甲状旁腺的生物化学

一、甲状旁腺激素的化学结构及其生物活性

甲状旁腺主细胞合成和分泌甲状旁腺激素（PTH）。PTH基因经转录后的原始基因产物是由113个氨基酸组成的多肽，称前甲状旁腺素原（perpro-PTH）。前甲状旁腺素原有一段“信号肽”序列，前甲状旁腺素原进入粗面内质网后，该序列与粗面内质网上的“信号识别区”相结合，并很快进入粗面内质网腔内，迅速失去其氨基端的23个氨基酸，成为含90个氨基酸的多肽，称甲状旁腺素原（pro-PTH）。甲状旁腺素原在高尔基体内进一步裂解失去氨基端的6个氨基酸成为PTH。新合成的PTH可储存于细胞内致密的分泌颗粒中或释放入血。有人估计这种分泌颗粒的储存量以最大速度分泌PTH可以持续1．5h。

PTH是由84个氨基酸组成的多肽（图2-2），分子质量为9．5kDa。人外周血中的PTH不均一，包括全段PTH（PTH 1-84，iPTH）、氨基端PTH（N-PTH 1-34）、羧基端PTH（C-PTH）及中间段PTH（mid-region PTH，m-PTH）。全段PTH具有全部生物学活性，半衰期多小于10min。氨基端PTH片段分子质量为2 000～3 000Da，N端为活性端，亦具有生物活性。

二、甲状旁腺激素的体内代谢

PTH由主细胞合成分泌入血后，被迅速清除，半衰期仅数分钟。这种降解过程可以保证PTH受体的激活密切受PTH的调节。PTH在外周组织中代谢的动态过程还不完全清楚，PTH的清除主要受肝巨噬细胞摄取PTH的能力和肾小球滤过的影响，由于肾小管重吸收和蛋白分解，尿中可出现少量的PTH。血循环中的PTH具有同源性，含有因33～43位氨基酸残基裂解造成的各种羧基端多肽序列（C-PTH），大约只有15%的PTH代谢成为这种多肽，这可能与PTH的释放、肝巨噬细胞的滞留以及体内清除较慢有关。C-PTH的代谢完全依靠良好的肾功能，在肾功能不全时，体内可以聚集相当数量的C-PTH。与此相反，甲状旁腺功能正常的个体中，血循环中有极少量的氨基端片段（N-PTH），临床检查中测定的PTH有4种，即iPTH（1-84）、PTH（1-34）、C-PTH和M-PTH（中间段PTH），其特性见表2-1。

图2-2　人甲状旁腺激素分子结构

表2-1　各种分子形式PTH的特性

三、PTH合成与分泌的调节因素

1．血钙浓度 血钙浓度参与PTH的分泌与合成调节两个过程。正常PTH在体内没有储存，其分泌主要受细胞外液离子钙浓度的负反馈机制调节。血离子钙下降刺激甲状旁腺增生，PTH分泌增多，并同时抑制降钙素的合成与分泌；血离子钙升高则抑制PTH的分泌，刺激降钙素的分泌。短时间内，细胞外钙主要调节PTH的分泌而不是其合成。高钙抑制PTH基因的转录，细胞外钙增加数小时至数天后，可抑制PTH基因的转录；反之，细胞外钙的减少可促进PTH基因的转录。1993年Brown发现牛甲状旁腺钙离子（Ca2＋）敏感受体（BoPCaSR1），这是一种由1 085个氨基酸组成的跨膜蛋白，通过G蛋白激活磷酸肌醇途径发挥作用。目前认为该受体激活后可使细胞内钙离子升高，从而抑制PTH分泌。导致该受体基因失活得的一些遗传性改变会引起家族性低尿钙性高钙血症（familial hypocalciuric hypercalcemia，FHH）和常染色体性低钙血症（autosomal dominant hypocalcemia）。

2．活性维生素D 活性维生素D［1，25（OH）2D3］参与PTH的合成调节过程，高水平的1，25（OH）2D3可抑制PTH基因的转录，这与PTH促进1，25（OH）2D3活化的负反馈机制有关，这种抑制效应在2h内即可出现。另一方面，PTH的生理效应必须以1，25（OH）2D3的正常生成为前提，否则，PTH不能使靶细胞产生cAMP而表现出其生物学作用。

3．血磷浓度 磷对PTH合成的作用是通过PTH基因的转录后机制。Moallem等发现甲状旁腺中存在结合与PTH mRNA 3′-UTR端的蛋白，其能阻止mRNA的转录，提示限制磷的摄入，可降低PTH mRNA稳定性而减少PTH的合成。相反，高磷（导致低钙血症）可延长PTH mRNA半衰期，增加PTH的合成。另有研究发现，高磷抑制了磷酯酶A2（ePLA2）的活性从而增加PTH分泌。快速给予磷制剂是对PTH分泌的强有力刺激，但是这种作用不是直接的，而是继发于血钙离子浓度的下降。其机制为高磷血症抑制1，25（OH）2D3的生成，使离子钙进入线粒体，细胞外液离子钙浓度下降，从而刺激PTH的分泌，临床上利用这一机制在HPT患者中口服或静脉注射磷酸盐制剂可纠正高钙血症。

4．降钙素（calcitionin，CT） 通过降低血钙阻止PTH与受体结合，并刺激PTH的合成和分泌。降钙素抑制骨细胞及破骨细胞的骨溶解（骨吸收）作用，增加成骨细胞的活性而使钙、磷沉积于骨，结果是使血清钙和血清磷水平降低。

5．血镁浓度 镁离子亦参与PTH的分泌调节，但是血镁的调节能力远不如钙，只有在严重高镁血症、低镁血症时才可引起PTH分泌减少。

6．其他 雌激素通过抑制骨对PTH的应答作用而间接促进PTH的分泌，大剂量糖皮质激素可直接刺激PTH，β肾上腺能兴奋药，多巴胺、5-羟色胺、胰泌素、泌乳素和生长激素等可通过直接或间接的方式使PTH分泌增多。β肾上腺能阻滞药（如普萘洛尔）、H2受体阻滞药（如西咪替丁）和乙酰胆碱则抑制PTH的分泌。锂制剂可通过降低细胞外液的钙浓度而抑制PTH分泌，乙醇亦可抑制PTH的分泌。