肾性骨病的病理生理

第一节　肾性骨病的病理生理

一、骨骼的组织学特点及骨代谢调节

（一）骨骼的组织学特点

负责骨组织更新重建与代谢的功能细胞为破骨细胞、成骨细胞和骨细胞，这三种细胞通过有序的吸收骨基质和形成新骨质，以维护骨骼的生物学性能和内环境钙、磷离子的平衡。骨基质由有机基质和无机基质构成，其成分不仅对骨骼承重负荷和抗骨折能力的发挥十分重要，并参与骨细胞功能的调节。

1．骨组织的细胞

（1）破骨细胞：破骨细胞是进行性骨吸收的功能细胞，位于骨表面浅凹的陷窝里。破骨细胞分泌金属蛋白酶、酸性磷酸酶和其他蛋白水解酶，分解胶原蛋白，吸收骨有机基质。破骨细胞骨吸收能力可以很强，一个破骨细胞能吸收大约100个成骨细胞所形成的骨质。甲状旁腺激素可增加破骨细胞皱褶缘的面积，促进骨吸收活性，甲状旁腺激素对破骨细胞的调节作用通过成骨细胞介导。而降钙素则可抑制皱褶缘的形成，减少皱褶缘的面积，降低骨吸收。破骨细胞膜含丰富的降钙素受体，降钙素通过受体抑制破骨细胞的成熟和骨吸收的活性。

（2）成骨细胞：成骨细胞具有合成分泌胶原蛋白和非胶原蛋白质的功能，合成分泌的胶原蛋白为有机骨基质的主要成分，与无定形基质形成类骨质（osteoid）。成骨细胞胞质中有许多圆形结构的基质小泡，其中富含合成的碱性磷酸酶。碱性磷酸酶释放入类骨质后，可使局部磷酸含量增高，与钙离子结合产生的磷酸钙成为矿化核心，形成的羟磷灰石结晶沉积于胶原微纤维中，类骨质迅速矿化。

（3）骨细胞：成骨细胞向周围分泌的类骨质矿化后，本身被包藏在其中即为骨细胞，位于骨陷窝中。骨细胞体积较成骨细胞小，形态呈偏圆形，有较多细长突起，由骨陷窝放射状发出，呈细长的小管称为骨小管，直径约0．01μm，相邻的骨小管通过末端间隙连接，构成骨小管系统。骨陷窝及骨小管系统使骨内膜骨吸收表面扩大。由骨细胞的溶骨作用引起骨陷窝边缘不规则、界限不清。这种骨细胞陷窝骨吸收是一个积极的生理学现象，即改变了直接包围骨细胞的基质使其有一个间隙，又吸收了骨盐，参与体内钙浓度动态平衡的调节。正常情况下，陷窝骨溶解占骨细胞陷窝总数的4%左右，甲状旁腺激素刺激骨细胞的溶骨作用。因而原发性甲状旁腺功能亢进时，陷窝骨溶解比例增加，且陷窝体积也增加，成为继发性骨质疏松的原因之一。

2．骨基质 骨基质即细胞间质，分为有机质和无机质两种成分，其比例随年龄而有所变化，儿童期两者各为骨干重的一半。随年龄的增加，无基质的比例亦增加。

（1）有机基质：有机基质中骨胶原蛋白占90%，以I型胶原蛋白为主，含少量的V型胶原蛋白。骨有机基质中的非胶原蛋白是其主成分之一，约占10%。这些非胶原成分均由成骨细胞合成与分泌。

（2）无机基质：无机基质即无机盐，亦称为骨盐，占骨干重的65%左右。主要成分为磷酸钙（80%）、碳酸钙（10%）、柠檬酸钙（2%）和磷酸盐，还含有少量的镁盐。骨盐主要以羟磷石灰石结晶及无定形的胶体磷酸钙的形式分布在有机基质中。骨基质的矿化过程受PTH、1，25（OH）2D3、降钙素等全身钙调节激素和骨基质局部细胞因子的调控。

（二）骨代谢的调节

1．钙对骨代谢的影响 钙是构成人体骨矿物质的重要组成部分，也是人体含量最多的矿物质。正常人体内的钙99%于骨骼中以羟磷灰石的形式存在。钙可以促进骨形成与矿化。血钙降低时，刺激破骨细胞活性，骨吸收增强；血钙升高时，抑制破骨细胞活性，直接抑制骨吸收。钙的过度沉积亦可引起骨代谢疾病，如骨硬化症等。

2．磷对骨代谢的影响 磷可促进骨基质的合成和骨矿物质的沉积。低磷促进骨吸收，高磷抑制骨吸收。磷对骨细胞的影响表现在：可改变骨细胞对钙的摄入，导致骨细胞结构和功能改变。磷酸盐缺乏，可使人患佝偻病和软骨病；磷过多会引起骨营养不良。

3．活性维生素D对正常骨代谢的调节 活性维生素D作用的重要靶器官是成骨细胞，因为成骨细胞上有1，25（OH）2D3受体。破骨细胞功能的激活主要是对破骨细胞的信号作出的应答。1，25（OH）2D3是青春期骨加速生长的一个重要因子，因此也是骨量峰值形成的关键因子，这亦是佝偻病患儿生长受影响的原因。老年人，骨再建特别是成骨细胞活力的维持是骨质量和骨机械稳定性的保障。活性维生素D为钙、磷吸收和骨矿化所必需，其对骨骼的作用是双向的，既能促进骨吸收又可促进骨形成。在生理剂量下，活性维生素D可刺激成骨细胞活性，促进骨基质形成；大剂量活性维生素D是破骨细胞成熟的主要激活因子，能诱导前破骨细胞融合为成熟的破骨细胞，具有明显的促骨吸收作用。

4．PTH对正常骨代谢的调节 PTH对骨的作用主要是促进骨的吸收。骨代谢处在旧骨吸收与新骨形成的动态平衡中，随年龄的增长，骨吸收大于骨形成，骨矿化密度（BMD）逐渐下降，PTH对骨各种细胞的共同作用是促使钙离子从细胞外液进入细胞内及从线粒体释出，因而使细胞外液钙离子浓度增加。①促进间叶细胞分裂并转变为破骨细胞，因此破骨细胞增多；②使破骨细胞作用增强，骨溶解、骨矿物盐释放增加，其转变为成骨细胞的过程受到抑制；③成骨细胞核糖核酸的合成减慢，骨质的合成代谢受阻；④骨细胞内细胞器高度分化，细胞周围的空隙增宽，类骨组织及骨盐均被溶解，所以PTH可作为骨吸收指标。血清骨源性碱性磷酸酶ALP由成骨细胞生成和分泌，是骨形成过程中所必需的催化剂，有利于骨基质的矿化，因而血清骨源性ALP是骨形成指标。

二、肾性骨病的发生机制

研究证明，慢性肾脏病患者在临床肾功能正常阶段，就可出现骨代谢的异常，表现为骨吸收与骨形成的增强（P＜0．05），随着肾功能受损程度的加重，这种紊乱进一步加重，尤其是慢性肾功能不全患者，其骨吸收和骨形成均较同年龄组正常人和肾功能正常的肾脏病患者显著升高（P均＜0．05），BMD则显著下降（P均＜0．05），而iPTH则明显升高（P＜0．05），其来源主要与SHPT有关。而且肾功能损害越严重，SHPT骨病也越严重。将氮质血症患者的iPTH与尿毒症维持性血液透析患者的iPTH再进行比较，显示后者iPTH较前者明显升高，BMD则明显下降，提示除CRF时钙和磷代谢紊乱、活性维生素D3缺乏及SHPT外，透析患者组往往病情更重。表明终末期肾病患者由于病程长，合并钙、磷及骨代谢紊乱更加严重，因此骨密度减低也更明显。每个病人在CKD进展中出现的骨病特点和类型是不一样的。多种因素造成了这种多样性。CKD病人最常见的两种骨病类型是骨吸收增加（纤维性骨炎）和动力性骨病。部分病人以其中一种为主，而其他病人可能为混合性骨病。在CKD早期（2期）即可观察到轻度骨代谢异常，随着肾功能下降而逐渐加重，也可能发生骨硬化和骨质疏松。

（一）高PTH导致的高转运骨病

血PTH水平增高可增加破骨细胞数量和活性，导致骨吸收增加。过多的PTH作用在骨组织表现为破骨细胞和成骨细胞数量增加，破骨性骨吸收，哈弗斯腔扩大，骨内膜纤维化以及针织样骨样组织和针织样骨的积聚。当这个过程程度严重时，骨髓腔发生明显的纤维化，在组织学上表现为纤维性骨炎。骨髓纤维化的原因是骨髓间质细胞活化，分化为成纤维细胞样细胞形成纤维组织。这时的骨形成也增加，表现为骨组织增多。由于骨的吸收、破坏与新骨的形成处于高速率转运的动态平衡中，故称为“高转运型肾性骨病（high turnover uremic osteody-strophy）”，也称“SHPT骨病”。

（二）多种机制介导低转运骨病

1．维生素D相对或绝对缺乏及抵抗导致发生骨软化症 维生素D可通过多种途径影响骨矿化。在实验性尿素症大鼠和进展性CKD病人都发现胶原生成和成熟异常，这些异常可以导致胶原交联屏障并可能影响骨矿化，增加骨周围细胞外液中的钙、磷水平。后者是通过维生素D刺激肠道吸收这些矿物质来实现的。某种或更多的维生素D代谢产物的缺乏是否在其中起重要作用仍没有证据，如少数无肾脏病患者血中1，25（OH）2D3浓度不能测到，但是并没有骨软化症的组织学表现。另一方面，长期1，25（OH）2D3治疗可以改善或治愈许多进展性CKD病人的骨软化症，低25（OH）2D3水平的尿毒症病人中可能更易发生骨软化症。

2．无定形钙、磷转化为结晶形态受到抑制 一些CKD病人骨中的镁含量增加，无定形钙、磷转化为结晶形态受到抑制，可能也干扰正常矿化过程，是参与骨软化症的另一因素。镁促使无定形钙、磷维持稳定，抑制它们转化为羟磷灰石。这些病人骨中焦磷酸盐的含量也有增加，焦磷酸盐亦可能抑制骨矿化。

3．铝中毒 铝过负荷是骨软化症的重要发生因素，可能是造成特殊的维生素D治疗抵抗性矿化异常的原因之一。这种骨病被称作低转化骨病或低转化骨软化症，主要见于透析病人。他们的骨中含有大量铝，位于矿化前缘中（介于骨样组织和钙化组织之间）。随着减少使用含铝复合物来控制高磷血症，骨软化症的发病率已经降低。另外，铁负荷增加伴或不伴铝复合增加，也可以引起肾衰竭病人发生骨软化症。

（三）动力缺失性骨病

引起动力缺失性骨病（ABD）的确切机制还不清楚，其特点是骨矿化障碍与骨形成障碍平行。ABD可见于行血液透析或腹膜透析治疗前、后的肾衰竭病人。在透析病人中ABD的发生为15%～60%。在一项研究中，30%的4期CKD病人骨活检显示存在ABD。ABD病人血PTH水平低于其他类型骨病病人。高钙摄入和（或）1，25（OH）2D3治疗对甲状旁腺活性的过度抑制导致正常的血PTH水平减低，这可能是诱发ABD的原因之一。ABD也可发生于伴糖尿病的CKD病人和铝负荷增加病人切除甲状旁腺后。这些病人的血PTH水平都是降低的。PTH水平与ABD之间的关系是可以理解的，因为CKD病人需要PTH高分泌来维持正常速度的骨生成。目前已普遍认识到，血PTH水平在正常的PTH的2～3倍水平范围对维持正常速率骨形成和预防ABD的发生是必需的。

（四）软组织钙化

多种因素导致第4、5期CKD病人容易发生软组织钙化。细胞外液中钙、磷乘积的增高可能是最重要的病因。当钙、磷乘积（mg／dl）＞70时，软组织钙化的发生率很高，钙、磷乘积＜50时则很少见。这些不是绝对的，因为发生钙化的钙、磷乘积存在生物学差异性，同时还有其他因素如年龄的影响，建议钙、磷乘积应维持在55以下。血液透析后常发生、并在透析间期可能持续存在碱血症，容易诱导钙盐沉积于软组织。眼暴露部位CO2的丢失使局部pH下降，可能导致肉眼可见的结膜和角膜钙化。PTH增加钙向细胞内转运，继发性甲状旁腺亢进症可能在肾衰竭软组织钙化的发生中起重要作用。血中存在的某些特定的局部抑制钙化因子可能在血液透析中被清除。钙、磷乘积正常或轻度增高时，局部组织损伤也可能会促使钙化发生。在巨噬细胞和血管壁平滑肌细胞中证实存在一些基因，其编码对钙化有预防作用的一些蛋白，其中一种蛋白是matrix gla protein（MGP），它的缺失可使血管发生钙化。MGP敲除纯合子小鼠确实广泛而严重的血管钙化。在尿毒症时这种蛋白合成可能下调，并参与肾衰竭病人血管钙化的发生机制。

软组织钙化的化学本质在不同组织中是不一样的。非内脏组织钙化（关节周组织和血管钙化）包含羟磷石灰，其Ca∶Mg∶P分子比例与骨相似。相反，内脏器官的钙化（骨骼肌和心肌）是由无定形（CaMg）3（PO4）2组成，其中含有丰富的镁。这些现象提示尿毒症时不同组织钙化的发生机制存在差异。

三、肾性骨病的病理生理改变

SHPT的主要病理生理变化是由于PTH的分泌过多使骨转换明显增加，引起骨膜下骨吸收和囊性变；同时骨钙溶解释放入血，血浆和细胞外液离子钙升高；导致骨骼的损伤及骨外多器官组织的转移性钙化。

（一）SHPT骨病

1．过多的PTH导致高转运型骨病 见第一章第三节。

2．矿化缺陷性骨损害 骨样组织的矿化不良导致儿童软骨病或成人骨软化症。组织学上，骨软化症可以通过评价未钙化骨标本来准确诊断。骨软化症是由于骨矿化延迟而导致未矿化的骨样组织堆积引起。然而需要强调的是过多的骨样组织并不一定是骨软化症，骨样组织增多可能是继发于矿化过程异常（骨软化症）或骨胶原合成增加超过正常矿化速度。应用双四环素标记可以鉴别这两种情况，这对于骨软化症的诊断很关键。骨软化症的骨骼变软，病人发生骨骼变形、骨痛、骨折以及肌肉骨骼丧失功能。

3．无动力性骨病 无动力性骨病的骨组织学改变主要为骨细胞活性明显下降，骨基质形成和矿化障碍，骨样组织厚度增加，骨表面的成骨细胞和破骨细胞的数量都减少。矿化前缘中不存在过量的铝。ABD病人血PTH水平低于其他类型骨病病人。由于PTH水平偏低造成了骨形成率异常低下，骨矿化不足，类骨质组织正常或低下，总骨量减少。ABD病人发生骨折和微小骨折的概率增加，后者导致骨痛。ABD病人的钙摄取减少，如果钙摄入过多或使用高钙透析液后容易发生高钙血症。

4．骨硬化和骨质疏松 骨硬化在X线上表现为骨密度增加。组织学上，骨硬化表现为未矿化的骨小梁堆积和总骨量增加。由于骨硬化影响小梁骨，因此在椎骨、骨盆、肋骨、锁骨及长骨的干骺端这些主要由松质骨（小梁）构成的骨量显著。没有发现骨硬化与血钙、磷或碱性磷酸酶水平的任何变化有关。一些实验室和临床证据提示过多的PTH可能会诱导发生骨硬化。原发性甲状旁腺亢进症病人的确也有发生骨硬化影像学证据。

骨质疏松定义为正常矿化骨的骨量减少。制动、钙缺乏和慢性蛋白消耗可能是肾性骨营养不良性骨质疏松的原因。50岁以上的病人、停经、原发性或老年性骨质疏松可能会加重CKD的骨病。

（二）SHPT转移性钙化

过多的PTH使骨钙溶解释放入血，血浆和细胞外液离子钙升高。PTH可使骨细胞及其陷窝增大，功能活跃，通过“酶促”反应，改变细胞膜对Ca2＋的通透性，从而骨陷窝及周围间隙液中的钙被摄入骨细胞，使胞质内线粒体内储存的钙释放胞质，再通过骨细胞的许多突起分支，把Ca2＋送入血液循环，引起血浆和细胞外液离子钙浓度升高。进而，细胞外液中钙磷乘积增高，当钙磷乘积＞70时，软组织钙化的发生率很高，导致软骨、关节滑膜、肌腱、韧带、心肌、血管壁等多处转移性钙化。在非内脏组织（关节周组织和血管）钙化的化学本质包含羟磷石灰，其Ca∶Mg∶P分子比例与骨相似；而在内脏器官（骨骼肌和心肌）钙化的化学成分是由无定形（CAMg）3（PO4）2组成，其中含有丰富的镁。

软组织钙化给CKD病人带来一系列问题。这些骨骼外钙化可能发生在动脉（血管钙化）、眼睛（眼钙化）、内脏器官（内脏钙化）、关节周围（关节滑膜及周围软组织钙化）、皮肤（皮肤钙化）。

四、SHPT骨病及转移性钙化的临床病理特点

（一）SHPT骨病时骨损伤特点

1．纤维囊性骨炎 在骨小梁表面，更多见的是在骨吸收陷窝的表面，纤维组织增多。破骨细胞增多，骨吸收增加，成骨减少，骨小梁周围骨髓纤维化增加，并可出现许多纹状骨。

2．骨吸收增加 表现为骨吸收陷窝增多，骨吸收表面延长，严重者骨吸收表面长度与骨小梁表面长度之比为1∶3～1∶2。

3．骨样组织增多 表现为增多的未钙化组织沉积于骨小梁表面，它不仅延长了骨样组织覆盖线，同时骨样组织的厚度也增加。

4．骨改建活跃 表现为骨形成增多。

5．骨硬化 X线片上常发现透析患者的骨质密度增高，常称为肾性骨硬化。骨的纤维化相当突出，纤维组织不仅分散于小梁周围，甚至在骨皮质和整个骨髓腔。

6．骨质疏松 骨的吸收大于骨的生成，整个骨面积减少，同时生成的大多为未矿化的骨样组织。

（二）SHPT软组织钙化特点

1．血管钙化 通过放射影像学可以发现血管钙化。这种钙化表现为细小的、颗粒状的高密度影，勾勒出整个动脉影的一部分，因为钙沉积在动脉的中层，最早可见于足背动脉，呈环状；向第一级和第二级跖动脉延伸时呈管状。钙化还可发生于大动脉内膜的粥样斑块，影像学表现为不连续的、不规则的密度影。血管钙化几乎可以累及任何动脉，可见到发生于前臂、腕、手、眼、足、腹腔、乳腺、盆腔和脑动脉。血管钙化可以很广泛，导致动脉变硬，严重时脉搏不能触及以及测血压时Korotkoff音可能几乎听不到。这种钙化还可以表现为在建立动静脉分流术、维持血液透析的动静脉瘘术或肾移植术中发生困难。尿毒症患者更容易发生这种钙化，因为他们有高血压和动脉硬化的倾向。动脉钙化在儿童极少发生，15～30岁偶有发生，而40岁以上则常见。血管钙化可在肾衰竭和血液透析病人中见到，即使肾移植后也持续存在。透析病人报告的动脉钙化发生率为3%～83%，动脉钙化的发生率通常随着透析时间的延长而增加。1977年发表的对135例病人的研究显示，透析1年和8年后血管钙化的发生率由27%增加到83%。动脉钙化很少可以逆转，少数病人在接受甲状旁腺次全切除术或肾移植术数月至数年后，动脉钙化才得到改善或消失。

2．眼睛钙化 眼钙化是CKD第4、5期病人最常见的软组织钙化。钙在眼沉积可导致眼部炎症和局部刺激，出现尿毒症“红眼”。这是一种可能只持续数天的短暂现象。红眼现象复发很常见，每次发作提示结膜上有新的钙沉积。无症状性结膜钙沉积更常见，可在球结膜侧面或中部见到白色斑点或小斑点。钙沉积还可发生在角膜侧面或边缘的中间段，即所谓的“带状角膜病”。裂隙灯检查使这些病变容易被发现。

3．内脏钙化 钙沉积可见于肺、胃、心肌、骨骼肌和肾。这些钙化通常不易被放射影像学发现，但是能被99mTc焦磷酸扫描发现。

内脏钙化可以导致严重的临床并发症。钙沉积于心肌、心脏传导系统或二尖瓣环可引起充血性心力衰竭、心律失常和传导阻滞。心脏瓣膜钙化也不少见。肺钙化病人可以出现肺功能受损，如肺活量下降和一氧化碳弥散功能下降。可以观察到这些病人甲状旁腺全切除后肺功能得到改善。弥漫的肺钙化可能导致严重的肺纤维化、肺动脉高压和右心室肥厚。心、肺钙化是透析病人发病率和病死率增加的主要危险因素。CKD第5期病人的草酸盐负荷增加，尤其是接受大量维生素C治疗的病人。这可以导致软组织显著的草酸钙沉积。沉积于心肌或二尖瓣和主动脉瓣可引起心肌病和充血性心力衰竭，最终导致死亡。由于维生素C代谢为草酸，因此建议第5期CKD病人每日的维生素C的服用剂量应该限制在推荐剂量内。

4．关节周钙化 第5期CKD病人可能会发生关节周钙化，伴或不伴自觉症状。透析病人关节周钙化的发生率差异很大。一个报道中的发生率为0，而其他多个报道的发生率高达52%。随着透析病程的延长，关节周钙化的发生率也增加。对135例病人的一项研究显示，透析第1年和第8年的关节周钙化的发生率分别为9%和42%。随着对血清磷水平控制的加强，这种钙化的发生已不常见。关节周钙化可能由于钙沉积引起的疼痛或行常规X线检查时被发现。通常表现在肩、腕、指骨关节、髋或距小腿关节周围出现小的、散在的高密度影，可出现伴突发性疼痛的肌腱滑膜炎或肌腱炎，可能与羟磷灰石微结晶沉积有关。受累关节的滑膜液清亮，黏度和细胞数正常。这种急性关节周病称为“钙化性关节周炎”。

透析病人偶尔会在关节周围出现较大的瘤样肿块，其中包括有膏样物质。这种病变通常为无痛性，但是由于它们体积大，常会影响关节活动。高磷饮食可能会加速这种瘤样钙化的进展。用磷结合制酸剂控制血磷水平或甲状旁腺次全切除术后，这种病变可以消退。

5．皮肤钙化 这种病变表现为皮肤出现包含有坚硬的钙沉积的小斑疹或丘疹，可通过化学分析或皮肤活检来检测。大多数尿毒症病人皮肤钙含量增加，尤其是那些伴有严重的继发性甲状旁腺亢进症的病人。甲状旁腺次全切除术后皮肤含钙量下降，显示了继发性甲状旁腺亢进症在皮肤钙化发生中的作用。儿童软组织钙化的发生率明显低于成人，皮肤钙含量也显著低于成人。

6．钙化性尿毒症动脉病变 此种病人几乎都有累及动脉中层的血管钙化，也常在X线上表现骨膜下骨吸收。血清钙常在正常范围，偶有增高；在这个综合征出现前的一段时间有高磷血症存在。常见疼痛性斑点状皮疹，酷似网状青斑，在指（趾）尖、踝、膝或臀区表面可见紫色结节，进一步可发展为出血灶；病情进展发生皮肤坏疽后，可出现手指（足趾）皮肤疼痛，部分患者出现手指（足趾）坏疽。皮肤结节活检，可见小动脉壁钙沉积伴小叶状脂肪坏死、钙化和中性粒细胞、淋巴细胞及巨噬细胞浸润。文献报道的钙化防御病灶多位于肢体远端，对这种病变最早的报道称之为“钙化防御”，因为这与1962年Seyle描述的钙化防御表现相似。其他人认为应该命名为“钙化性尿毒症动脉病变”。

尽管矿物质代谢紊乱、继发性甲状旁腺亢进症和血管钙化在“钙化防御”发生中起重要作用，其他因素可能也参与病变的出现和进展。有报道CKD病人存在获得性蛋白C缺乏，这种异常可导致机体高凝状态，发生血管阻塞和组织坏死。因此，对钙化防御病人检测血蛋白C水平和其活性很重要。有意思的是肥胖，尤其是白种肥胖妇女容易发生钙化防御，随着体重的增加，其发生的相对危险也增加。局部创伤可能促使此部位病变发生。一些病人的皮肤坏死开始于胰岛素、肝素或右旋糖酐铁注射部位。服用华法林可能是危险因素。