慢性肾脏病与代谢性骨病

一、肾脏是参与机体骨代谢的重要器官

（一）肾脏是参与机体骨代谢的重要器官之一

骨骼系统是全身最坚强的组织，是人体的支撑结构，负责骨组织的更新重建与代谢的功能细胞为破骨细胞、成骨细胞和骨细胞，这三种细胞通过有序的、紧密耦联的方式吸收骨基质和形成新骨质，以维护骨骼的生物学性能和内环境钙离子的平衡。骨基质由有机质和无机质构成，其成分不仅对骨骼的承重负荷和抗骨折能力的发挥十分重要，并参与骨细胞功能的调节。骨的生成和代谢与钙、磷、1，25（OH）2D3、PTH等诸多因素相关。

肾脏可以合成和分泌1，25（OH）2D3，肾小管对钙、磷重吸收具有重要调节作用，肾脏又是血PTH降解的主要场所。由于肾脏病与骨代谢异常有着密切联系，所以肾脏疾病必然会影响到骨的生成和代谢。肾脏病变时，肾单位毁损，肾小管合成1α-羟化酶减少，25（OH）D3在肾脏转化为1，25（OH）2D3明显减少，从而使小肠吸收钙和肾小管对钙重吸收下降，钙平衡失调，血清钙可下降。随着肾功能进一步受损，肾脏逐渐出现排磷障碍，血磷增高，血清钙则进一步下降，刺激PTH的分泌。同时，1α-羟化酶不足，以致对PTH的反馈抑制消失，以及骨对PTH的抵抗、Ca2＋调定点上移等导致PTH过度分泌，这些因素共同作用引起SHPT，继而导致了骨病的发生。

（二）中医“肾主骨”的理论

中医学对肾与骨的关系早在《内经》中就概括为“肾主骨”，精辟诠释了肾和骨之间的辩证关系。肾主五脏之精，为生命之根，故为藏髓之充，血所养，精而生。《医经精义·中卷》曰：“骨内有髓、骨者髓所生；肾藏精，精生髓，故骨者，肾之所合也。”说明骨骼的发育、生长、代谢有赖于骨精滋养及肾气的推动作用。当人体肾精充足时，即髓足则骨坚，筋骨坚固有力。正如《医法心传》所云：“在肾内髓足则骨强，所以能作强，耐力过人也”，否则“肾衰则形体疲极也”。尽管中医的肾与西医的肾脏概念不尽相同，但古人对肾与骨的关系认识，亦充分说明了骨的生理病理均受肾所支配，肾之精气的盛衰决定骨的强弱。

二、慢性肾脏病与骨病

慢性肾脏病导致骨病发生的原因是多方面的，包括钙和磷代谢异常、1，25（OH）2D3缺乏，继发性甲状旁腺功能亢进以及透析过程中铝中毒和β2微球蛋白、淀粉样蛋白在组织中的沉积等。其中，1，25（OH）2D3缺乏、SHPT和铝沉积是常见原因。

（一）肾性骨病的概念

早在1883年Lucas首先报道了伴有蛋白尿的成人佝偻病，1943年我国学者朱宪彝、刘士豪等将肾性侏儒症、肾性佝偻病的纤维性骨炎称为“肾性骨营养不良（renal osteodystrophy，ROD）”，并一直沿用至今。近30年来，随着透析及肾移植技术的发展，尿毒症患者的生命得以延长，ROD已成为接受替代治疗的主要并发症之一。文献报道多数终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）患者在开始透析时均存在不同程度的肾性骨病，认为GFR＜60ml／min就可能发生骨组织病变。ROD的高发病率和对患者生活质量的影响现象已越来越受到临床医师的重视。随着对慢性肾脏病研究的不断深入，肾性骨病的发生原因及治疗对策也在日益完善。

顾名思义，肾性骨病（renal bone disease，RBD）即是指慢性肾脏病时伴发的骨病，可分为广义肾性骨病与狭义肾性骨病两类。肾性骨病广义而言，是指一切与肾脏问题相关的骨病，除慢性肾脏病伴肾功能损伤时发生的骨病外，还有如肾小管酸中毒伴发的软骨病、肾病综合征及范科尼综合征伴发的骨病、透析器膜材料生物相容性不良导致的淀粉样骨病等。狭义的肾性骨病，是指慢性肾脏病伴肾功能损伤时出现的代谢性骨病。

（二）肾性骨病的分类

肾性骨病包含了各种骨组织转运的动力学变化，包括高转运型骨病、低转运型骨病、混合型骨病及铝中毒性骨病。SHPT骨病多表现为高转运型和混合型骨病，各种类型骨病分述如下。

1．高转运型骨病 特征是PTH分泌亢进（SHPT骨病即为此型）。高水平的PTH使破骨细胞数目增加、活性增强，促进骨的吸收，在骨小梁表面骨质吸收形成陷窝或囊腔。同时成骨细胞数量也增加，未矿化的新骨形成也相当活跃；成纤维细胞增加，促进纤维组织形成，旧骨吸收与新骨的形成异常活跃，破骨与成骨处于高速运转的动态平衡中，故有“高转运性骨病”之称。骨的矿化率、骨形成率增加，矿化延迟时间缩短，破骨细胞数大于正常均值的2个标准差（一般为1．0个／mm骨缘）。因其病理上是以骨囊性变与纤维增生为主，又称“纤维囊性骨炎”。临床上表现为骨痛、骨强度降低，病理性骨折，X线或MRI表现为纤维囊性骨炎和常伴有甲状旁腺增生和功能亢进。

2．低转运型骨病 包括骨软化和无动力性骨病两种类型，它们的共同特征是骨转化率和矿化率降低，无细胞性骨样组织大量沉积，骨的改建不活跃。铝中毒患者骨铝染色阳性。

（1）骨软化（osteomalacia，OM）：多见于长期透析患者发生铝中毒，或维生素D2、维生素D3缺乏，或肾小管功能障碍导致磷丢失。其发生机制是骨形成时骨质矿化障碍导致板层样组织（未矿化的类骨质）堆积。骨活检显示骨转运率低下，成骨细胞和破骨细胞数量及活性降低，总骨量变化不定，临床表现为骨痛、走路摇摆、骨折。

有学者发现部分长期骨软化的透析患者骨锶和氟化物有轻微升高，但还没有证明它们之间有确切的内在关联，由锶和氟化物诱导的骨软化有待进一步研究。

（2）无动力性骨病（adynamic bone disease，ABD）：多见于老年、糖尿病、过度应用维生素D和钙剂治疗及甲状旁腺切除术后患者。其发生机制是骨矿化障碍与骨形成障碍平行，血iPTH水平常常＜100pg／ml。骨组织学改变主要为骨细胞活性明显下降、骨形成率异常低下、骨矿化不足、类骨质组织正常或低下、总骨量减少，患者髋部骨折危险是正常人群的4倍。ABD与骨质疏松的关系还不清楚，但是发病的危险因素类似，也都可以用PTH治疗。ABD不能很好地调节钙、磷水平，所以很小的钙负荷也会造成高钙血症，使异位钙化的风险增加。

3．混合型骨病（mixed bone diseases，MBD） 此类骨病为高转运骨病合并骨矿化缺陷，骨形成率正常或降低，总骨量变化不定。混合型骨病为高转运型骨病和低转运型骨病二种疾病混合的类型，临床表现为纤维性骨炎和骨软化并存，大部分非透析的ESRD患者及部分透析患者的骨病属于此类型。

4．铝中毒性骨病 此型骨病特指铝中毒后在骨沉积引起的骨组织学改变，铝的作用机制可能是：①占据矿化物的沉积部位，阻止骨样组织的矿化；②即使成骨细胞正常的情况也抑制骨的矿化；③在骨内可对抗或抑制PTH；④抑制骨羟磷灰石结晶的形成。多见于血液透析患者曾有过度的铝暴露史。虽然慢性肾功能不全时肾排铝减少，血铝高于正常，但一般不会引起铝中毒。通常认为铝中毒的发生与患者应用铝制剂（如含铝的磷结合剂）及透析用水含铝量过高有关。肾是铝排泄的主要器官，血铝不能代表体内铝的实际含量，因铝与组织有很强的亲和力，故骨铝能代表体内铝的总量。铝沉积在骨、脑、红细胞，抑制骨母细胞合成和矿化，抑制磷酸盐在矿化骨沉积，导致矿化缺陷；铝中毒易得透析性痴呆、软骨病和小细胞性贫血。患者常表现为高血钙，血铝水平常高于60μg／L（正常值＜20μg／L）或DFO试验阳性，血铝的水平常与iPTH呈负相关，因此多数铝相关性骨病患者iPTH增高不明显。少数患者iPTH增高，被诊断为SHPT，在切除甲状旁腺后临床症状恶化，被称为假性SHPT。铝相关性骨病可以不同程度地并发于上述三种类型肾性骨病中，尤以低转运骨病的发生率高，但不能将铝中毒性骨病等同于低转运型骨病，此时，需要行骨活检经组织学证实。铝中毒性骨病的静态骨组织学可能完全正常，也可以表现为骨软化，后者经骨表面铝染色阳性＞15%～25%及骨铝总量测定得以确诊。

三、肾性骨病流行病学

国外文献显示，在过去的20年中，肾性骨病时各型异常骨转化的发病率有所改变。过去占主导地位的甲状旁腺功能亢进性骨病（高转运型骨病）已经变少，而无动力性骨病（低转运型骨病）增多，这种情况尤见于透析人群。各种骨转运型比例的变化可能是由于肾性骨病治疗的改变、透析技术的变化和罹患人群的差异所致。各种骨转运型的发病率仍未知，包括透析病人的发病率和整个CKD病程中的发病率。

肾性骨病的发病率亦因各研究中心检测的差异和地域差异而不同。CKD早期时，出现骨转化异常。因此，在CKD 3、4期开始治疗是很有必要的（儿童应更早进行治疗），而不是采取现今的方法直到患者进展到透析时才开始治疗。近期研究发现，在肾性骨病的流行病学研究中，有一些并未常规考虑的影响肾病骨性的发病因素，包括种族、性别、年龄、肾病的类型、肾病是否为慢性、先前糖皮质激素和免疫抑制药等治疗的效果、儿童重组生长激素、营养作用和营养不良对骨骼的作用、绝经、血液透析和腹膜透析的差别等因素，可能还要考虑所研究患者的地域差异。这些因素均可能引起骨转化和骨强度的异常。

由于上述多种影响因素，各型肾性骨病确切的发病率未知。研究认为，进行大型横向研究以更好地对各期CKD时骨的特征进行分类是有必要的，更多更广泛的研究将有助于进一步建立评价传统疗法和新疗法的基础。CKD 3、4期骨骼的资料亦是必须的，这样可以制定出适当的治疗方案。