现代胆道外科学基础

在外科界，长期以来把胆道看作一条管道，其主要功能是输送胆汁。所以“通”与“不通”几乎是胆道外科的全部内容。思想观念上的定位不变，也就导致胆道外科自Carl Langenbuch时代以来没有重大的改变。虽然自腹腔镜技术介入治疗以来，在胆道外科技术上已有重大变革，但仍然未能改变胆道外科观念的实质。其实，生物体的新陈代谢，如肺排泄挥发性物质，肾脏排泄小分子水溶性物质，胆道分泌、排泄大分子、脂溶性物质，三者同是身体新陈代谢的调节器官。对一个器官来说，需要有独立的血循环灌注、独立的神经支配和独立的细胞群体，以完成特殊的功能。这些特点胆道系统都具备。执行胆道系统功能的是胆管细胞。到底胆道系统是附设于肝细胞的结构，抑或胆管上皮调控着肝细胞的活动？这个问题已显得越来越耐人寻味，中国有一句成语，即“肝胆相照”，可能说得更恰当。总之，胆管细胞并不是一切肝内病理、生理过程的“旁观者”。然而，胆道却是迄今被研究得最少的器官。

一、发生学的观点

胆道系统可以形象地比喻为一棵树或更恰当的是一个“水网流域”，从源头直至通向十二指肠的出口。胆管系统共有多少个末梢分支呢？据估计，成年人有40万～50万支，每个末梢支管辖3 mm3的肝组织，共分为10级，3级在肝外，7级在肝内。从发生学看，肝外胆管（包括胆囊）来自肝芽突蒂；而肝内胆管系统则来自肝细胞的分化。肝内胆管来源于肝门部门静脉周围间质细胞诱导分化成的管板（ductal plate），而肝门部管板的伸延和塑形决定了肝内胆管的分支构型。根据这个观念，可以解释不少的肝胆管的先天性异常及其外科处理方案。

从肝内胆管发生的程序看，管板期发生在胚胎发育的第6～9周；迁移期从第10周开始；胆管形成期在妊娠第20～30周，此时肝内胆管系统基本形成，肝门处管板消失；妊娠第12周时，胆汁分泄至12指肠。这个程序有助于理解各类肝内胆管的先天性畸形的发生。

二、胆管细胞

胆管内衬托着胆管上皮。肝内、外胆管上皮是延续的，但主要的胆管上皮细胞——胆管细胞（cholangiocytes）在胆管内并不是均一的。而胆管细胞的非均一性（heterogenicity），亦决定了胆管细胞和不同分级平面的胆管在功能上的多态性。大体上，胆管的上皮细胞可分为小胆管细胞和大胆管细胞，分别存在于不同口径的肝内胆管分支。小胆管细胞与大胆管细胞有不同的生物学特性。原发性胆汁性肝硬化发生在隔胆管及小叶间胆管；肝移植排斥反应、药物性淤胆的胆小管病变、移植物抗宿主病发生在小叶间胆管；原发性硬化性胆管炎、胆道闭锁、胆管癌发生在大胆管，并且60%～80%位于肝门部周围的胆管。故胆管细胞的生物学特性与临床病理间的关系正在受到越来越多的重视。

目前已认识到胆管细胞是一个易受激活的细胞群体，小胆管细胞以其在肝脏中的关键位置，对窦状隙内皮、星状细胞、炎性细胞起到旁分泌作用。在激活状态下，胆管细胞可分泌多种肽类物质及介质，所以，胆管细胞并不是肝内事件的旁观者，而是通过旁分泌的作用参与和调控肝内的生理病理过程的。内毒素、肿瘤坏死因子（TNF）是刺激胆管上皮细胞增生的有力因素。慢性刺激所导致的慢性增生性胆管病（chronic proliferative cholangiopathy）在原发性肝内胆管结石病时便表现得很突出。而这种增生性的改变亦可能是发生胆管癌的基础。

胆管细胞也是一群娇贵的细胞。从组织细胞的能量代谢角度看，能量是一切生命活动的基本需求，根据生物体内能量分配的优势法则，代谢率最高的组织、器官，每单位的组织得到最多的氧供。肝的总血流量约为1 500 ml/min，其中，肝动脉血流量占25%～30%，但提供肝脏氧供的50%；大部分的肝动脉血液流经胆管黏膜下周围血管丛，然后至肝窦，因而可以设想，胆管细胞应是一族高氧耗、高代谢、低缺氧耐受的娇贵的细胞群体。胆管细胞内因缺乏抗氧化的酶系，如过氧化氢酶、过氧化物歧化酶、还原型谷胱甘肽，因而较肝细胞更易受到缺血-再灌注时氧自由基的损伤。因而胆道并发症及其相关的外科的问题已成为肝移植术的焦点。另一方面，在肝移植术时，胆管细胞所面临的严峻的处境亦不同于肝细胞。分泌排出正常的胆汁，往往被认为是移植肝恢复正常功能的指标。但是，正常人胆汁内所含的胆汁酸成分，对缺乏保护的细胞的磷脂膜有强烈的破坏作用。所以，缺血再灌注时的缺氧、能量匮缺的胆管细胞，处于正常的胆汁的环境下，无疑将会受到严重的损伤。因而对胆管细胞的保护，应提到胆道外科和移植外科的重要议程上。

三、胆管的血管学

胆管只接受肝动脉血液的供应。缺乏肝动脉的血液供应并不致肝细胞坏死，因肝细胞还可以从门静脉血内提取氧。如果无肝动脉血（例如在肝移植术后肝动脉栓塞），则将导致胆管坏死。肝动脉在肝内分支形成伴行于胆管的胆管周围血管丛。

肝门部胆管周围血管丛易在施行肝门部手术时受到破坏而影响肝门部胆管的微循环。在肝移植后胆管狭窄并发症中，有部分病人表现为肝门胆管汇合部狭窄而肝动脉通畅，此种类型称为缺血性胆管狭窄（ischemic bile duct stricture），主要因胆管的微循环障碍引起。

肝动脉进入肝内后，与胆管伴行，分支至肝窦等结构，但大部分血液流入胆管周围血管丛（peribiliary plexus，PBP）；然后，血流再经门血管（portal vessel），汇入肝窦，构成胆管的微循环系统。胆管虽不接受门静脉供血，但通过门PBP血管使肝动脉血与门静脉沟通，故胆管周围血管丛亦起到调节肝脏血流的枢纽作用；胆管病变可使胆管周围血管丛扩张、增生（如慢性增生性胆管炎）、闭塞（如在肝动脉栓塞治疗时）、萎缩（如原发性硬化性胆管炎）。肝移植术后的排斥反应和移植物丧失，可能与胆管周围血管丛受损时胆管的缺血性病变有关。

肝硬化时门静脉血流减少，胆管周围血管丛扩张，甚至形成黏膜下血管曲张，起到侧支循环的作用。胆管梗阻，可造成门静脉支萎陷、闭塞，而胆管周围血管丛扩张、增生，但肝动脉血流量的增加，一般不能完全代偿门静脉血流的丧失，结果仍然是肝实质细胞损伤和肝脏纤维化改变。

四、胆道的免疫生物学

胆道被称为是肝脏的免疫器官并非言过其实，胆汁及胆管上皮在天然免疫及获得性免疫方面均起着积极的作用。胆道黏膜下的免疫球蛋白分泌细胞分泌IgS，免疫球蛋白经肝从胆道排泄的机制，在胆道的局部免疫和维护肠道免疫方面均起有重要作用。

胆汁中的免疫球蛋白起着对局部黏膜的保护作用，但亦参与胆石的形成机制。多聚体IgA排至胆汁的机制有助于身体清除免疫复合物。胆管上皮细胞在肝、胆道的免疫过程中所起的作用则更为复杂。在生理条件下，胆管细胞的表达和分泌化学因子，应该认为是一项自然的防卫作用，因为胆管细胞可能经常接触胆汁中和来源于肠道的细菌，所以胆管上皮便成为肝脏的第一线防御。近来的一些研究证明，人的胆管上皮细胞受到致炎症介质（IL-1，TNF-α）刺激时，可产生IL-1及单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemotatic protein-1，MCP-1），促使淋巴细胞及中性多核细胞向门管区汇集，参与对付感染或在肝移植时抑制排斥反应。认识到胆管上皮细胞分泌细胞因子及表达细胞因子受体，对了解胆管细胞在肝脏的免疫反应中所起的作用及由此而致的伤害，有着重要意义，但这个问题较为复杂，尚缺乏深入的了解。

五、胆管细胞的增殖与凋亡

关于胆管细胞的生长、增生调控和失调控的问题，近年来继续得到关注。胆管细胞在发生上、结构上、功能上并不是均一的细胞群体。不同管径的肝内胆管衬有不同大小的胆管细胞，在功能上亦不尽相同。一般将胆管细胞分为小胆管细胞（立方形，内衬在毛细胆管至隔胆管，对胃肠道内分泌调控不起反应）和大胆管细胞（柱状，衬托在区域胆管以下，对胃肠道内分泌调控起反应）。小胆管细胞被认为是未分化成熟的细胞，而大胆管细胞则已分化成熟，故两者的生理功能和对损伤的反应有所不同。在正常情况下，胆管细胞处于静止状态；但在病理性情况下，胆管细胞可发生增生或凋亡。胆管细胞对致炎症因子的刺激敏感，如慢性胆道感染如肝内胆管结石时，在胆管梗阻和致炎症因子的双重作用下，胆管黏膜上皮增生及胆管周腺体（小胆管）增生。细菌内毒素、TNF-!、IL-1等的作用使胆管细胞合成分泌IL-6增加，IL-6是一种多能的细胞因子，有刺激细胞分裂的作用。那么，从慢性炎症刺激、胆管细胞增生到胆管细胞癌变的过程，似乎便顺理成章了。

六、胆道的血循环与胆道外科

解剖学研究虽然是外科临床研究最古老的项目之一，但是随着新科技和临床外科学的发展，又从未间断地增添新的研究内容。例如目前的可视化人体的研究便是突出的例子。肝、胆道血循环的研究在当代的胆道外科学和移植外科学中仍然占有很重要的位置。

胆管系统完全由肝动脉供血，所以胆道血循环研究首先涉及肝动脉的解剖学研究。肝胆的动脉供血的解剖学变异十分常见，可以归纳为下列的主要模式：①约55%为经典类型，即来自腹腔动脉的肝总动脉分支；②10%代替肝左动脉来自胃左动脉：③8%副肝左动脉；④6%肠系膜上动脉来源的副肝右动脉；⑤左、右各1支副肝动脉者为1%；⑥肝总动脉来源于肠系膜上动脉。这些对肝动脉的大体解剖学研究，在解释肝脏的血管造影影像和手术处理（如肝移植、活体肝切取）均有实际的应用价值，而这方面的研究仍然不时出现在临床外科文献中。

由于当前肝脏外科学的发展和更精细的肝胆外科手术的需要，胆道血供的问题又变得突出了。在早期的原位肝移植患者，移植后的胆道并发症发生率可达35%～50%。而对供体胆管应有充足血供的重要性和对胆总管血管的了解，是减少肝移植时胆道并发症的最基本条件。基于对移植后肝动脉血栓形成与术后胆管吻合口狭窄、胆汁瘘发生间的关系的观察，支持胆管缺血是致病原因的说法。强调保存肝动脉血流对预防手术后胆汁瘘的重要性。腹腔镜胆囊切除术（LC）所致的胆管损伤要比开放法所致者病情更为复杂，胆管上端至肝管汇合的血供主要来自肝动脉，所以高位的LC胆管损伤更多合并肝动脉伤，而肝动脉伤致胆管缺血，可能是LC损伤初期修复失败的原因。

一种新的研究方法的出现，往往使原有的观点得到显著的深化和提升。肝脏微血管灌注铸型和扫描电子显微镜应用于胆道微血管的研究便是一个实例。胆管的血循环以往在光学显微镜和三维重建技术的时代，虽然亦有所了解，但总不如在扫描电子显微镜下所观察到的逼真和细致。Terblanche等（Terblanche J，et al. Surgery，1983，94：52）通过肝外胆管供血动脉的灌注研究，提出胆总管的向上轴性血流的特点，以及交通动脉支和胆管血供与胆管狭窄发生间的关系，革新了多年来胆管外科的观念。

胆管周围血管丛是复杂的毛细血管网围绕着肝内胆管。较大的肝内胆管周围血管丛有两层毛细血管丛，而较小的肝内胆管只有一层血管丛，较大的血管丛是处于靠近肝门部大胆管周围，肝动脉是其主要供血血管。胆管周围血管丛的输出血管到达肝血窦，成为肝血窦血液的重要来源，特别是在肝脏的周围部分。胆管的血管学解剖亦存在种系间差别，所以动物实验的结果一般并不能直接用于临床。

肝动脉携带着高氧浓度的血流，围绕着肝内胆管形成毛细血管丛，再经门血管系统至肝血窦。从血循环特点看来，胆管除了输送胆汁之外，必然还有更复杂的生理功能，但在这方面的研究尚不够深入。一个脏器的功能，除了结构上的特点之外，功能的调节亦是重要方面，而胆道的神经和体液调节因素，尚缺乏研究。

胆管并不接受门静脉血流的供血，因而一般认为肝动脉血对胆管的修复是很重要的，而胆管缺血可能是造成胆管狭窄和原位肝移植术后胆道并发症的原因。血管灌注研究亦阐明胆管周围血管丛的流出道与门静脉支沟通。门静脉血流动脉化（arterialization）之后，是否能逆流至胆管周围血管丛而维持胆管的血供呢？为了证明这个设想的可能性，我们设计了大鼠门静脉动脉化实验模型，通过此实验模型所进行的一系列研究，证明在大鼠实验中，此方法是可行的并得到有益的结果。并已用于临床。

肝硬化在发生发展过程中，主要病理生理改变是肝脏纤维化和再生结节，伴有门静脉小支的闭塞和肝动脉代偿。但是，肝动脉代偿并不能完全代偿门静脉血流的丧失，由于门静脉是一个低压流灌系统，如能增加门静脉灌注压力，似乎能改进肝脏的血流。

增加门静脉血流的另一项措施是阻断一侧的门静脉，使门静脉血流经对侧，诱导肝脏的增大与萎缩，达到安全地切除病侧肝脏的目的。此方法已用于肝癌和肝门部胆管癌需要同时施行广泛肝切除术者。