白血病及其用药

白血病是造血干/祖细胞的克隆性恶性增生性疾病。白血病细胞的分化阻滞可出现在造血干/祖细胞发育的不同阶段，急性白血病是阻滞发生在较早阶段。根据白血病细胞的系别表型特征，急性白血病又分为急性髓性白血病（AML）和急性淋巴细胞白血病（ALL）。按照FAB分型，急性髓性白血病又分为M0～M7八个类型，急性淋巴细胞白血病又分为急性B淋巴细胞和T淋巴细胞白血病。白血病主要临床表现有贫血、感染、出血及肝脾淋巴结浸润等。目前化学药物治疗仍然是最基本的治疗，急性早幼粒细胞白血病（M3型白血病）首选维A酸、亚砷酸药物治疗。

6.5.1　急性髓性白血病的化学药物治疗

6.5.1.1　常用化疗药物

常用化疗药物见表6-1。

6.5.1.2　常用化疗方案

（1）诱导缓解治疗：标准诱导缓解治疗采用蒽环类或高三尖杉酯碱联合阿糖胞苷，常用的有DA（DNR+AraC）、IA（Ida+ AraC）和HA（HHRT+AraC）方案，在此基础上还可加用VP16或6MP（或6TG）等。

（2）缓解后治疗：常用缓解后治疗方案主要为蒽环类联合不同剂量AraC，共治疗2～6个疗程，其中包括大剂量或中剂量阿糖胞苷（每12小时1～3 g/m2，3日），联合化疗1～4个疗程。

伊达比星

Idarubicin

【适应证】（1）用于成人未经治疗的急性髓性白血病的诱导缓解和成人复发和难治性急性髓性白血病的诱导缓解。（2）用于成人和儿童的急性淋巴细胞性白血病的二线治疗。

【注意事项】（1）应在有白血病化疗经验的医师指导下进行。（2）除非在利大于弊的情况下，否则由于先前药物治疗或放疗引起骨髓抑制的患者不可使用本品。（3）开始治疗前应控制任何全身性感染。（4）已有心脏疾病及先前使用高蓄积量蒽环类治疗，或者其他具潜在心脏毒性药物的使用都会增加本品诱发心脏毒性的危险。（5）治疗过程中应仔细监测血象、心脏功能。（6）治疗前和治疗中应常规监测肝、肾功能（以血清胆红素和血清肌酐作为指标）。（7）老年人用本药后易出现骨髓抑制，故应予以积极的支持治疗。（8）由于白血病细胞迅速崩解，可能会引起继发性的高尿酸血症。因此必须监测血中尿酸浓度，如高尿酸血症继续发展，应予以适当的治疗。（9）外溢于静脉注射部位时可能引起严重的局部组织坏死。注射部位的刺痛和灼伤感意味着少量外渗，此时应停止输注，改用其他静脉。（10）育龄妇女应被告诫采取避孕。（11）使用本品1～2日后，尿出现红染，应告知患者无须惊慌。

表6-1　常用化疗药主要用于急性髓性白血病的剂量范围和用法

【禁忌证】妊娠及哺乳期妇女，肝肾功能严重损伤的患者，感染未得到控制的患者，对本品及其他蒽环类抗肿瘤药过敏者。

【不良反应】主要的不良反应为严重的骨髓抑制（表现为白细胞、红细胞、血小板减少）和心脏毒性（表现为致命性充血性心力衰竭、急性心律失常和心肌病）。其他不良反应有脱发，绝大多数患者为可逆性；恶心、呕吐；黏膜炎，通常主要是口腔黏膜炎，出现于开始治疗后3～10日；食管炎和腹泻；发热，寒战，皮疹；肝脏酶类和胆红素增高的发生率为20%～30%，单独使用本品或与阿糖胞苷合用会产生严重的，有时甚至是致命的感染。

【用法与用量】通常根据体表面积计算剂量。静脉注射：①成人急性髓性白血病。与阿糖胞苷联合用药，推荐剂量为一日8～12 mg/m2，连续3日。②急性淋巴细胞性白血病。作为单独用药，成人的推荐剂量为一日12 mg/m2，连续3日；儿童10 mg/m2，连续3日。所有的给药方案均应考虑到患者的血象以及在联合用药期间其他细胞毒药物的使用剂量而调整。配制，每瓶5 mg溶于5 ml注射用水，每瓶10 mg溶于10 ml注射用水。溶解后经过通畅的输注管与0.9%氯化钠注射液一起在5～10分钟注入静脉内。这样可减少血栓形成的危险和药物外溢后引起的严重蜂窝织炎及坏死。小静脉注射或在同一静脉内反复注射可能造成静脉硬化。

【制剂与规格】注射用盐酸伊达比星：①5 mg；②10 mg。

安吖啶[保（乙）]

Amsacrine

【适应证】用于成人急性白血病，尤其是成人急性髓性白血病的诱导缓解及缓解后治疗阶段，本品可与其他类型的抗急性白血病药物组成联合化疗方案以治疗成人复发性、难治性的急性白血病、慢性髓性白血病急变期。

【注意事项】（1）妊娠及哺乳期妇女慎用。（2）在使用本药阶段密切观察外周血象，肝、肾功能，血电解质等动态改变（3）对有血钾低等电解质紊乱的患者，在用本药前应予纠正，以免发生心律失常等心脏毒性。（4）当采用较大剂量本品或与其他抗白血病药物联合应用时可能产生严重的骨髓抑制，要重视防治感染和出血的处理。

【禁忌证】对本品过敏者，妊娠早期妇女。

【不良反应】（1）严重的不良反应为骨髓抑制，其中以周围血白细胞减低最常见，其次为血小板减少，严重者可出现全血细胞减少。造血抑制的程度与药物剂量和用药前的骨髓造血功能情况有关。当本品的疗程总量超过200 mg/m2时多伴程度不一的骨髓抑制。（2）消化道较常见的是口腔炎、黏膜炎、胃纳减退，较少见的有恶心、呃逆、呕吐、腹泻等。（3）心血管不良反应虽较少，但如发生也可能很严重。（4）其他会出现肝肾功能损害，可有脱发，个别可发生癫。

【用法与用量】成人，诱导缓解，须根据患者血象、病情及耐受程度，按体表面积一日静脉滴注50～70 mg/m2，如患者能耐受则可考虑连续滴注5日，1个疗程总量约350 mg/m2为宜，每3～4周重复1个疗程，如患者不能耐受则用药日数可减少。成人缓解后继续治疗剂量为诱导缓解的半量，静脉滴注，每4～8周重复1个疗程。

【制剂与规格】安吖啶注射液1.5 ml∶75 mg。

6.5.2　 急性早幼粒细胞白血病的化学药物治疗

6.5.2.1　诱导缓解

采用全反式维A酸（ATRA）（一日40 mg/m2，连续口服）联合砷剂，酌情可加小剂量蒽环类或羟基脲为基础的治疗；即ATRA＋砷剂±小剂量化疗（砷剂用量为0.1%亚砷酸注射液5～10 ml缓慢静脉滴注，一日1次。亦可用口服含砷制剂代替）。

6.5.2.2　缓解后治疗

以蒽环类为基础的化疗方案巩固至少2个疗程，再采用每天0.1%亚砷酸注射液10 ml，静脉滴注3～4周为1个疗程，之后可采用化疗药物与亚砷酸交替治疗，待证明已取得分子生物学水平完全缓解后，应用ATRA一日40 mg/m2（每3个月用15日）加6 MP一日60 mg/m2和MTX一周10 mg/m2间断治疗至少2年。

维A酸[基（基），保（甲/乙）]

Tretinoin

【适应证】用于治疗急性早幼粒细胞白血病（APL），并可作为维持治疗药物。

【注意事项】口服本品出现不良反应时，应控制剂量或与谷维素、维生素B1、维生素B6等同服，可使头痛等症状减轻或消失。

【禁忌证】对本品及阿维酸A酯、异维A酸和其他维生素A衍生物过敏者，严重肝、肾功能损害者和妊娠期妇女。

【不良反应】常见口干、水肿、唇炎，皮肤和黏膜干燥，结膜炎，甲沟炎，脱发；高血脂，多发生于治疗后2～3个月；可出现头痛、头晕（50岁以下者较老年人多）、颅内压增高、目眩、忧郁、疲劳、嗜睡、心律失常、咳嗽、呼吸困难、胸痛、关节及肌肉痛、骨增厚、脱屑以及对光过敏、皮肤色素变化等；亦有脑水肿、白细胞增高及肝、肾损害等。

【用法与用量】（1）急性早幼粒细胞白血病：一般一日20～45 mg/m2（或40～80 mg），分次口服（一次20 mg，一日2～4次，也可增至一日100 mg），疗程4～8周。（2）儿童剂量：一日0.5～1 mg/kg，分1～3次口服。6～8周为1个疗程，达完全缓解所需总剂量平均4 000 mg。完全缓解后，应继续治疗（与其他化疗药物交替治疗），至少维持2～3年。

【制剂与规格】维A酸片：①5 mg；②10 mg；③20 mg。

维A酸胶囊：20 mg。

亚砷酸[保（乙）]

Arsenious Acid

【适应证】首选急性早幼粒细胞白血病，其次用于慢性髓性白血病及其加速期及原发性肝癌晚期。

【注意事项】（1）在M3型白血病治疗过程中部分患者有白细胞增高现象，常在用药2～3周时，不必停止治疗，1周后白细胞可自行下降，必要时可口服羟基脲降低白细胞。（2）用药过程中部分患者AST及 ALT可轻度增高，可加用保肝药，停药2周后可恢复至用药前水平。（3）用药期间不宜哺乳。（4）儿童不宜作为首选药。（5）用药期间出现外周血白细胞过高时，可酌情选用白细胞单采分离，或应用羟基脲、高三尖杉酯碱、阿糖胞苷等药。（6）本品为医疗用毒性药物，遇未按规定用法与用量用药而发生急性中毒者，可用二巯丙醇等药物解救。

【禁忌证】长期接触砷或有砷中毒者，非白血病所致的严重肝、肾功能损害者，孕妇禁用。

【不良反应】可见消化道不适、皮肤干燥、色素沉着、心电图异常改变等、停药或相应处理后可逐渐恢复正常。

【用法与用量】（1）一日5～10 mg，日剂量不超过10 mg，本品加入250～500 ml氯化钠注射液或5%葡萄糖溶液中，一日1次，静脉滴注，3～4小时滴完。（2）诱导缓解治疗。连续用药28日为1个疗程，未缓解者继续治疗直至完全缓解；复发及难治患者连续用药28日而效果不明显者，可适当增加剂量。（3）巩固维持治疗。完全缓解后必须给予巩固治疗，28日为1个疗程，连续用药5年，第1、2、3年各疗程之间间隔为1、2、3个月，第4、5年各疗程间隔4～5个月。（4）儿童，一次0.16 mg/kg。

【制剂与规格】亚砷酸注射液：①5 ml∶5 mg；②10 ml∶10 mg。

6.5.3　 急性淋巴细胞白血病的化学药物治疗

6.5.3.1　常用化疗药物

常用化疗药物见表6-2。

6.5.3.2　常用化疗方案

（1）前体B-ALL和前体T-ALL

①诱导缓解治疗：通常采用VCR、泼尼松和蒽环类（主要是DNR）为主的常规诱导缓解方案，上述三药方案基础上还可加用L-ASP和（或）CY（T-ALL亦可加用AraC），治疗周期一般为4～6周。

表6-2　常用急性淋巴细胞白血病化疗药物的剂量范围和用法

②缓解后治疗：联合多种药物（蒽环类、鬼臼类、AraC、MTX、CY、VCR、泼尼松等）进行周期性强化治疗。巩固强化治疗中常使用大剂量AraC（每12小时1～3 g/m2，4～12次，适用于T-ALL）和大剂量MTX（一次0.5～6 g/m2，适用于B-ALL）。维持治疗使用6MP（或6TG）75～100 mg/m2，一日1次和MTX 20 mg/m2，一周1次，需历时2～3年，其间可加用原诱导方案作定期再强化治疗。

（2）Burkitt白血病：采用特殊短程强烈化疗。前期治疗先予CY一日200 mg/m2加泼尼松60 mg/m2，共5日。继予大剂量MTX（1.5 g/m2，第1日）、大剂量CY（200 mg/m2，1～5日）或异环磷酰胺（800 mg/m2，1～5日）加或不加大剂量AraC联合VCR、蒽环类、VM26、地塞米松做短程周期治疗，完成6～8个疗程后停药不再维持。

（3）其他药物还有如下几种。

环磷酰胺 见10.3.1.1。

左旋门冬酰胺酶 见10.3.1.6。

替尼泊苷 见10.3.1.4。

泼尼松 见5.4.4.2。

6.5.4　慢性髓性白血病的化学治疗药物

慢性髓性白血病（chronic myelogenous leukemia，CML）是造血干细胞克隆性增殖所致的骨髓增殖性疾病。临床特征为进行性外周血白细胞增多，可见到各阶段不成熟粒细胞，嗜碱性及嗜酸性粒细胞增多，骨髓有核细胞极度增多，以粒细胞系为主，幼稚中性粒细胞及成熟粒细胞明显增多，肝大、脾大；骨髓细胞具有特征性的Ph染色体[t（9；22）]和bcr/abl融合基因。

CML患者的药物治疗包括化疗、生物治疗及分子靶向治疗。

伊马替尼　口服慢性期剂量一日400 mg加速期、急变期为一日600 mg，一日1次于进餐时服用。（其他见10.3.4.2）

α-干扰素　18岁以上患者皮下或肌内注射8～12周，第1～3日一日300万U第4～6日一日600万U，第7～84日一日600万U。至少治疗8周。（其他见10.3.3）

羟基脲　一般剂量一日2～4 g，白细胞下降后减量，直至达到血液学完全缓解以后用一日0.5～1.0 g维持。（其他见10.3.1.2）

白消安　成人，一日4～6 mg/m2。如白细胞数下降至20×109/L则需酌情停药或给维持量一日或隔日1～2 mg，以维持白细胞计数在10×109/L左右。(其他见10.3.1.1)