甲基丙二酸血症

【概述】　甲基丙二酸血症（methylmalonic acidemia，MMA）也称甲基丙二酸尿症，是一种常见的有机酸血症，属常染色体隐性遗传，主要由于甲基丙二酰辅酶A变位酶（MCM）或其辅酶维生素B12代谢缺陷所致。目前由于检测技术的完善，临床疑似病例进行串联质谱检测发现我国甲基丙二酸血症患儿并不少见。

【临床表现】

1．症状　早发可在新生儿或1岁之内，晚发可于4岁之后。新生儿或婴儿期发病常见嗜睡、生长发育不良、反复发作性呕吐、腹泻、脱水、呼吸窘迫、肌张力和智力低下、嗜睡、惊厥、运动障碍等。迟发病例有倦怠、谵妄、强直痉挛或痴呆、脊髓病、贫血和多系统损伤的表现。

2．体征　生长发育不良、肌张力低，部分肝大，贫血表现，智力低下和神经系统的表现。

3．辅助检查

（1）血常规：白细胞、红细胞和血小板减少。

（2）血生化检查：低血糖、代谢性酸中毒、乳酸增高、电解质紊乱、血氨升高、尿酸和酮体升高以及肝肾功能异常等。

（3）气相色谱－质谱法（GC－MS）和串联质谱（MS／MS）：GC－MS检测尿、血、脑脊液有机酸；MS／MS检测血丙酰肉碱。此检测是确诊本病首选检查。

（4）酶学分析：皮肤成纤维细胞、血淋巴细胞或肝纤维母细胞活检进行酶检测，可分型。

（5）基因检测：基因突变分析可分型。

（6）脑电图：伴惊厥患儿可见高峰节律紊乱、慢波背景伴痫样放电。无惊厥患儿呈现为局灶样放电和慢波背景。

（7）影像学检查：脑CT及MRI扫描可见对称性基底节损伤。MRI显示双侧苍白球信号异常，可表现为脑白质脱髓鞘变性、软化、坏死、脑萎缩和脑积水等。

【应鉴别的疾病】　临床表现常无特异性。

1．其他原因的酸中毒　新生儿期注意与其他原因的酸中毒鉴别。本病常为难纠正的酸中毒。

2．胃肠道疾病　患儿常表现呕吐、腹泻应与胃肠炎、消化不良等鉴别，但如果反复的呕吐、腹泻应警惕此病。

3．神经系统异常　新生儿脑病、脑损伤等所致的智力障碍等。

4．营养不良性贫血　由于营养原因所致的大细胞性贫血。

【治疗原则】

1．一般治疗原则　减少代谢毒物的生成和（或）加速其清除。

（1）限制饮食：限制蛋白质摄入，减少甲基丙二酸前体氨基酸的摄入。低蛋白高能量饮食，小婴儿可使用特殊配方奶或奶粉。

（2）供给适当的热量。

（3）控制感染、纠正酸中毒。

（4）修复神经组织、促进甲基丙二酸和酯酰肉碱排泄、纠正贫血。

（5）器官移植（肝肾移植）。

2．药物治疗原则

（1）急性期治疗：①以补液、纠酸，同时应限制蛋白质摄入，供给适当的热量；②如出现低血糖，可静脉注射葡萄糖；③若持续高氨血症，则腹透或血液透析。

（2）长期药物治疗：①维生素B12或维生素B12衍生物：甲钴胺（弥可保）；②左旋肉碱：促进体内氨的排出甲基丙二酸和脂酰肉碱排泄；③甜菜碱：用于合并同型半胱氨酸血症患儿；④叶酸：用于合并贫血和同型半胱氨酸血症患儿；⑤维生素B6；⑥甲硝唑和新霉素可减少肠道细菌产生丙酸；⑦氨基甲酰谷氨酸和苯甲酸钠改善高氨血症以及高甘氨酸血症；⑧应及时使用胰岛素或生长激素。

处　　方

1．急性期　①静脉补液、纠酸稳定后改口服治疗；②如有低血糖给予静脉输注葡萄糖1～2g／kg；③左旋肉碱：100～300mg／（kg·d），静脉滴注或口服；④维生素B12：1mg／d，肌内注射，连续3～6d。

2．长期治疗　①维生素B12用于维生素B12有效型的长期维持治疗，肌内注射1mg，每周1～2次。部分患儿可口服甲钴胺500～1000μg／d。也有研究提出，肌内注射钴胺较口服效果好。②左旋肉碱：50～100mg／d，口服。③甜菜碱：500～1000mg／d口服。④叶酸：10～30mg／d，口服。⑤维生素B6：12～30mg／d。口服。⑥甲硝唑：10～20mg／（kg·d）。⑦新霉素：50mg／（kg·d）。⑧氨甲酰谷氨酸：50～100mg／（kg·d）。⑨苯甲酸钠：150～250mg／（kg·d）。

【注意事项】

1．维生素B12无效患儿以饮食治疗为主。维生素B12效果良好的可不用特殊配方奶。对维生素B12无效型，饮食治疗效果不好者可进行肝移植。

2．应用甲硝唑或新霉素，长期应用可引起肠道菌群紊乱，应慎用。