苯丙氨酸氢化酶先天缺乏如何治疗

【概述】　苯丙酮尿症（phenylketonuria，PKU）又称高苯丙氨酸血症，是最常见的氨基酸代谢障碍性疾病之一，属常染色体隐性遗传病，主要由于肝苯丙氨酸羟化酶（（PAH）或合成辅酶四氢生物蝶呤（BH4）的相关酶缺乏或活性低下，导致的苯丙氨酸代谢障碍，因患儿尿液中排出大量苯丙酮酸等代谢产物而得名。

本病由于缺陷的酶不同大致分为典型型和BH4缺乏型。典型PKU是肝细胞缺乏苯丙氨酸羟化酶（PAH）不能将苯丙氨酸转化为酪氨酸，造成代谢的紊乱。BH4缺乏型是由于合成四氢生物蝶呤的相关辅酶（如GTP－GH，6－PTS，DHPR等酶缺乏）缺乏或活性低下所致。

【临床表现】

1．症状　出生时多无明显特殊的临床症状，一般在出生后3～4个月才逐渐出现临床表现症状：开始出现呕吐、易激惹、智力发育落后等。

（1）脑发育障碍：新生儿期和婴儿早期多无明显异常，部分患儿可有呕吐、喂养困难、烦躁等非特异性症状，未经治疗的患儿在生后数月开始出现不同程度的智力发育落后。近半数患儿合并癫，约1／4患儿有癫发作。癫发作可随年龄增大而逐渐减轻和停止。可有精神行为异常如兴奋不安、烦躁、易激惹、抑郁、多动、孤独症倾向或攻击行为等。最终将造成中度至极重度智力低下，并可出现震颤。

（2）皮肤、毛发色淡：约90%的小儿因黑色素合成不足毛发、皮肤、虹膜色素变浅，1／3皮肤干燥。

（3）尿特殊味：常有特殊的鼠尿味。

（4）其他：可有呕吐、腹泻等非特异性症状。

2．体征　神经系统体征不多见，有些患儿有小头、肌张力增高，步态异常、腱反射亢进、手部细微震颤、截瘫或偏瘫等痉挛性瘫痪。由于酪氨酸酶受抑制，约90%的小儿因黑色素合成不足毛发、皮肤、虹膜色素变浅，1／3皮肤干燥。导致黑色素缺乏，使得患儿的毛发逐渐变黄、皮肤较白、虹膜色浅。易合并湿疹和骨质疏松等表现。

3．辅助检查

（1）尿三氯化铁试验：用于较大儿童的筛查。

（2）枯草杆菌增殖抑制试验（Guthrie试纸法）：目前新生儿筛查应用此种方法，新生儿喂奶3d后，采集足跟末梢血，吸在筛查滤纸片上，晾干送检。当苯丙氨酸含量＞0．24mmol／L（4mg／dl），应复查或测血苯丙氨酸和酪氨酸。

（3）血苯丙氨酸和酪氨酸测定：凡新生儿筛查阳性者需经此项检查确诊。正常人苯丙氨酸浓度为0．06～0．18mmol／L（1～3mg／dl）。典型的PKU患者经乳类喂养后，血苯丙氨酸水平可持续在1．22mmol／L（20mg／dl）以上。

（4）尿蝶呤分析：应用高压液相层析法测定尿中新蝶呤和生物蝶呤的含量，可以鉴别各型PKU。

（5）DNA分析和酶学分析：应用多重等位基因特异PCR，STR，PCR－ASO法进行DNA分析。PAH仅存在肝细胞内，所以其活检检测不适于临床。其他酶的测定可采用外周血中红、白细胞或皮肤成纤维细胞检测。

（6）X线检查：典型PKU和BH4缺乏患儿，头颅CT和MRI检查可见弥漫性、脑皮质萎缩和脑白质病变。

【应鉴别的疾病】

1．经典的PKU应与各型高苯丙氨酸血症鉴别见表3－1。

表3－1　高苯丙氨酸血症

2．脑发育不全。

3．其他癫。

【治疗原则】

1．一般治疗原则

（1）PKU主要以饮食疗法为主：低苯丙氨酸饮食：适应证主要是典型的PKU患者，定期检测苯丙氨酸水平，以调整饮食，饮食控制至少到青春期以后。

（2）对低PA饮食治疗出现的不良反应对症处理。

2．药物治疗原则

（1）对BH4缺乏型PKU应依据酶缺乏情况予以不同的药物口服，包括四氢生物蝶呤（BH4）、左旋多巴（L－DOPA）、5－羟色胺。

（2）药物应从小剂量开始。

处　　方

1．二氢蝶呤还原酶（DHPR）和甲醇胺脱水酶（CD）缺乏　①LDOPA　30～50mg／（kg·d）；②5－羟色胺3～8mg／（kg·d），分3～4次。

2．6－丙酮酰四氢蝶呤合成酶（6－PTS）和鸟苷三磷酸环化酶（GTP－CH）缺乏　①L－DOPA：30～50mg／（kg·d）；②5－羟色胺：3～8mg／（kg·d），分3～4次；③BH4：2～5mg／（kg·d），分3～4次。

【注意事项】

1．避免近亲结婚，开展新生儿筛查，早期诊断，早治疗可防止智力低下。

2其他类型的高苯丙氨酸血症，即变异型PKU，如DHPR酶缺乏，单独用饮食控制无效，也应给予左旋多巴和5－羟色氨酸。