头状癌）患者，尽管原发肿瘤很小并局限在甲状腺内，但淋巴结已经受累，且微小转移灶已达90%左右，比率的高低取决于检查方法的敏感性。术前B超检查可发现20%～31%颈部可疑病灶，因此，对于所有病理提示恶性且准备行甲状腺切除手术的患者，建议术前行B超检查对侧甲状腺叶及颈部淋巴结（B级）。不推荐其他影像学检查手段（CT、MRI、PET）作为术前常规（E级）。

②血清甲状腺球蛋白测定：研究显示，术前血清甲状腺球蛋白升高，可能有利于提高术后疾病监测的敏感性，但是否影响患者的治疗及临床结局并不清楚。因此，不推荐血清甲状腺球蛋白测定作为术前常规（E级）。

（3）分化型甲状腺癌的术式：分化型甲状腺癌可选择的术式包括：甲状腺叶切除、次全切除（切除可见到的几乎全部甲状腺组织，仅留下邻近喉返神经进入环甲肌的＜1g甲状腺组织）及全切除术（切除可见到的所有甲状腺组织）。甲状腺次全切除术，留下超过1g受累叶后部的甲状腺囊腔是不合适的。对于孤立的实性甲状腺结节，病理未确定性质，患者希望姑息手术的，推荐甲状腺叶切除术（C级）。当肿瘤直径超过4cm，病理发现明显异型细胞、或提示“可疑乳头状癌”，患者有甲状腺癌家庭史、或头颈部放射线照射史的，由于结节恶性的可能增加，建议对患者进行甲状腺全切术；双侧甲状腺结节病、或患者为了避免以后进行对侧甲状腺叶切除，而要求切除双侧甲状腺叶的，应行甲状腺全切术（A级）。对于活检提示为恶性的，对以下几种情况应行甲状腺次全切除或全切术：甲状腺癌原发灶直径超过1～1．5cm、对侧甲状腺结节、存在局部或远处转移、患者有头颈部放射线照射史或一级亲属甲状腺癌史等。年龄超过45岁的患者推荐甲状腺次全切除或全切术，因为该年龄组复发率较高。对于低危患者，癌灶小、孤立、局限于甲状腺内的乳头状癌，且无颈部淋巴结转移的，单纯甲状腺叶切除术或许已经足够（A级）。

淋巴结清扫：乳头状癌获得诊断时，20%～90%的患者已经存在局部淋巴结转移，其他病理类型淋巴结转移的比例要少些。对于乳头状癌及可疑Hǔrthle癌，应常规进行中央组（第VI组）淋巴结清扫。已行次全切除或全切术的滤泡状癌，不清扫中央组淋巴结可能也合适。对于乳头状癌及可疑Hǔrthle癌，术后加做放射碘消融也是一种选择（B级）。当临床或影像学发现、而病理证实存在颈部淋巴结转移，尤其是根据淋巴结大小、个数以及其他因素，包括病理提示原发肿瘤灶侵袭性强，或估计淋巴结对放射治疗不敏感的，应对患者进行颈侧组淋巴结（II～IV组）清扫（B级）。

甲状腺整体切除术：当活检提示为未诊断或未确定病理类型而行甲状腺叶切除，术后结果为恶性的，应进行甲状腺整体切除术。二次手术的风险与甲状腺近全切除及全切术相当。事实上，结合术前诊断，适合进行甲状腺近全切除及全切术的，亦即除瘤体小、局限于甲状腺内、无淋巴结转移的低危肿瘤以外的所有甲状腺癌患者，都可以进行甲状腺整体切除术（B级）。如果不进行整体甲状腺切除术，可考虑对残留甲状腺叶进行放射碘消融，不清楚这两种治疗手段的结局是否一样，但不推荐甲状腺整体切除术后再做放射碘消融。

（4）术后分期（TNM分期法）：美国癌症联合会TNM分期法有利于预测术后病死率及便于疾病登记，因此普遍应用于包括分化型甲状腺癌在内的所有恶性肿瘤的术后分期，术后临床病理分期也有助于提高预后的判断及安排对患者的随诊（B级，表37－2）。

表37－2　分化型甲状腺癌的TNM分期

（5）术后放射碘消融清除残留癌灶：术后放射碘消融的目的是破坏残留癌灶，以尽可能减少局部复发，且有利于术后应用全身放射碘扫描和（或）甲状腺球蛋白进行长期病情监控。一些大型回顾性研究证实，该治疗手段对肿瘤较大（＞1．5cm）或术后存在残余肿瘤的患者有用，对低危患者并无明显益处，目前还缺乏前瞻性研究资料。指南推荐术后放射碘消融用于Ⅲ期和Ⅳ期患者、所有年龄＜45岁的Ⅱ期患者、年龄≥45岁的绝大多数Ⅱ期患者，以及部分Ⅰ期患者，特别是存在多中心癌灶、淋巴结转移、甲状腺外组织及血管浸润，和（或）病理恶性度高的患者（B级）。

（6）放射碘消融前停用甲状腺素的方法：放射碘消融清除残留癌灶（以及应用全身核素扫描和甲状腺球蛋白进行癌灶存留及复发的监测）需要TSH刺激。非对照研究显示TSH超过30mU／L可促进肿瘤摄取放射碘，单剂量外源性TSH试验提示，最有效刺激甲状腺细胞的TSH浓度为51～82mU／L。目前有2种停用甲状腺素的方法能使内源性TSH水平升高，一种是先停用左旋T4，换用左旋T3　2～4周，然后停用左旋T3　2周，或者停用左旋T4　3周，而不需换用左旋T3。这两种方法都可使90%的患者血清TSH水平超过30mU／L，根据所测TSH水平，决定检查及消融的时机（B级）。

（7）放射碘消融前全身核素扫描的价值：放射碘全身扫描可以显示机体浓集碘的甲状腺组织位置，包括正常甲状腺及残留的癌灶。当残留癌灶较大时，放射碘将主要浓集在癌灶中，可能会掩盖甲状腺外组织诸如局部淋巴结、上纵隔、甚至远处转移的癌灶，从而降低检查的准确性。目前倾向于不作消融前扫描，主要考虑到扫描有可能降低病灶对治疗量131I的摄取，尤其是扫描剂量较大（5～10mCi）时，而低剂量（1～3mCi）的准确性又受到质疑。尽管对比研究显示123Ⅰ与131Ⅰ在检测肿瘤方面效果相当，但123I的理想放射剂量及注药后的最佳扫描时机还不确定，且123I价格较贵，限制其广泛使用，半衰期短（t1／2＝13h），操作较困难，它同样也可使残留癌灶对治疗量的核素摄取减少。如果做扫描的话，推荐低剂量（1～3mCi）131I或123I（C级）。

（8）放射碘消融的合适剂量：成功的放射碘消融是指治疗后扫描无可见的放射碘摄取，30～100mCi之间不同放射剂量的131I消融成功率相似。尽管趋向于放射剂量越大，消融的成功率越高，建议选择最小的有效放射消融剂量（30～100mCi），尤其对于低危患者（B级）；若怀疑或明确存在微小残留癌灶，或组织学提示肿瘤侵袭击性强，较高（100～200mCi）放射剂量也是合适的（C级）。

（9）重组人促甲状腺素在残留癌灶消融中的应用：重组人促甲状腺素应用于残留癌灶消融的经验有限，对于某些不能耐受甲状腺功能减退，或不能形成高浓度TSH的患者，重组人促甲状腺素有助于成功消融癌灶。使用30mCi放射剂量131I，联用重组人促甲状腺素，其成功率与单纯停用甲状腺素相当。甲状腺素在注射重组人促甲状腺素前1d停用，而在131I治疗后复用。指南推荐放射碘消融前可选择停用甲状腺素，或使用重组人促甲状腺素刺激法（B级）。

（10）放射碘消融前的低碘饮食：放射碘消融前低碘饮食（每日饮食中碘含量＜50μg）1～2周，有助于提高有效放射剂量，尤其对于高碘饮食的患者（B级）。尿碘含量的测定，有助于发现因过量碘摄入影响放射碘消融的患者。

（11）放射碘消融后全身扫描：通常在放射碘消融后1周左右进行全身扫描以确认转移灶。研究报道大剂量放射碘治疗后，扫描可发现10%～26%的其他转移癌灶，最常见的部位在颈部、肺、上纵隔等，这些新发现的病灶使约10%的患者需要重新分期，使9%～15%的患者治疗措施发生更改。因此，指南推荐放射碘消融后应进行全身扫描，时间通常在注射治疗剂量5～8d后，尽管支持这个时间间隔的临床数据有限（B级）。

（12）TSH抑制疗法：分化型甲状腺癌细胞膜上表达TSH受体，对TSH刺激的反应表现为增加若干甲状腺特异蛋白的表达（如甲状腺球蛋白、钠碘同向转运体），以及促进细胞生长。使用超生理量甲状腺素的TSH抑制疗法常用于治疗甲状腺癌，以减少复发。最近一项荟萃分析支持TSH抑制疗法能有效防止主要临床不良事件的发生。

（13）TSH抑制的合适水平：回顾性研究显示，在高危患者将TSH抑制至＜0．1mU／L能改善预后，尽管无数据显示低危患者同样获益。TSH抑制疗法的不良反应是亚临床甲状腺毒症，包括缺血性心脏病患者心绞痛的恶化、房颤发生风险的增加，以及绝经后妇女骨质疏松风险的增加等。指南推荐初始抑制治疗，应使高危患者TSH控制在＜0．1mU／L，而对低危患者应维持在正常低限或稍低（0．1～0．5mU／L）（B级）。

（14）外部放射线照射和化疗

①外部放射线照射：外部放射线照射不常用于甲状腺癌的治疗，除非是局部进展期无法手术切除的病灶。目前还不清楚该治疗能否减少初次手术或放射碘治疗后颈部病灶的复发。对于45岁以上患者，术中可见明显的甲状腺外侵犯病灶，或极有可能存在微小转移灶，以及存在明显残余肿瘤，考虑再次手术或放射碘治疗可能无效的患者，应考虑外部放射线照射（B级）。

②化疗：无数据表明化疗在分化型甲状腺癌治疗中的作用，阿霉素可应用于某些甲状腺来源肿瘤的放射增敏剂，以及接受外部放射线照射的局部进展期病灶的治疗选择。指南不推荐化疗作为分化型甲状腺癌的常规治疗手段（F级）。

3．分化型甲状腺癌的长程治疗

（1）分化型甲状腺癌的复发风险分层：根据分化型甲状腺癌的复发风险分为低危、中危和高危3层。低危是指经手术切除及放射碘消融后，无局部及远处转移，肉眼可见肿瘤已被完全切除，无局部组织器官侵犯，肿瘤病理为非侵袭性或未累及血管，术后首次131I全身扫描无甲状腺外组织摄取碘；中危是指初次手术发现甲状腺周围软组织微小浸润灶，或组织学显示肿瘤具有侵袭性或累及血管；高危是指肉眼可见肿瘤浸润，手术切除不完全，具有远处转移，放射碘消融后全身扫描仍可见甲状腺外组织摄取碘。

（2）持续无瘤状态的判断标准：对于已行甲状腺全切除、近全切除术以及放射碘消融的患者，判断持续无瘤状态的标准如下。无论是在TSH抑制或升高的情况下，无肿瘤存在的临床及影像学证据（包括初次手术后及近期核素全身扫描未见甲状腺外组织摄取碘，颈部B超阴性），在无抗体干扰的条件下测定血清甲状腺球蛋白均低于可测限。

（3）测定血清甲状腺球蛋白的价值：测定血清甲状腺球蛋白对于检测甲状腺癌具有高度敏感性和特异性，尤其在甲状腺全切除及放射碘消融后，检测的敏感性最高是在停用甲状腺素或用重组人TSH刺激时。在TSH抑制治疗阶段检测血清甲状腺球蛋白，有可能漏诊存在少量残余肿瘤的患者，相反，抗甲状腺球蛋白抗体的存在，或更少见的情况是肿瘤细胞不合成及分泌免疫反应性甲状腺球蛋白，即使在TSH刺激的情况下测定血清甲状腺球蛋白，也可能使具有临床意义的残留癌灶的患者被漏诊。基础或刺激后血清甲状腺球蛋白水平低，也可能是侵袭性强或分化差的甲状腺癌的表现。

低危患者（约占术后85%）已行甲状腺全切或近全切除以及放射碘消融的，应主要随诊TSH抑制状态下的血清甲状腺球蛋白水平及颈部B超，若前者低至测不出，应在TSH升高状态下再次测定；根据TSH抑制状态下血清甲状腺球蛋白＜1ng／ml而判断无瘤状态的患者中，约20%应用重组人TSH刺激或停用甲状腺素后，复测血清甲状腺球蛋白＞2ng／ml，其中1／3通过影像学方法发现了持续存在的肿瘤。因此，TSH刺激后血清甲状腺球蛋白＞2ng／ml可作为判断肿瘤持续存在的高度敏感的切点，但由于不同实验室测定存在一定差异，该界值在不同医疗中心或实验室也存在细微差别。

抗甲状腺球蛋白抗体见于25%甲状腺癌患者及10%普通人群中，它的存在使通过免疫法测得的血清甲状腺球蛋白水平出现假性降低，连续检测抗甲状腺球蛋白抗体，可作为残存正常甲状腺组织或肿瘤的不太精确的替代标志物。当存在颈部淋巴结转移或肿瘤分化稍差时，血清甲状腺球蛋白测定的敏感性下降。

在对已行甲状腺全切或近全切除术以及放射碘消融的分化型甲状腺癌患者进行随诊时，应每6～12个月用免疫法测定血清甲状腺球蛋白水平，最好在同一个实验室，用同样的方法检测，同时应定量测定抗甲状腺球蛋白抗体（A级）。未进行甲状腺全切除，或虽行甲状腺全切但未行放射碘消融的患者，应定期检测血清甲状腺球蛋白水平，TSH抑制或刺激状态下血清甲状腺球蛋白水平＞2ng／ml，且随着时间推移有上升趋势的，可能提示肿瘤复发（C级）。已行放射碘消融的低危患者，颈部B超阴性，6个月已测定TSH抑制状态下血清甲状腺球蛋白水平的，应在消融后12个月停用甲状腺素或用重组人TSH刺激，复查血清甲状腺球蛋白水平，以确定有无疾病复发，对于持续无瘤状态的患者，后续刺激试验的时机及必要性还不确定（A级）。

（4）诊断性全身放射碘扫描及B超在随诊中的作用

①诊断性全身放射碘扫描：对于低危患者，颈部B超阴性，血清甲状腺球蛋白水平不高，在放射碘消融后已做过全身放射碘扫描的，在以后的随诊中不必常规进行诊断性全身放射碘扫描（A级）；对于中高危患者，在放射碘消融后的6～12个月内进行诊断性全身放射碘扫描可能有用，但放射131I或123I剂量宜小（C级）。

②颈部B超：颈部B超用于检查分化型甲状腺癌颈部转移灶具有高度敏感性，甚至在血清甲状腺球蛋白低于可测限时已能发现病灶。指南建议，在甲状腺手术后的第6个月及12个月，应用B超检查甲状腺区及颈部中央及两侧淋巴结群，结合患者复发风险及血清甲状腺球蛋白水平，在以后的随诊期内每年复查1次，连续3～5年（B级）。

（5）长期随诊中甲状腺抑制疗法的价值：荟萃分析显示甲状腺抑制疗法能减少主要临床不良事件，但使用左旋甲状腺素应将TSH抑制到怎样的水平还不确定，很多研究的结果都不一致。指南建议对于持续存在癌灶的患者，无禁忌证的情况下，可将TSH维持在＜0．1mU／L左右为宜（B级）；临床上无癌灶残留的证据，但存在高度复发危险的患者，应将TSH降低至0．1～0．5mU／L水平，并维持5～10年（C级）；对于无瘤状态的低危患者，可将TSH控制在正常低限即0．3～ 2mU／L（C级）。

（6）存在转移病灶患者的恰当治疗：在随访过程中发现转移病灶，说明初始治疗后残留癌灶持续存在，再用131I治疗通常很难治愈，有些病人通过继续治疗减轻肿瘤负荷，以延长寿命或缓解病情。转移病灶的恰当处理依次为对有治愈可能的患者应切除局部病灶、131I治疗、外部放射线照射，对稳定无症状患者密切追踪观察，以及试验性化疗。因为外部放射线照射存在并发症，且效果相对差，在某些情况下，在进行外部放射线照射前可进行试验性治疗。少数患者可尝试射频消融、乙醇消融，以及栓塞化疗。

①局部转移灶的外科治疗：在没有远处转移的情况下，进行外科手术处理局部复发病灶［颈部淋巴结和（或）软组织肿瘤］是合适的，1／3～1／2患者在短期随访中可获得无病状态。除缓解症状或预防气道或气管－食管阻塞外，局部手术对于无法治愈的远处转移是否有益还不确定。对于摸不到、但B超或其他影像学检查发现的淋巴结转移应进行切除。指南建议对转移或复发灶局限于颈部的，应进行病灶同侧或中央组淋巴结清扫，并保留重要的组织结构（B级）。

②肿瘤侵犯气管－食管的外科治疗：肿瘤侵犯气管－食管上部，通常建议手术切除，再联合131I和（或）外部放射线照射（B级）。患者的预后与手术切除范围以及器官功能的保留有关，术式包括对气管或食管浅表肿瘤的刮除，以及对气管侵犯较深（直接腔内浸润）的肿瘤进行根治性手术，如气管切除及吻合术或咽食管切除术等。如果疾病无法治愈，应考虑相对保守的局部处理措施，如气管内支架植入或气管切开可改善生活质量，激光治疗可用于窒息或严重咯血的患者，也可用于下一步积极或姑息治疗前的准备。

③局部或远处转移的放射碘治疗：诊断性全身扫描所发现的局部或远处转移灶，通常需要放射碘治疗，对体积大的癌灶或通过影像学包括B超、CT或MRI所发现的病灶，一般都采用手术治疗。放射碘还用于局部淋巴结转移或存在气管－食管浸润，外科处理后怀疑存在残留癌灶的联合治疗。

④局部或转移病灶131　I的剂量选择：131Ⅰ是治疗局部或转移病灶的有效方法，但最佳治疗剂量还不确定或一致。目前，常用的131Ⅰ治疗剂量有3种，包括经验性固定剂量、根据血及全身放射量测定上限确定的放射剂量，以及根据定量测定肿瘤放射量确定的剂量。很难根据文献比较这几种方法孰优，也没有前瞻性随机试验确定最佳治疗剂量，指南也未给出针对局部或转移病灶131Ⅰ治疗的推荐剂量（Ⅰ级）。

⑤重组人TSH在复发或转移中的应用：目前还没有足够的证据支持重组人TSH介导疗法可用于所有存在转移且接受131I治疗的患者（D级）。选择性应用于某些病例可能有益，如合并基础疾病、治疗后可能发生甲减、存在垂体病变TSH不能升高，以及延误治疗有可能使病情恶化的患者（C级）。

⑥碳酸锂在131I治疗中的作用：碳酸锂能抑制甲状腺素的释放，但不影响甲状腺对碘的摄取，因此可以使正常甲状腺及肿瘤细胞潴留碘，但目前还没有足够的数据表明131I治疗中应用碳酸锂能获得更好的临床结局，指南对于碳酸锂的使用既不赞成也不反对（Ⅰ级）。

⑦肺转移灶的处理：只要病灶对治疗有反应，肺微小转移灶可以采用放射碘治疗，应该每6～12个月重复照射1次，因为据报道该亚组完全缓解率最高（A级）。放射剂量可以经验性地选择100～300mCi，或根据放射量测定估计48h全身碘潴留80mCi及红骨髓潴碘200cGy（C级）。肺巨大转移灶能摄碘也应采用放射碘治疗，如果客观依据显示有效（如肿块缩小或甲状腺球蛋白产生减少），应该重复治疗，但完全缓解率很低且存活率并不理想。放射剂量同上（B级）。

⑧不摄碘的肺部病变处理：对不摄碘的肺转移灶采取常规治疗措施，还没有足够的数据显示其益处，指南未能对该类病例推荐特异的系统疗法（Ⅰ级）。许多此类患者尽管存在转移灶，在使用TSH抑制疗法的随访过程中，病情进展缓慢；但对于某些患者可以考虑其他治疗选择，如转移灶切除术、气管内激光消融，或采用外部放射线照射以缓解胸内病灶引起的症状（如气管内肿物阻塞或出血），以及胸腔或心包引流以减轻渗出液产生的相应症状，也可以考虑转介患者参加新药物临床试验（C级）。

⑨骨转移的处理：对于孤立有症状的骨转移，能够进行外科手术完全切除的，可以改善生存率，推荐手术治疗，尤其是年龄小于45岁的患者（B级）。对能够摄取碘的骨转移进行放射碘治疗，也可以改善生存率，放射剂量可以是经验性的150～300mCi，或根据放射量测定估计用量（B级）。若骨转移所处的位置能引起肿瘤的快速增大而诱发剧烈疼痛、骨折或神经并发症的，为了尽可能地减少TSH诱导或放疗引起的肿瘤增大，强烈推荐外部放射线照射的同时使用糖皮质激素（C级）。对于癌灶引起疼痛但又不能切除时，也可以考虑单用或联用以下治疗措施：放射碘、外部放射线照射、动脉内栓塞、射频消融，定期滴注帕米膦酸二钠（博宁），唑来膦酸（择泰），或用对骨亲和力强的放射性药物如锶－89或钐－153等。这些治疗措施对其他骨癌可以缓解疼痛，但在甲状腺癌中还没有使用的报道（C级）。对于无症状、不摄碘以及不影响邻近重要器官的稳定病灶，目前尚无充足的数据可以作出推荐（Ⅰ级）。

⑩脑转移的处理：不管病灶是否摄取碘，都首先考虑外科手术进行病灶全切除，因为可以明显延长寿命（B级）。不能手术全切的，可以选择外部放射线照射，通常需要定向照射以减少对邻近脑组织的损伤。若存在多个转移灶，可以使用全脑或脊柱照射（C级）。对于能浓集碘的中枢神经系统转移灶，可以考虑放射碘治疗，并在治疗前给予外部放射线照射以及糖皮质激素，以减少TSH引起的肿瘤体积增大，及放射治疗后诱发的炎症反应（C级）。

对放射碘治疗并发症的处理：对急性一过性味觉丧失或改变以及涎腺炎，有人提出一些保护唾液腺的措施，如氨磷汀、补充水分、发酵糖及胆碱能药物等，但目前还没有足够证据显示这些措施的有效性。最近的研究显示，比较放疗后1h内和24h后食用发酵糖，前者有增加唾液腺受损的危险，处理慢性唾液腺并发症，如口干、龋齿等，使用胆碱能药物会增加唾液的分泌（Ⅰ级）。口腔干燥的患者，龋齿发生危险增加，应向牙医咨询预防手段（C级）。存在鼻泪管堵塞的患者，除了泪溢表现外，感染的发生风险也会增加，应考虑手术治疗（B级）。

怀孕及哺乳患者的处理：接受放射碘治疗的妇女应避孕6～12个月（B级）。哺乳的妇女不能接受放射碘治疗。根据病情，放射碘治疗最好能推迟到停止哺乳至少6～8周后进行。多巴胺能药物有助于减少治疗对乳房的损伤，但要注意常规使用带来的严重不良反应，如有可能减少产后泌乳（B级）。

（7）甲状腺球蛋白升高患者的治疗：对于血清甲状腺球蛋白水平升高，而影像学检查不能确定肿瘤部位的患者，可以考虑经验性放射碘治疗（100～200mCi）（C级）。若不能手术切除的病灶持续存在，在进行单次经验性放射碘治疗后能被局限化，且客观检查证实肿瘤明显缩小的，应重复放射碘治疗，直至肿瘤病灶消失，或对治疗不再反应（C级）。

对全身扫描阴性的经治患者的处理：若经验性放射碘治疗（100～200mCi）不能使肿瘤局限化，应考虑18　FDG－PET扫描，尤其是未经刺激而血清甲状腺球蛋白水平已经超过10～20ng／ml的患者，可以通过检查发现需要治疗或密切随诊观察的转移病灶（B级）。停用甲状腺素刺激内源性TSH分泌，或使用重组人TSH，并结合CT检查，可以提高18FDG－PET的敏感性和特异性。对于甲状腺球蛋白阳性、全身扫描阴性、不能被外科手术治愈，而18　FDG－PET能发现病灶的患者，可以选择的治疗手段包括：甲状腺素抑制疗法、外部放射线照射、化疗、射频消融、栓塞化疗，或对于病情稳定的只需观察而不必额外处理（C级）。若甲状腺球蛋白阳性、全身扫描阴性，但影像学不能定位的，应定期随诊影像学及血清甲状腺球蛋白水平，若后者逐步上升，应该缩短随诊间隔，对于这种情况应何时或间隔多久复查18　FDG－PET还不确定（C级）。

（8）外部放射线照射的作用：外部放射线照射主要用于无法手术切除的颈部病变、骨转移引起的疼痛，以及重要部位转移可能导致骨折、神经症状或压迫症状而无法手术缓解的，如脊椎转移、中枢神经系统转移、选择性纵隔、隆突下淋巴结及骨盆转移等（B级）。

（9）化疗对转移病灶的治疗作用：化疗对于晚期、放射碘治疗不敏感的分化型甲状腺癌有一定好处。对进展期患者，应首先考虑临床药物试验，若不能进入临床试验或患者更希望选择经典的细胞毒性化疗方案，可以考虑阿霉素单用或与其他药物联合进行治疗（C级）。

【指南菁华】

指南不仅对于甲状腺结节的诊断与处理、分化型甲状腺癌的初始及长期治疗等方面进行了全面和详尽的概述，还结合当前循证医学和荟萃分析的数据以及参阅超过300篇相关文献，纲要性地列出了不同推荐等级总共85条处理建议，对临床实践的指导更具可操作性。指南增加了超声检查在甲状腺结节的诊断和处理以及分化型甲状腺癌的术前诊断和长期随访中的价值。细针穿刺活检仍然是评估甲状腺结节性质的主要而准确且费用－效价比最高的手段，其结果是指导临床处理的主要依据。良性甲状腺结节只需进行定期随访观察，除非在缺碘地区，一般不主张对良性结节进行常规的甲状腺制剂抑制治疗。由于受抗甲状腺球蛋白抗体的干扰，及其本身在分化型甲状腺癌的诊断中特异性不高，指南仍不推荐在甲状腺结节的初始诊断中常规测定血清甲状腺球蛋白水平，但肯定了它在甲状腺癌术后，临床随访监测病灶残留及疾病复发方面的价值，尤其是在停用甲状腺素或使用重组人TSH刺激试验后测定能提高阳性率，后者在旧指南中未曾提及。指南还肯定了甲状腺癌术后进行放射碘消融治疗的必要性，特别是对于有残留癌灶依据或有复发高危因素的患者，而肿瘤直径＜1cm的单侧单发病灶者，无需进行消融治疗。进行放射碘消融主要是由于手术后可能残留镜下肿瘤病灶，消融治疗可减少复发率和病死率；另外，放射碘还可以消除残留的正常甲状腺组织，有利于根据血清甲状腺球蛋白测定和诊断性全身放射碘扫描早期发现肿瘤复发。指南对于放射碘消融的副作用也作了较为全面的介绍。指南还在最后一部分展望了未来的研究方向，包括致癌基因抑制物、调节生长或凋亡的制剂、血管内皮生长因子抑制物、基因疗法等，目前这些治疗手段仍处于科研开发或临床试验阶段，主要用于常规治疗措施无法获得治愈或病情缓解的患者，或许再过10年当累积足够的循证医学数据后，我们能够在新的治疗指南中看到对这些新方法的推荐。

【思考题】

1．名词解释

（1）无瘤状态

（2）低碘饮食

2．简答题

（1）简述分化型甲状腺癌的复发风险分层。

（2）对于甲状腺结节，哪些病史提示结节为癌性可能？

3．问答题

（1）试述分化型甲状腺癌的TNM分期。

（2）分化型甲状腺癌初始治疗的目标是什么？

（黄知敏）

参考文献

［1］The American Thyroid Association Guidelines Taskforce．Management guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer．Thyroid，2006，16（2）：109－142

［2］Singer PA，Cooper DS，Daniels GH，Ladenson PW，Greenspan FS，Levy EG，Braverman LE， Clark OH，Mc－Dougall IR，Ain KV，Dorfman SG．Treatment guidelines for patients with thyroid nodules and well－differentiated thyroid cancer．American Thyroid Association．Arch Intern Med，1996，28（156）：2165－2172