手术后并发症的预防及处理

1996年，Goss报道了190例小儿肝移植结果，受体的1年、2年和5年的生存率分别为83%、80%和78%。Otte于1994年大宗报道结果与之相似。而日本、我国香港等地的专家报道，最近小儿活体部分肝移植的成活率达90%～100%。

（一）供体术后并发症

从几组大宗的活体部分肝移植报道看，对术后随访1个月至1年半，供体均健康存活，生活未受到影响，平均术中失血量350ml，一般术中不需输血，平均术后住院时间6d。

肝的再生能力和潜力很大。动物实验证明，将正常肝切除70%～80%，仍可维持正常的生理功能，且能在6周后修复生长到原来肝的重量。以往认为，在人体约需1年后才能恢复到原来的重量。Kawasaki等报道一般在6个月左右，左叶供肝者的剩余肝组织即可恢复至原来标准肝体积，与最初GV/SV大小无关。现已证实，绝大多数供体肝再生发生在术后1周至2个月内，到第60天时肝体积可以增生至原来标准肝体积的120%～140%，健康成人捐献部分肝脏对健康没有任何影响。

完成活体部分肝移植的供体切取手术的危险性是比较小的，但依然存在。供体术后的并发症发生率为6%，随着技术提高有下降趋势。最常见的是一些小的并发症，如伤口感染、切口疝、胆汁淤积、尿道感染、尿潴留、药物过敏、肺炎、深静脉血栓、肺栓塞、压疮、肺不张、肺萎陷、静脉炎、胃炎、食管炎等。严重的并发症为0%～20%，包括：①术中脾破裂，可能由于术中牵拉损伤所致；②肝切面胆汁漏，通过经皮肤引流可愈；③膈下积液和感染，引流抗炎处置后，可痊愈；④术后胃底向内侧移位所引起的吞咽困难，待剩余肝脏增大后，症状自然消失，不必治疗。

在两个大样本的报道中，供体的手术时间为7～9h，失血量为340～700ml，留院时间6～14d，受体生存率为73%～86%，其差异可能与移植小组的经验和受体的组织器官分配联合网（UNOS）分级有关。最近，研究者更关注供体献肝后的心理和生理康复情况。两项相关的调查报告显示，供体术后完全康复的平均时间为12周（1～52周）；40%的供体在短时间自我感觉不适，其中60%的人为此就医，22%的人需要治疗。更重要的结论是，献肝可能对供受体的感情、心理、家庭及社交产生更加积极的影响，接受调查的供肝者几乎全都认为，如果有必要，愿意再次捐献肝脏。

（二）受体术后并发症

小儿活体部分肝移植后，1年之内其生长发育较同龄儿稍落后，这与使用皮质激素有关。但以后生长发育明显改善，可达到同龄儿速度。

1．移植肝功能不良　早期移植物功能不全（poor early graft function，PEGF）的临床表现各异，主要表现为：不同程度的昏迷、肾衰竭伴乳酸血症、持续凝血功能异常、胆汁分泌量少、AST和ALT明显升高。其原因可能为供体本身的肝脏疾病，也可能是肝移植手术过程中的技术失误、缺血性损害及免疫损害。术后应以12h为间隔进行实验室检查。由于再灌注损伤，在术后24h肝功能可异常，但转氨酶不应成指数性增高。如转氨酶每12h成倍增长，应立即考虑到移植肝功能不良。严重的情况表现为原发性移植物无功能（primary graft failure，PGF），在手术室中即可表现出来，一般表现为酸中毒和凝血功能异常，术后2d患者不能清醒并出现肾衰竭时，一般需要做急诊再次肝移植。如未能及时进行再移植，患者会出现严重代谢紊乱、肾衰竭，并有出现脑水肿及神经损伤的危险。

如果肝脏活检发现小叶中央坏死，凝血酶原时间在术后5d内不能恢复正常或并发了排斥反应，这些均提示需要再次行肝移植。对于须行再次移植术的PEGF患者，手术时间越早，术后生存率越高。

术前通过对保存液中肝酶的分析，可能性对术后肝功能的恢复情况作出大致的估计。肝脏冷缺血后，如果保存液中乳酸脱氢酶、天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、谷氨酸脱氢酶和肌酸激酶均升高，即使病理检查肝组织正常，也说明肝脏存在损害。这些酶越高、术后原发性肝脏无功能或肝功能恢复延迟的可能性越大。

2．腹腔内出血　虽然术中进行了彻底有效的止血，但由于移植肝术后早期功能不全及其所致的凝血功能异常等原因，术后早期腹腔内积血仍经常发生。明确诊断有赖于对生命体征、血流动力学、血细胞比容及腹腔引流液的仔细和连续的观察。腹腔积血可能成为感染源，所以一旦发生，应该给予充分的引流，必要时须再次开腹清理积血，但出血灶不一定能够找到，这样做以后，再次出血的可能性很小。

3．胃肠道出血　虽然术后常规使用H2受体阻滞药，但术后消化道出血时有发生。最常见的原因是消化性溃疡和肝胆管吻合口出血。如果是吻合口出血，有50%的患者需要手术治疗，其他原因引起的胃肠道出血一般采取手术治疗可以得到有效的控制。

4．肝动脉栓塞　肝动脉血栓形成（hepatic artery thrombosis，HAT）一般发生在术后4周之内，在小儿肝移植术后发生率为13%～17．8%，与患儿肝动脉的直径大小和吻合技术有直接关系，如吻合位置不佳、血管内膜分离、吻合口张力和成角等。6个月以下年龄组患儿肝移植术后出现肝动脉栓塞率较大龄儿童高。使用显微外科吻合技术后，肝动脉发生栓塞率较以前明显减低。肝动脉栓塞的临床表现多种多样，可表现为大片肝坏死的征象，也可表现为胆漏和胆道梗阻症状。多普勒超声检查是筛查肝动脉血栓形成的高敏感性和特异性的方法，在术后24h内患者应进行超声检查以评估吻合血管的通畅情况。肝动脉及肝门静脉在术后很快就可形成血栓，一旦出现这些并发症应立即返回手术室进行处理，通常需要取栓并在更近端进行再吻合。血栓可以引起胆道分支缺血坏死从而导致早期或晚期的胆道并发症。发生血栓的患者胆漏及胆道狭窄的发生率高，需行修补或放置支架。有些患者没有症状，仅在多普勒超声检查中发现。一旦出现栓塞可早期切开取栓，如血管仍然不通畅只能切除供肝行二次肝移植术。

5．肝门静脉栓塞或狭窄　Kawasaki报道，小儿肝移植术后肝门静脉栓塞的发生率为7．4%～12%。常见原因是肝门静脉扭曲狭窄或者术前已存在肝门静脉炎和血栓。多普勒超声检查可明确诊断。早期诊断后，行血栓摘除术和修整静脉边缘重新吻合术，有希望挽救移植肝。如果肝功能持续恶化，则需要进行再次肝移植。

6．肝静脉狭窄　肝静脉狭窄的发生率为4．4%，与肝动脉和肝门静脉梗阻不同，其发生较晚，症状为肝大、腹水和肝功能不良，病死率为33%。静脉狭窄的原因是吻合口狭窄或者肝静脉保留过长而引起扭曲，所以目前主张移植肝静脉流出口直接吻合在下腔静脉的前壁上。采用球囊扩张狭窄的吻合口可以获得部分治疗的成功。

7．肝胆管并发症　肝胆管并发症的发生率为14%左右，表现为胆漏和胆肠吻合口狭窄。其发生原因有：①肝管直径过小，吻合技术不佳；②对供体的肝胆管周围出血止血过度而影响其血供；③遗漏了供肝的迷走肝管；④肝动脉血栓形成；⑤较长的供肝冷缺血时间胆管血供不良；⑥ABO血型不和；⑦巨细胞病毒感染等。胆道狭窄一般发生在术后1～4个月。胆漏可发生于术后早期，通常在肝脏的切缘发生或由于术中未发现的副胆管所致。可通过肝胆放射性核素显像来证实胆漏并评估其程度。胆漏可继发感染导致脓毒败血症，发现胆漏需返回手术室修补，修补通常较容易。只有当有证据表明胆漏很小且引流充分才能不修补而观察。肝管的并发症一经诊断明确，必须紧急手术解决。及时适当处理，均能治愈，不影响移植肝的存活。

（三）非手术相关的并发症

1．急性排斥反应　术后早期的急性排斥反应相对常见，发生率约34%，只有靠肝活检才能与肝炎相鉴别。早期排斥反应通常可通过肝酶增高来识别，低热也较常见。在移植早期，由于排斥与细菌或病毒感染的临床症状类似，有的肝移植中心在肝活检结果回报后才进行处理。多数排斥反应可以通过增加免疫抑制药较容易地处理。自从在治疗中加入了Daclizumab或巴利昔单抗等IL-2受体抗体后，抗CD3单克隆抗体的应用明显减少。多数排斥反应可应用激素冲击治疗。一般经泼尼松龙冲击治疗，均可缓解。如对激素无效，可采用他克莫司或抗CD3单克隆抗体。

2．病毒感染　小儿术后病毒感染发生率较高，其中EB病毒感染约15%，巨细胞病毒感染约1．5%。单纯疱疹病毒感染多发生在术后3周，而巨细胞病毒感染多在术后3个月发生排斥反应时。术后病毒感染并不可怕，采用快速PCR技术检测病毒的DNA可以早期准确诊断。一旦确认后，采用降低免疫抑制药的剂量，同时配合应用球蛋白，抗病毒药物如阿昔洛韦（Aciclovir）和更昔洛韦（Ganciclovir）多能有效控制。

3．移植后淋巴增生症　移植后淋巴增生症（posttransplantation lymphoproliferative diasease，PTLD）是长期免疫抑制治疗的潜在致命并发症。患者表现为发热、淋巴结肿大及肝大、脾大。本病似乎与免疫抑制的总量有关。接受多次激素冲击、单克隆抗体治疗及大剂量环孢素或他克莫司的患者发生PTLD的概率更高。PTLD几乎都与EBV感染有关。患者出现B细胞异常增生，可能导致单态单克隆淋巴瘤。治疗主要包括减少免疫抑制药及支持治疗。近来用针对B细胞表面标志物的抗体进行治疗的尝试取得了一定成功。EBV的聚合酶链反应（PCR）滴度可用来检测患者何时接触或发生EBV活动性感染，但注意PTLD也可能会出现在EBV的PCR滴度不高的患者中。

（四）远期并发症

儿童肝移植后引起远期移植物功能不良的原因各有不同（表4-3），但是由于临床表现、血清学检查、组织病理学检查都不具有特征性，相互之间的鉴别诊断困难。与成人肝移植不同，儿童原发性肝脏疾病复发的可能性较小。目前诊断再次感染和免疫性并发症还有困难。大多情况下，远期移植物功能不良都是在术后的常规检查时被发现。当怀疑有肝功能不良时，活组织检查是必要的。

表4-3　远期移植物功能不良的原因

1．迟发急性排斥反应　迟发急性排斥反应和移植后早期的急性排斥反应稍有不同，主要特征是：①肝门静脉单核细胞浸润；②肝门静脉、中央静脉、小静脉内皮下炎症；③胆管炎症、损伤。还可以有中央静脉周围炎，也可以出现类似慢性肝炎的病理。轻者能自行好转，重者需要强化治疗。

2．慢性排斥反应　一小部分患者发生慢性排斥反应，是肝移植后一个突出的问题，遗憾的是慢性排斥反应很难确定。小儿肝移植术后慢性排斥发生较少见，约1．5%。肝移植后6周内发生的慢性排斥反应很难与急性细胞性排斥反应相区别，两者在形态学变化、发病率及病死率等几方面都有相同之处，因此两种排斥反应之间的临床特征及其差别还需要进一步观察。一般来说，慢性排斥反应由于其胆管损伤更严重，主要肝动脉及分支受累更明显，临床表现为胆汁淤积更明显，其平均发生率为8%。

形态学上常可见肝门静脉区淋巴细胞、巨噬细胞及其他血浆细胞浸润，胆管周围可见T细胞和中性粒细胞浸润，随后炎性细胞通过基底膜，引起胆管坏死。胆管腔闭塞通常发生在肝叶内的胆管，其范围可超过50%。肝血管的闭塞性病变一般发生于肝动脉及其分支，由巨噬细胞转变的泡沫细胞逐渐阻塞血管腔，引起血流减少，随后胆管缺血。血管病变的程度与胆管病变的程度相吻合。然而，与急性细胞性排斥反应相类似，胆管也存在直接的免疫性损害。因此，移植器官的损害是多种不同反应过程相互作用的结果。

引起慢性排斥反应的确切因素尚不清楚，最近的药动学研究表明环孢素的吸收不良与此有关。对于对免疫抑制治疗长期依从性差的患儿及其家长应予重视。但免疫抑制方案中加用硫唑嘌呤可使慢性排斥反应的发生率由21%降至1%。对少量的临床病例资料研究显示，一些诱导慢性排斥反应发生的因素有移植前存在的原发性硬化性胆管炎、移植后CMV感染及人类白细胞抗原配型不合等。慢性排斥反应的治疗效果欠佳，目前尚无有效药物控制慢性排斥反应的进展。针对急性细胞性排斥反应的标准治疗如皮质类固醇和单克隆抗体效果很差，他克莫司单独或与其他药物联合应用有一定疗效。有资料显示，个别慢性排斥反应较轻的病例排斥反应可自行消失。然而，多数情况是慢性排斥反应进行性加重，最终导致移植器官衰竭。再次器官移植通常是最后的治疗手段，但第二次移植的器官也可能再次发生排斥反应。有文献报道，因慢性排斥反应行第二次肝移植的患者曾发生23次排斥反应。因此，寻找新的治疗方案势在必行。

3．胆管狭窄　由于胆管狭窄及结石形成导致的胆管炎可于移植晚期出现，有时也可由于排斥反应或既往肝动脉血栓而发生。一些中心采用胆管支架方法治疗取得成功。如狭窄段位于肝外，可用手术切除，效果满意。对于肝内胆管狭窄，采用经皮肝穿的支架放置。某些由于肝内胆管狭窄导致反复胆管炎发作的患者需再次移植。

4．自身免疫性肝炎　理论上所有的移植后自身免疫性肝炎都可以认为是排斥反应所致，而且传统的实验室检查都不能将两者鉴别开来。自身免疫性肝炎的诊断需要综合血清学、分子生物学和组织病理检查结果才能作出，并且非器官特异性的自身抗体检测必不可少，通常包括平滑肌抗体（SMAs）、抗核抗体（ANAs）、肝肾微粒体抗体（anti-LKM）。诊断新发或者复发自身免疫性肝炎的最低标准为：①肝门静脉淋巴细胞浸润；②出现SMAs、ANAs、anti-LKM；③血清中丙种球蛋白增多；④除外病毒性肝炎、药物性肝炎，除外迟发急性排斥反应和慢性排斥反应。

增大免疫抑制药剂量对成人移植后自身免疫性肝炎有效，而儿童受体常常需要加用第二线抑制药物，如硫唑嘌呤、霉酚酸酯。对于因为原发疾病本身是免疫性肝炎的儿童受体，小心停用免疫抑制药才是远期治疗的合理方案，并且要加强随访移植肝原发病复发的征象。最近的一项研究表明，对肝移植术后无症状的儿童分别在1、5、10年进行肝活组织检查，结果慢性肝炎普遍存在，高度进行性肝纤维化的风险（可导致肝硬化），自身抗体阳性。

5．移植后特发性肝炎　移植后特发性肝炎定义为肝移植后没有明确原因的慢性肝炎。其特点是这些病例中没有自身抗体、病理上出现中央静脉炎、急性排斥或自身免疫性炎症集中在中央小叶、增加免疫抑制药对伴发的移植物功能不良有疗效。有些表现为慢性肝炎样的排斥反应。

（五）影响移植物存活的相关因素

经验证明，对于年龄较大（＞3岁）的儿童，ABO血型的匹配对受体的长期存活有重要意义，也是术前判断供、受体是否匹配的重要依据。在小儿（≤3岁），ABO血型不符的供、受体移植后有获得长期存活的报道，治疗效果似乎与受体年龄有关，这为小儿急诊活体肝移植提供了另一种选择。Tanaka开展13例ABO血型不符的亲子之间的移植，比较和血型符合的配对，统计超急性或急性排斥的发生率差异并无意义。

一项40例活体肝移植的研究报告指出，移植物大小对生存率的影响决定于受体术前的肝功能Child分级情况，对A级或肝功能正常的受体，移植物大小对生存率无显著影响（即使移植物GRWR＝0．6%，受体仍是安全的）；对于B、C级的受体，小移植物（GRWR≤0．85%）生存率远低于大移植物（GRWR＞0．85%，分别为33%、74%，P＝0．023）。

以往感染及出血被认为是影响移植物成活的主要因素，现在认为是否急诊移植、术前Child分级、术前是否有血浆置换等因素更为重要，而患者年龄、潜在疾病、临床状况及移植物的大小对其生存并无影响。另一个影响移植物/受体预后的重要因素是慢性排斥反应。最近研究认为，活体肝移植后慢性排斥反应的发生可能有一定特殊性，与人种、急性排斥、自身免疫病、术后淋巴细胞增殖紊乱及CMV感染等因素有关，而与受体年龄、性别、供体性别、供/受体种族不符等无关。

参考文献

［1］Kiuchi T，Kasahara M，Uryuhara K．Impact of graft size mismatching on graft prognosis in liver transplantation from living donors．Transplantation，1999，67（2）：321-327

［2］Raia S，Nery JR，Mies S．Lvier transplantation from living donor．Lancet，1989，22：4971

［3］Strong RW，Lynch SV，Ong TH．Successful liver transplantation from a living donor to her son．N Engl J M ed，1990，322：15051

［4］Kiuchi T，Kasahara M，Uryuhara K．Impact of graft size mismatching on graft prognosis in liver transplantation from living donors．Transplantation，1999，67（2）：321

［5］Fan ST，Lo CM，Liu CL．Safety of donors in liver donor liver transplantation using right lobe grafts．Arch Surg，2000，135（3）：336

［6］Marcos A．Right lobe living donor liver transplantation：a review．Liver Transpl，2000，6（1）：3

［7］Kawasaki S，Makuuchi M，Matsunami H．Living related liver transplantation：a wild application．Transplant Proc，1995，27（1）：1170

［8］Tanaka H，Harihara Y，Kita Y．Changes in graft volume after lving-related liver transplantation．Transplant Proc，1999，31（7）：2895

［9］Miller CM，Gondolesi GE，Florman S．One hundred nine living donor liver transplants in adults and children：a single-center experience．Ann Surg，2001，234（3）：301

［10］Hayashi M，Fujii K，Kiuchi T．Effect of fatty infiltration of the graft on the outcome of living related liver transplantation．Transplant Proc，1999，31（1-2）：403

［11］李龙，余奇志，黄柳明．小儿肝移植的探讨．中华肝胆外科杂志，2004，10（5）：301-303

［12］Freedman BJ，Lowe SC，Saouaf R．MR imaging in hepatic transplantation．Magn Reson Imaging Clin N Am，2001，9（4）：821

［13］Cheng YF，Chen CL，Huang TL．Single imaging modality evaluation of living donors in liver transplantation：magnetic resonance imaging．Transplantation，2001，72（9）：1527

［14］管文贤，窦科峰，李开宗．活体肝部分移植受体手术的血管外科操作技巧．中华普通外科杂志，1999，14（4）：301-302

［15］李国强，王学浩．活体肝移植临床研究的新进展．中国普外基础与临床杂志，2002，9（4）：205-206

［16］Trotter J F，Wachs M，Trouillot T．Evaluation of 100patients from living donor liver transplantation．Liver Transpl，2000，6（3）：290

［17］姚辉华，王文涛，严律南．儿童肝移植//严律南．现代肝脏移植学．北京：人民军医出版社，2004：258-262

［18］王伟林，范上达．活体肝脏移植//郑树森，黎介寿．肝脏移植．北京：人民卫生出版社，2001：417-422

［19］Pappo O，Ramos H，Starzl TE．Structural integrity and identification of causes of liver allograft dysfunction occurring more than 5years after transplantation．Am J Surg Pathol，1995，19：192-206

［20］Sebagh M，Yilmaz F，Karam V．The histologic pattern of“biliary tract pathology”is accurate for the diagnosis of biliary complications．Am J Surg Pathol，2005，29：318-323

［21］Evans HM，Kelly DA，McKiernan PJ．Progressive histological damage in liver allografts following pediatric liver transplantation．Hepatology，2006，43：1109-1117

［22］Czaja AJ．Autoimmune hepatitis after liver transplantation and other lessons of self-intolerance．Liver Transpl，2002，8：505-513

［23］Czaja AJ，Freese DK．Diagnosis and treatment of autoimmune hepatitis．Hepatology，2002，36：479-497

［24］Hübscher SG．Recurrent autoimmune hepatitis after liver transplantation：diagnostic criteria，risk factors，and outcome．Liver Transpl，2001，7：285-291