肾病综合征及其药物治疗

8.1.1　肾病综合征

肾病综合征（nephrotic syndrome，NS）是常见的临床综合征，其诊断标准是：①大量蛋白尿（每24小时超过3.5 g）；②血浆白蛋白< 30 g/L；③水肿；④高脂血症。前两条为诊断的必备条件。NS分为原发性和继发性两大类。本文的药物治疗主要针对原发性NS。

8.1.2　药物治疗

8.1.2.1　对症治疗

（1）低盐饮食：水肿时应低盐（每日＜3 g）。

（2）利尿消肿：①噻嗪类利尿药：适用于轻度水肿病人，常用氢氯噻嗪一次25 mg，一日3次，长期服用应防止低钾低钠血症。②潴钾利尿药：适用于低钾血症，常用螺内酯一次20 mg，一日1～次；或氨苯蝶啶一次50 mg，一日1～次。单独使用利尿作用不显著，可与噻嗪类利尿药合用。长期使用需防止高钾血症对肾功能不全病人应慎用。③襻利尿药适用于中、重度水肿病人，常用呋塞米一日20～120 mg，或布美他尼一日1～5 mg，分次口服或静脉注射。应用襻利尿药时需谨防低钠血症及低钾、低氯血症性碱中毒。④右旋糖酐或羟乙基淀粉：常用不含钠的右旋糖酐-40（低分子右旋糖酐或羟乙基淀粉（分子量2.5万～4.5万）一次250～500 ml静脉滴注，隔日1次随后加襻利尿药可增强利尿效果。但对少尿（一日尿量< 400 ml）病人应慎用或避免使用。NS病人利尿要避免过度和过猛以免造成血容量不足，加重血液高黏倾向诱发血栓、栓塞并发症。

（3）减少尿蛋白：ACEI或ARB有不依赖于降低全身血压的减少尿蛋白作用，应用其降尿蛋白时，剂量一般应比常规降压剂量大（应监测血压）,才能获得良好疗效。血容量严重不足或应用强利尿药后应慎用，以免诱发急性肾功能不全。

8.1.2.2　抗炎及免疫抑制治疗

（1）糖皮质激素：激素可以通过抑制炎症反应、抑制免疫反应、抑制醛固酮和抗利尿激素分泌、影响肾小球基底膜通透性等综合作用而发挥其利尿、消除尿蛋白的疗效。使用原则和方案一般是：①起始足量。常用药物为泼尼松一日1 mg/kg口服8周，必要时可延长至12周；局灶节段性肾小球硬化病人应延长至3～4个月。②缓慢减量。足量治疗后每2～4周减原用量的10%，当减至一日20 mg左右时症状易反复，应更加缓慢减量。③长期维持。最后以最小有效剂量（一日10 mg左右）再维持半年左右。可采取全日量顿服或在维持用药期间两日量隔日次顿服，以减轻激素的不良反应。水肿严重、有肝功能损害或泼尼松疗效不佳时可更换为泼尼松龙（等剂量）或甲泼尼龙（4 mg甲泼尼龙相当于5 mg泼尼松）口服或静脉滴注。地塞米松半衰期长，不良反应大，现已少用。

根据患者对糖皮质激素的治疗反应，可将其分为“激素敏感型”（用药8～12周NS缓解）、“激素依赖型”（激素减量到一定程度即复发）和“激素抵抗型”（激素治疗无效）3类，其各自的进一步治疗有所区别。

长期应用激素的患者可出现感染、药物性糖尿病、骨质疏松等不良反应，少数病例还可能发生股骨头无菌性缺血性坏死，需加强监测，及时处理。

（2）免疫抑制药：这类药物可用于“激素依赖型”或“激素抵抗型”的患者，协同激素治疗。若无激素禁忌，一般不作为首选或单独治疗用药。

①环磷酰胺：是国内外最常用的细胞毒药物，在体内被肝细胞微粒体羟化，产生有烷化作用的代谢产物而具有较强的免疫抑制作用。应用剂量为一日2 mg/kg，分1～2次口服；或一次200 mg，隔日静脉注射1次。累积量达8～10 g后停药。主要不良反应为骨髓抑制及中毒性肝损害，并可出现性腺抑制（尤其男性）、脱发、胃肠道反应及出血性膀胱炎。

②环孢素：选择抑制辅助性T细胞及细胞毒效应T细胞，已作为二线药物用于治疗激素及细胞毒药物无效的难治性NS。常用量为一日3～5 mg/kg，分2次空腹口服，服药期间需监测并维持其血药浓度谷值为100～200 ng/ml。服药2～3个月后缓慢减量，疗程半年至1年。不良反应有肝肾毒性、高血压、高尿酸血症、多毛及牙龈增生等。停药后易复发是该药的不足之处。

③吗替麦考酚酯（Mycophenolate Mofetil，MMF）：在体内代谢为霉酚酸，后者为次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶抑制药，抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径，故而选择性抑制T、B淋巴细胞增殖及抗体形成达到治疗目的。常用量为一日1.5～2 g，分2次口服，共用3～6个月，减量维持半年。近年一些报道表明，该药对部分难治性NS有效，相对不良反应较少。尽管尚缺乏大宗病例的前瞻性对照试验的研究结果，但已受到重视。因其价格较高，目前仍作为二线用药。已有偶见严重贫血和个别（多见于肾功能损伤者）应用后导致严重感染的报道，应引起足够重视。

④他克莫司（Tacrolimus）又称FK506，为具有大环内酯结构的免疫抑制药物。该药物和体内FK506结合蛋白（FKBPs）相结合形成复合物，抑制钙调素，从而抑制T细胞钙离子依赖型信息传导，抑制细胞毒性淋巴细胞的生成。该药物作为强抗排异药物，用于肝、肾等器官移植患者。国内已试用于难治性NS，常用诱导剂量为一日4～6 mg，分2次空腹服用，持续半年；常用维持剂量为一日2～4 mg，分2次空腹服用，维持时间为半年。血液浓度应维持在5～10 ng/ml。至今无大规模病例治疗NS的循证医学结果，但初步的治疗结果已显示良好的降尿蛋白疗效。尽管其不良反应相对较轻，但可引起感染、消化道症状（如腹泻、恶心、呕吐）、肝功损害、高血糖和神经毒性（如头痛、失眠、震颤）等不良反应，予以重视。

⑤雷公藤多苷，一次10～20 mg，一日3次口服，有降尿蛋白作用，可配合激素应用。国内研究显示该药具有抑制免疫、抑制肾小球系膜细胞增生的作用，并能改善肾小球滤过膜通透性。主要不良反应为性腺抑制、肝功能损害及外周血白细胞减少等，及时停药后可恢复。本药不良反应较大，甚至可引起急性肾衰竭，用时要小心监护。

⑥其他：也有关于应用苯丁酸氮芥、硫唑嘌呤、来氟米特等免疫抑制药。

糖皮质激素和免疫抑制药的应用要严格掌握适应证和禁忌证，减少不良反应和用尽量小的剂量达到尽可能大的疗效。糖皮质激素应用方式、剂量及时间和免疫抑制药的选择应根据患者NS的病因、肾活检病理类型、临床特点（如肾功能、尿蛋白等）、年龄等主要因素掌握。

8.1.2.3　并发症的防治

原发性NS容易合并静脉血栓或栓塞等并发症，要注意防治，以提高疗效，降低病死率。对于血纤维蛋白原和D-二聚体增高的患者，可用抗血小板聚集药，双嘧达莫一次50～100 mg，一日3次；或氯吡格雷，一次75 mg，一日1次；高凝状态明显者，可考虑用低分子肝素一次4 000～5 000 U，一日1次，皮下注射（注意避免肌内注射）。