肝移植术后胆道并发症

肝移植术后胆道并发症包括胆漏（亦包括T形管相关胆漏）、胆管吻合口狭窄、非吻合口狭窄，其他尚有括约肌功能障碍、肝内胆管狭窄、胆管管型、胆泥堵塞、胆汁瘤、胆管炎、胆石、肝脓肿、胆道支架相关并发症等。手术后早期，最常见!是与手术技术相关的并发症如胆漏、吻合口狭窄；后期的非吻合口并发症多与胆管血循环障碍有关，总称为缺血性胆病（ischemic cholangiopathy，IC）（图28-5）。

图28-5 肝移植术后肝内多发性胆汁瘤

注：肝移植术后3周开始发热，2个月后肝内多发性胆汁瘤，沿肝长轴（门管道）分布，穿刺胆汁培养有铜绿假单胞菌生长，此病例的胆管坏死和肝脓肿形成与肝动脉血栓形成有关

胆道并发症至今仍然是肝移植术的致命弱点，10%～30%的肝移植病人可能发生胆管梗阻或胆漏，在肝移植开展的初期，其发病率很高，特别是在儿童的肝移植和活体肝移植；随后数十年来经验的积累，肝移植手术已经高度的规范化，但胆道并发症发生率仍然达l0%左右。当前肝移植后长期存活的病人数增多，故移植后晚期的胆道并发症亦成为倍受关注的问题。晚期的胆道并发症多为胆管狭窄，然而临床表现很不典型，常与移植后慢性排斥反应混淆。当前因为无损伤性影像技术的发展，如超声显像、磁共振胆胰管成像（MRCP），均有助于诊断和鉴别诊断。

一、肝移植术后胆道并发症概述

多年来尸体肝移植术后的胆道并发症一直困扰着临床外科学家。最早期（1976-1977年），Calne和Starzl的肝移植病例胆道并发症发生率高达50%；至1987年Starzl的报道已降低至l9%；至l993年降低至l3.2%，然后，1994年为11.5%，后来维持至l0%左右。一部分胆道并发症与T形管放置和拔除有关（胆漏），一般称之为T形管相关胆道并发症（T-tube related biliary complications）。发生胆道并发症的病例，病死率达9.6%，因此而致移植肝丧失率达8%，不少病人，往往需要再移植、再手术或多次的介入处理，因而一直是临床肝移植术中的严重问题。Sheng等复习美国匹兹堡大学医院10年间643例原位肝移植胆管空肠吻合患者1 728次胆道造影图像，其中360次造影是来自100例原发性硬化性胆管炎的肝移植受体，结果提示15%有吻合口狭窄，15%有肝内胆管狭窄，2%为肝外胆管非吻合口狭窄；在原发性硬化性胆管炎受体中，27%（30/112）显有肝内胆管狭窄，而其他原因的肝移植者为13%（75/575，P=0.000 5），亦说明肝移植前的原发胆道疾病与移植后胆道并发症的发生有密切关系（图28-6～图28-8）。

肝移植后胆道并发症分为早期（手术后30天内）和晚期（手术后30 d以上）两类：

早期胆道并发症包括：吻合口胆漏、肝断面胆漏（见于劈离肝移植或活体部分肝移植）、段肝管漏（见于活体部分肝移植，特别是右肝）、T形管胆漏、肝动脉血栓形成（胆管坏死及胆汁瘤）、胆泥及肝胆管管型、肝穿刺活检胆道并发症。

晚期胆道并发症包括：胆管吻合口狭窄、非吻合口胆管狭窄、拔T形管胆漏、胆管乳头狭窄、肝管狭窄、胆泥及结石、硬化性胆管炎、原发胆道疾病复发（如原发性硬化性胆管炎）、免疫排斥反应、巨细胞病毒（CMV）感染等（图28-9，图28-10）。

在肝移植术后胆道并发症发生的时间与频率，根据Greif对匹兹堡大学的1 792例肝移植的分析，38.2%发生在30 d内的围手术期中，胆汁漏多发生在此期间内，而在此时期以后所发生的胆漏则多与T形管有关，如T形管拔除相关胆漏；发生于术后1～3个月者27.6%；3～6个月为14.7%；6～12个月为8.3%；1年以后至7年者则渐次减少。解放军总医院133例原位肝移植中，早期胆道并发症15例，占胆道并发症总数的62.5%；晚期胆道并发症占37.5%；并发症中，70%发生胆管狭窄。

肝移植术后与T形管相关的胆道并发症往往被认为是一个特殊的问题。围T形管胆漏约见于20%的使用T形管的肝移植病人，一般可以在手

图28-6 肝移植术后缺血性胆管病（一）

注：女性患者，诊断为原发性硬化性胆管炎，2年前施行原位肝移植，手术后黄疸逐渐持续加深，ERCP检查移植肝胆管不显示，诊断为吻合口以上胆管狭窄

图28-7 肝移植术后缺血性胆管病（二）

注：MRI显示肝内胆管不规则性扩张，内有不规则的低信号影，诊断为肝内胆管狭窄及胆管内胆栓，脾大

图28-8 肝移植术后缺血性胆管病（三）

注：PTCD内外引流术后胆道造影，显示移植胆管吻合部狭窄，肝内胆管不规则性扩张，内有不定形的充填缺损，诊断为胆管狭窄及胆栓。施行再次肝移植手术，取下的肝脏呈胆汁性肝硬化，胆管壁纤维化增厚，内有胆栓及多数色素性结石

图28-9 原位肝移植后胆管“结石”

注：肝包虫病患者，因包虫囊内注入无水乙醇致弥漫性肝内胆管狭窄，原位肝移植术后半年，胆管内结石，手术取出的“结石”质软，由胆泥形成

图28-10 肝包虫囊肿无水乙醇灌注后硬化性胆管炎

注：左图，ERCP显示右肝及肝门部胆管的硬化性胆管炎；右图，全肝切除肝剖面显示肝门区的大量纤维组织增生（箭指）术后1周时经T形管胆道造影发现。早期的T形管胆漏在非手术治疗下效果较好；拔T形管时的晚期胆漏（手术后3～6个月）可立即经瘘道重新放入导管，若未能成功，可行鼻胆管引流，并在B超声引导下穿刺引流腹内胆汁聚积，一般均能取得较好的结果。

肝移植术后非T形管相关胆道并发症则是一个复杂的胆道外科问题，需要多学科、多中心的联合进行系统的研究以求得到解决，当前尚存在许多分歧的意见。

二、肝移植术后胆管狭窄

肝移植术后的晚期胆道并发症多为胆管狭窄。胆管狭窄可分为胆管吻合口狭窄和非吻合口狭窄两类。肝移植后期的非吻合口狭窄一般认为与胆管缺血有关，故又称为缺血性胆管病变（ischemic-type biliary lesions，ITBL），发生率为2%～19%。其临床表现有肝内胆管的狭窄、扩张、胆漏、胆道管型、胆石、胆管被破坏以致移植物丧失。胆管接受黏膜下动脉毛细血管丛所供血，胆管细胞对缺氧甚敏感，一般认为肝移植时供肝的冷/热缺血时间过长、供肝灌注液体过于黏稠、胆管内胆汁滞留、肝动脉吻合延迟的二次热缺血、免疫损伤等，均可能是后期胆管非吻合口狭窄的危险因素。

缩短供肝的冷保存时间可使肝移植术后缺血性胆管病变的发生率降低。但是冷缺血时限与胆管狭窄发生上的关系并不确定。在原位肝移植术时，肝脏血液复流的先后次序，也可能对胆道上皮发生影响。习惯上是首先吻合下腔静脉和门静脉，开放肝脏血流，然后再吻合肝动脉。当门静脉血流开通之后，胆管组织仍然在缺血状态下，便称之为“二次热缺血”。因此，国内、外均有作者主张等待肝动脉吻合完毕后，再行同时开放门静脉和肝动脉血流，以避免胆道发生二次热缺血，并认为此措施有减少移植后胆道并发症的作用。但是，此建议亦未能被随后的许多作者所证实。肝移植后胆管内的管型、胆泥，均是由坏死脱落的胆管上皮、胶原纤维组织所构成。此外，胆管上皮细胞内的谷胱甘肽的水平降低，对缺血-再灌流时的自由基损伤的抵抗力远较肝细胞为低，因而容易发生再灌流后损伤。

对于原位肝移植术后出现的缺血型胆管狭窄而不伴肝动脉栓塞者，多数情况下可采用内镜下的介入处理，如胆泥和结石清除、狭窄部扩张、支架放置等。对限于肝门部的胆管狭窄，有可能收到较好效果，但是对弥漫性的肝内胆管狭窄，结果常失败，需要再次肝移植。对于少数局限于肝管汇合部的缺血性胆管狭窄，亦可能采用外科的方法治疗，但文献上报道的例数不多。德国汉诺威大学腹部器官移植中心Schlitt等（1999年）的报道，不合并血管病变的缺血性胆管狭窄（ITBL）的总发病率为4%～8%；在l7例施行外科手术的病人中，l0例曾行胆管-胆管侧-侧吻合，6例胆管空肠吻合（其中有2例曾行胆管端-端吻合失败）、1例胆管对端吻合；7例手术前曾行治疗性ERC；手术时在9例从吻合口以上的肝内胆管树取出肝内胆道管型物和结石，14例在切除肝管分叉部胆管后可达到外观正常的肝内胆管黏膜，其中11例（79%）施行肝管Roux-en-Y空肠吻合后，放置l～3根支撑引流管。切除的胆管及肝组织病理检查显示胆管增生和门管周围纤维化。手术后3个月时，l4例患者黄疸均已明显消退。从其他一些类似的临床经验看来，肝移植后缺血性胆管狭窄常发生在肝管汇合部，切除纤维化、狭窄的肝门部胆管改行肝胆管Roux-en-Y空肠吻合术可能收到较好的效果，这方面和笔者对原发性硬化性胆管炎的治疗是相似的；解放军总医院的24例肝移植后胆道并发症患者中（图28-11），8例采用了手术治疗，6例（75%）的效果优良。当弥漫性的肝内胆管狭窄时，胆管切除、肝门空肠吻合（portoenterostomy）并不能收到良好效果，再次肝移植是必要的。

图28-11 肝移植术后胆管吻合口狭窄MRCP图像

早期人的原位肝移植胆管-胆管吻合时，手术后胆管吻合口狭窄发生率高达50%，而胆管空肠吻合术后吻合口狭窄的发生率亦达25%，但Northover及Terblanche（1978）指出在猪和狒狒的肝移植术后却很少出现胆漏，故胆漏出现可能是人原位肝移植术中的特殊问题。通过对肝胆标本的血管灌注铸型的研究，发现人体几乎都有门静脉后动脉（RPA），在60%的标本中，门静脉后动脉从十二指肠后动脉汇合后向上发出细小的分支供应胆管的十二指肠上部分，当此种血管类型的肝脏用于肝脏移植时，肝外胆管便可能发生缺血和胆漏。因而建议原位肝移植术时，应注意胆管的血供，供肝胆管应留短。

非吻合口胆管狭窄

多发生在原位肝移植后1～4个月。开始时，肝脏功能正常，随后出现黄疸和胆管炎的症状，病理学改变主要是中等及大的胆管，针刺活检时所见的改变则为小汇管区的水肿、扩大、小胆管增生、炎性细胞浸润，主要为中性白细胞，严重者可伴有肝细胞坏死；后期发生纤维增生及狭窄，部分病人可能出现排斥反应的征象（近50%，Ludwig J， 1992）。这些改变，总称为缺血性胆管炎（ischemic cholangitis）。临床上所见常是多发性肝内胆管狭窄、不规则肝内胆管扩张、胆管内胆泥填塞、管型、积液、胆汁瘤、肝脓肿，但是肝动脉仍然是通畅的（图28-12，图28-13）。临床上应将缺血性胆管病与肝动脉栓塞所致肝胆管病变区别，但有时是困难的。

据美国Mayo医院的经验，原位肝移植后有10%的患者发生缺血性胆管狭窄，其中25%需要再次肝移植，有胆管并发症者移植肝的1年存活率从88%降至69%（1992）。

引起原位肝脏移植术后移植肝内非吻合口胆管狭窄（NAB）的原因，除了肝动脉栓塞、慢性排斥反应、血型失配、巨细胞病毒（cytomegalovirus）感染等因素外，尚有移植肝胆管系统本身的原因。Sanchez-Urdazpal等（1992）对美国Mayo医院1985-1990年间的259例原位肝移植术患者的回顾性分析，其中有慢性排斥反应19例、肝动脉栓塞15例、ABO血型失配17例不计算在内（因为已知此等情况均有很高的肝内胆管并发症发生率），尚有188例原位肝移植患者可供分析。由于

图28-12 肝移植术后非吻合口狭窄及肝内胆管管型

图28-13 切开肝外胆管取出肝内胆管管型（附图）

注：男性，52岁，因乙型肝炎后肝硬化、原发性肝癌，行同种异体肝移植术后4个月，胆管对端吻合，无胆道支架，出院后出现黄疸、陶土色便1个月，血清胆红素39.7μmol/L。肝穿刺活检显示肝细胞轻度肿胀，窦内皮增生，汇管区见炎细胞浸润。ERCP见胆管上端狭窄非吻合口性胆管狭窄多出现在肝移植术后1～3个月，其影像学的表现与非肝移植病人中的缺血性胆管狭窄的影像学的表现相似，因而提议将其命名为“缺血型胆管并发症”（ischemic-type biliary complication，ITBC）。研究的结果发现肝移植术后ITBC的发生率与供肝的冷保存时间有关，当使用UW保养液时，平均冷缺血时间为11.5 h（5～19 h），91例中18例（20%）发生ITBC；而冷缺血时间＜11.5 h者，ITBC发生率为2%；但冷缺血时间＞11.5 h者，ITBC发生率为35%（17/49）。在用Euro-Collins保养液的97例移植肝中，ITBC发生率为13%，47例的冷缺血时间＜6.5 h者，2%发生ITBCs；但在冷保存时间＞6.5 h者，ITBC发生于12例（24%）。ITBCs与其他的因素间未见明确的关系，因此强调缩短移植肝的冷保存时间。

在另一篇关于肝移植后胆管非吻合口狭窄的报道，Guichelaar等（2003）分析Mayo医院1985-1998年连续的749例原位肝移植，得出的结果：72例在平均移植后23.6±34.2周发生NAB，占9.6%；33%的病人需行再移植，在术后2年内，46%的病人丧失移植物，只有5.6%的病人经非手术治疗后胆管狭窄缓解。在与移植后发生的相关因素中，除了热、冷缺血时间、肝动脉栓塞外，移植前的免疫性疾病如硬化性胆管炎、自身致敏性肝炎亦是独立的危险因素；但是，因丙型肝炎行肝移植并不增加移植后NAB。

手术后胆管非吻合口狭窄与供肝冷缺血时间的相关性，提示胆管上皮细胞缺氧或缺血-再灌注损伤可能是胆管狭窄的原因。但是为什么在相同的冷保存条件下，肝细胞能够耐受而胆管细胞则不能呢？美国Mayo医院Noack通过从大鼠的胆管上皮细胞和肝细胞的离体试验，在缺氧1 h的条件下，两种细胞的ATP消减率均超过90%，但是79%± 1%的胆管细胞仍有生活力，但肝细胞只为1%±1%（有氧条件下对照＞8%）；然而在复氧时，胆管细胞的死亡率反而高出于缺氧期对照。相反的，复氧却增加肝细胞的存活率；在复氧期，胆管细胞和肝细胞释放出的毒性的氧自由基均增加，经60 min的缺氧后，复氧时胆管细胞释放的氧自由基比肝细胞增加4倍，而胆管细胞内的抗氧化剂谷胱甘肽低于肝细胞，因而胆管细胞比肝细胞更容易在缺血-再灌注过程中受到损害。