肿瘤的综合治疗

肿瘤的病因、发病机制、临床症状及患者的身体状况均十分复杂，单一的治疗方法效果一般并不理想，需要合理的、有计划地联合应用多种治疗手段，取长补短综合治疗就是根据患者的机体状况、肿瘤的病理类型、侵犯范围（病期）和发展趋势，有计划地、合理地应用现有的治疗手段，以期较大幅度地提高治愈率和延长生存期，提高患者的生活质量。综合治疗手段包括手术、放射、化疗药物、免疫、心理和中医药治疗。在化学治疗时仍然宜联合使用不同药理作用机制的抗肿瘤药组成联合化疗方案，杀灭肿瘤细胞或干扰其生长和代谢。

10.1.1　抗肿瘤药的作用机制和分类

抗肿瘤药（antitumor drugs）是可抑制肿瘤细胞生长，对抗和治疗恶性肿瘤的药物。

过去的药理学曾把抗肿瘤药依据其性质和来源分为6类，即烷化剂、抗代谢药物、抗生素、植物药、激素和杂类。但以上分类不能代表药物的作用机制，来源相同的药物可能作用机制完全不同。所以，目前多根据其作用机制分为以下4类。

10.1.1.1　细胞毒类药

（1）作用于DNA化学结构的药物

①烷化剂：如氮芥、环磷酰胺和噻替派等，能与细胞中的亲核集团发生烷化反应。DNA中鸟嘌呤NT易被烷化，使DNA复制中发生核碱基错误配对。受烷化的鸟嘌呤可以从DNA链上脱失，引起密码解释错乱。双功能基的烷化剂常与DNA双链上各一鸟嘌呤结合形成交叉联结妨碍DNA复制，也可使染色体断裂。DNA结构功能的破坏可导致细胞分裂，增殖停止或死亡。少数受损细胞的DNA可修复而存活下来，引起抗药。

②铂类化合物：铂类金属化合物如顺铂（DDP）可与DNA结合，破坏其结构与功能。

③蒽环类：可嵌入DNA碱基对之间，干扰转录过程，阻止mRNA的形成，如柔红霉素（DNR）、多柔比星（ADM）、表柔比星（EPI）、吡柔比星（THP）及米托蒽醌等，都是临床上有效的蒽环类化合物。放线菌素D（ACD）也属此类药等。

④破坏DNA的抗生素，如丝裂霉素（MMC）的作用机制与烷化剂相同，博来霉素（BLM）可使DNA单链断裂而抑制肿瘤的增殖。

（2）干扰核酸生物合成的药物：属于细胞周期特异性抗肿瘤药，分别在不同环节阻止DNA的合成，抑制细胞分裂增殖，属于抗代谢药。根据药物主要干扰的生化步骤或所抑药的靶酶的不同，可进一步分为：①二氢叶酸还原酶抑制药（抗叶酸剂），如甲氨蝶呤（MTX）等；②胸苷酸合成酶抑制药，影响尿嘧啶核苷的甲基化（抗嘧啶剂），如氟尿嘧啶（5-FU），喃氟尿嘧啶（FT207）及优福定（UFT）等；③嘌呤核苷酸互变抑制药（抗嘌呤剂），如巯嘌呤（6-MP），6-硫鸟嘌呤（6-TG）等；④核苷酸还原酶抑制药，如羟基脲（HU）；⑤DNA多聚酶抑制药，如阿糖胞苷（AraC）等。

（3）作用于核酸转录药物：作用于核酸转录药物包括放线菌素D、阿克拉霉素和普拉霉素，均是由微生物所产生的抗肿瘤药，为细胞周期非特异药，对处于各周期时相的肿瘤细胞均有杀灭作用。

（4）拓扑异构酶抑制药：直接抑制拓扑异构酶，阻止DNA复制及抑制RNA合成。包括拓扑异构酶Ⅰ抑制药和拓扑异构酶Ⅱ抑制药，拓扑异构酶Ⅰ抑制药的代表药有依立替康、拓扑替康、羟喜树碱；拓扑异构酶Ⅱ抑制药的代表药有依托泊苷、替尼泊苷。

（5）干扰有丝分裂的药物

①影响微管蛋白装配的药物，干扰有丝分裂中纺锤体的形成，使细胞停止于分裂中期，如长春新碱（VCR）、长春碱（VLB）、紫杉醇及秋水仙碱等。

②干扰核蛋白体功能阻止蛋白质合成的药物，如高三尖杉酯碱。

③影响氨基酸供应阻止蛋白质合成的药物如门冬酰胺酶；可降解血中门冬酰胺，使瘤细胞缺乏此氨基酸，不能合成蛋白质。

10.1.1.2　 改变机体激素平衡而抑制肿瘤的药物（激素类）

与激素相关的肿瘤如乳腺癌、前列腺癌，子宫内膜癌等可通过激素治疗或内分泌腺的切除而使肿瘤缩小。这说明这些起源于激素依赖性组织的肿瘤，仍部分地保留了对激素的依赖性和受体。通过内分泌或激素治疗，直接或间接通过垂体的反馈作用，改变原来机体的激素平衡和肿瘤生长的内环境，可以抑制肿瘤的生长。另一类药物如他莫昔芬则是通过竞争肿瘤表面的受体干扰雌激素对乳腺癌的刺激。而肾上腺皮质激素则可通过影响脂肪酸的代谢而引起淋巴细胞溶解，因之对急性白血病和恶性淋巴瘤有效。激素类药包括雌、孕、雄激素和拮抗药。

10.1.1.3　生物反应调节药

生物反应调节药是一类具有广泛生物学活性和抗肿瘤活性的生物制剂，对机体的免疫功能有增强、调节作用。主要通过增强机体免疫发挥抗肿瘤作用。

10.1.1.4　单克隆抗体

利用基因工程技术所生产的抗肿瘤单克隆抗体（monoclonal antibody）已近千种，利妥昔单抗、曲妥珠单抗、西妥昔单抗、贝伐单抗等，通过对受体的高选择亲和性，通过抗体依赖性的细胞毒作用，来杀灭肿瘤细胞或抑制肿瘤细胞增殖。

10.1.1.5　作用于转导的抑制药

通过阻断或抑制细胞内信息转导通路的小分子化合物，目前临床应用最多的是酪氨酸激酶抑制药（TKI），分为单靶点和多靶点抑制药。

10.1.2　抗肿瘤药的合理应用

（1）临床医师必须熟知抗肿瘤药的抗瘤谱、药动学、不良反应、药物相互作用，使用规范，合理地应用抗肿瘤药。

（2）周期非特异性药物对癌细胞的作用较强而快，高浓度下能迅速杀灭癌细胞；周期特异性药物的作用需要一定时间才能发挥其杀伤作用。周期非特异性药物的剂量反应曲线接近直线，在机体能耐受的毒性限度内，其杀伤能力随剂量的增加而增加。在浓度和时限的关系中，浓度是主要因素。周期特异性药物则不然，其剂量反应曲线是一条渐近线，即在小剂量时类似于直线，达到一定剂量后不再上升，出现平台。相对来说，在影响疗效的浓度与时间的关系中，时间是主要的因素。因此，为使化疗药物能发挥最大的作用，非特异性药物宜静脉一次性注射，而特异性药物则以缓慢滴注、肌内注射或口服为宜。

（3）联合化疗方案中一般应包括两类以上药理作用机制不同的药物，且常用周期非特异性药物与作用于不同时相的周期特异性药物配合。选药时也要尽可能使各药的毒性不相重复，以提高正常细胞的耐受性。

（4）经典的肿瘤治疗追求扩大根治的手术、强化或冲击化疗、根治性放疗等然而往往事与愿违。迄今为止，上述治疗所能达到的最高疗效仅仅是临床治愈，肿瘤的复发和转移仍是一个难以解决的问题，且患者治疗后普遍出现生活质量下降甚至因不能耐受继续治疗而死亡。随着治疗手段的进步，使癌症治疗出现了质的飞跃，已经有可能将肿瘤当成慢性病对待就像糖尿病、高血压等慢性病那样，肿瘤患者也可带瘤长期生存。对中晚期肿瘤患者应以“提高患者生活质量，延长生命时间”为目标进行综合治疗。

（5）靶向药物的应用应通过相应的靶点合理应用，包括与放化疗并用式序贯应用等。

10.1.3　 抗肿瘤药的主要不良反应与防治原则

抗肿瘤药的不良反应涉及以下几方面

（1）骨髓抑制：表现在白细胞计数血小板、红细胞计数和血红蛋白下降。除长春新碱和博来霉素外几乎所有的细胞毒药，均会导致骨髓抑制。骨髓抑制常常出现在给药后的7～10日，但是某些药物可出现得更晚，如卡莫司汀、洛莫司汀和美法仑。因此，在每次治疗前必须检查外周血象。如骨髓功能尚未恢复，应酌情减少用药剂量或推迟治疗时间。对中性粒细胞减少、或由此带来的发热患者，应当在化疗停用至少2日后应用重组粒细胞集落刺激因子（G-CSF），必要时考虑给予抗菌药物治疗。

（2）消化道反应：包括食欲减退、恶心、呕吐、腹泻、腹痛、腹胀、肝脏毒性等对轻度消化道反应可口服多潘立酮、甲氧氯普胺进行处理，如效果不佳，可合并应用地塞米松或劳拉西泮作为补充。对严重呕吐或处理效果不佳者，可给予5-羟色胺3（5HT3）受体拮抗药，包括昂丹司琼格拉司琼、雷莫司琼、托烷司琼；对化疗后的急性或延迟性恶心、呕吐发作者，也可给予神经激肽受体拮抗药阿瑞吡坦，提高对恶心和呕吐的控制。为预防迟发症状可口服地塞米松，可以单独使用，或与甲氧氯普胺、苯海拉明联合应用。

（3）口腔黏膜反应：如咽炎、口腔溃疡、口腔黏膜炎，黏膜反应是肿瘤化疗中常见的一种并发症，多数情况都与氟尿嘧啶、甲氨蝶呤和蒽环类抗生素有关。防止和处理这些并发症，应进行有效的口腔护理（经常洗漱口腔）。

（4）脱发：抗肿瘤药引起的脱发一般在1～2周后产生。对于脱发，迄今尚无药理学上的防治方法，国外曾探索使用冰帽等措施。

（5）神经系统毒性：如奥沙利铂、长春碱类及紫杉类可致周围神经炎，应进行积极预防和处理。

（6）高尿酸血症：化疗可诱导高尿酸血症，且与急性肾衰竭有关。为防止出现，别嘌醇应在治疗肿瘤化疗前24小时开始使用，且应大量补充水分。

（7）大多数细胞毒类药物都有致畸性，对妊娠及哺乳期妇女禁用或慎用。

（8）静脉注射药物的外渗：绝大部分化疗药物对皮肤、皮下组织、黏膜及血管有明显的刺激，给患者带来痛苦，甚至可造成皮下组织坏死。因此，在使用化疗药物时，应注意做好注射部位血管外渗的防护和处理，减少药物血管外渗的风险。①化疗应当由具有资质的专业人员操作。②当化疗药渗漏时，应即停止注射。③根据化疗药的特性采取相应的防治措施。一般可用1%普鲁卡因注射液局部封闭，局部进行冷敷（禁忌热敷），减轻皮肤坏死的机会。④局部使用解毒药是蒽环类化疗药外渗处理的重要环节，根据药物渗出量、范围做局部皮下封闭，即由疼痛或肿胀区域行多点注射。地塞米松5 mg加利多卡因100 mg局部封闭，一日1次，连续3日，以减轻局部疼痛和炎症反应。给予50～200 mg氢化可的松琥珀酸钠或8.4%碳酸氢钠5 ml加地塞米松4 mg，局部静脉注射或渗漏部位多处皮下注射；透明质酸酶300 U加0.9%氯化钠注射液2 ml局部注射，或透明质酸酶2 ml加地塞米松5 mg加5%利多卡因2 ml局部注射。

（9）泌尿道上皮毒性：出血性膀胱炎是泌尿系统毒性的表现，使用异环磷酰胺及大剂量环磷酰胺时会出现，是由于代谢物丙烯醛所致。美司钠可防止泌尿道毒性的发生。美司钠在使用异环磷酰胺中作为常规治疗措施，也用于使用大剂量环磷酰胺的患者（如超过2 g），或既往使用环磷酰胺曾经出现泌尿道上皮毒性的患者。

（10）分子靶向药物的不良反应：靶向药物的不良反应和细胞毒类化疗药物不同，但必须注意靶向治疗药物并不是没有不良反应。虽然靶向药物和化疗比较不良反应不同，发生率相对较低，但也有些可以十分严重甚至难于恢复。所以，靶向药物导致的一些特殊的不良反应也已经在临床上引起广泛关注，特别是皮肤反应、间质性肺疾病（ILD）和心血管不良反应。皮肤反应最多见于作用于EGFR的药物，包括表皮生长、恢复不良导致的皮疹、龟裂和疼痛，色素沉着等，由于多发生于手足掌因之称作手足综合征。例如吉非替尼和厄罗替尼的皮疹。心血管不良反应主要包括以下4类：高血压、左心室射血分数（LVEF）下降、心肌缺血/梗死和Q-Tc间期延长。心血管不良反应可以发生于多数靶向药物包括曲妥珠单抗、贝伐单抗和一些与血管内皮生长因子（VEGF）有关的酪氨酸激酶抑制药。间质性肺疾病多发生于作用EGFR的小分子化合物，但某些单抗尤其是多次应用也可以发生，一旦发生需要及早停止靶向药物并积极应用高剂量皮质激素治疗。化疗导致的中枢和周围神经系统的不良反应已经为大家熟知。最近人们开始注意到有些靶向药物长期应用也可以导致神经系统毒性，虽然不很常见但一旦发生常常很严重。这些反应包括多灶性脑白质病变（multifocal leukoencephalopathy），进展性和可逆性后脑白质病变综合征（progressive and reversible posterior leukoencephalopathy syndrome）。

靶向治疗特别是利妥昔单抗导致的免疫抑制可以导致严重的不良事件，文献中报道已经很多。我国患过肝炎的人很多，对于应用本品的患者必须注意检查是否有活动性肝炎，以免导致肝炎暴发。

10.1.4　抗肿瘤药的进展

肿瘤内科治疗水平的明显提高，使得肿瘤内科治疗已成为肿瘤综合治疗中最重要的方法之一。经过近半个世纪的努力，肿瘤内科治疗已取得了长足进步，单纯的肿瘤内科治疗就可以完全治愈某些肿瘤。尽管肿瘤内科治疗取得了长足的进步，但肿瘤内科治疗仍只是当前综合治疗的手段之一。它必须与其他方法，特别是外科手术、放疗及其他生物或物理的手段结合，才能发挥其最佳作用。肿瘤综合治疗是一个系统工程，肿瘤内科治疗的实施也需要全面综合考虑。肿瘤科医生应对肿瘤的类型、特性、分期及发展趋势，患者的身体状况进行详细的了解，并考虑到患者的生理与心理以及社会经济状况，根据现有的治疗手段制定合理的治疗方案，延长患者的生存时间，提高生活质量，使肿瘤患者获得最大的收益。

近年来，伴随着生命科学研究的飞速进展，恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用等各种基本过程正渐被阐明。以一些与肿瘤细胞分化增殖相关的细胞信号转导通路的关键酶作为药物筛选靶点，发现选择性作用于特定靶位的高效、低毒、特异性强的新型抗癌药，即分子靶向药和抗体靶向药，已成为当今抗肿瘤药研发的重要方向。