原发性干燥综合征肾损害

干燥综合征是主要累及外分泌腺（泪腺、唾液腺）的慢性炎症性自身免疫病。据其是否伴有其他结缔组织病（如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、进行性系统性硬化等）而分为原发性及继发性。原发性干燥综合征患者单个核细胞（mononuclear cell）浸润除出现在外分泌腺也常伴有内脏器官（包括肾）的受累。基本病变为淋巴细胞（主要为T辅助细胞）及浆细胞浸润。肾受累的特征性病变为中至重度慢性间质性肾炎，发生于半数患者。间质浸润的细胞也主要是T辅助细胞（CD＋4），伴有多少不等的浆细胞和单核细胞，提示细胞介导免疫。这类细胞可能与未知的肾抗原成分作用有关。疾病后期则以间质纤维化病变为主，常伴肾小管萎缩，管腔扩张。肾小管基底膜及间质可有IgM及C3沉着，亦有报道见IgG及C3于小管周围沉着。发病可能与EB病毒感染有关。其发病机制涉及多种因素，如淋巴细胞浸润、细胞凋亡、性激素水平异常、自主神经功能紊乱等。90%见于女性。多发生在30～65岁的中年妇女。

【临床表现】

1．肾表现

（1）肾性尿崩症（尿浓缩能力下降）：占50%，当远端肾小管受损时，它对抗利尿激素的反应性降低，以致不能正常地回收水分，造成多尿、烦渴，24h尿量达3 000ml以上。尿液浓缩功能降低、低渗尿，禁饮和注射加压素后，尿液渗透压和尿比重不能提高，表现为肾性尿崩症。

（2）肾小管性酸中毒：①远端肾小管酸中毒（RTA I型）占20%～25%，其中部分表现为不全RTA，肾小管泌氢泌铵功能降低，高氯性酸中毒、低血钾、低钾性周期性麻痹。尿轻度丢失碳酸氢盐、血碳酸氢盐正常。②少数患者表现为近曲小管损害为主的肾小管性酸中毒：碳酸氢盐重吸收障碍，尿中大量碳酸氢盐丢失。部分患者无明显肾小管性酸中毒的临床症状，常规生化检查无异常，但多次晨尿pH＞6，仅氯化铵负荷试验后出现肾小管酸化功能缺陷。③泌尿系结石和肾钙质沉着占6%～8%，钙离子在尿液内浓度较高，容易沉淀形成尿路结石，钙离子沉积在肾组织时X线可见肾区内大小不一的钙化影。肾组织钙化多与肾小管酸中毒合并存在，肾性软骨病少见。④范可尼综合征少见。以上4种表现可重叠出现。常可见少量肾小管性蛋白尿（少于1g／d）、无菌性白细胞尿及轻度肾小球滤过功能损害。

除在慢性间质性肾炎基础上的肾小球硬化外，本病很少累及肾小球。凡有肾小球受累时，首先应考虑继发性干燥综合征（如系统性红斑狼疮等）。但亦有本病肾小球受累的个别报道，如节段性坏死性肾小球炎症、系膜毛细血管性肾炎及膜性肾病等。

2．肾外表现

（1）口干燥症：因唾液腺受累出现口干、吞咽困难、常伴齿眼炎及龋齿；腮腺碘油造影可见腺管不规则狭窄及扩张；下唇黏膜活检镜下可见每4mm2有1个以上多发淋巴细胞浸润灶（50个以上细胞）。

（2）干燥性角膜炎：因泪腺受累出现眼干、泪液分泌下降，泪膜破裂时间缩短；常伴角膜溃疡。

（3）其他浅表部位：因其他外分泌腺受累出现鼻干；因鼻咽部慢性炎症而致中耳炎、传导性耳聋；慢性气管、支气管炎症；慢性胃炎；慢性胰腺炎；阴道干燥等。

（4）腺外器官受累：肾及肺为主要受累器官，大部分病人无呼吸道症状，轻度受累者出现干咳，重者出现气短。肺部的主要病理为间质性病变，部分出现弥漫性肺间质纤维化，少数病人可因此而呼吸功能衰竭而死亡。早期肺间质病变在肺X线片上并不明显只有高分辨肺CT方能发现。另有小部分病人出现肺动脉高压。有肺纤维化及重度肺动脉高压者预后不佳。全身表现为关节痛（见于70%～80%患者）、紫癜或结节性红斑（见于20%患者）；亦常见局部或全身淋巴结肿大。

【辅助检查】

1．外分泌腺功能检查

（1）干燥性角膜结膜炎和泪腺分泌功能：干燥性角膜炎的检查有角膜荧光素钠染色、孟加拉玫瑰红染色等。角膜荧光素钠染色阳性，表明角膜细胞的完整性已破坏。孟加拉玫瑰红染色特异性高，结膜或角膜失活的细胞着染即为阳性。后者更为敏感。泪腺分泌试验包括Schirmer（滤纸）试验，以5mm宽度的滤纸，置于下睑球结膜和睑结膜之间，观察5min，测定泪液湿润滤纸的长度。（正常约＞10mm，如明显≤5mm示为阳性），可反映泪腺分泌功能。泪膜破裂时间是在结膜囊滴1滴2%荧光素钠后，使其均匀分布于角膜表面，在裂隙灯下观察角膜表面出现第1个泪膜缺损时间，正常人＞10s，如≤10s为异常。泪液的分泌量随年龄增长而减少，在女性和绝经期后更加明显。

（2）唾液腺检查：唾液流率（＋），即15min内收集到自然流出唾液≤1．5ml。腮腺造影（＋），即可见末端腺休造影剂外溢呈点状、球状的阴影。唾液腺核素检查（＋），即唾液腺吸收、浓聚、排出核素功能差。唇腺活检组织学检查（＋），镜下可见小唾液腺内有多量淋巴和浆细胞浸润，偶有网状细胞浸润，分泌腺细胞萎缩。唇腺活检是敏感而又特异的诊断措施，可以提供除诊断以外更多的情况。如淋巴细胞浸润和组织破坏的数量和程度，还可对腺泡组织中聚集淋巴细胞进行计分。不少于50个细胞聚集在一起称为一个病灶，在4mm2组织内有50个淋巴细胞聚集则称为一个灶，凡示有淋巴细胞灶≥1者为（＋）。

2．血液学检查 半数以上患者有轻度正细胞性贫血，部分患者可发现血小板低下。血生化检查可低钾、低氯、二氧化碳结合力下降、少部分血清肌酐升高。CRP及ESR常增快。

3．血清免疫学检查 抗SSA抗体，是本病中最常见的自身抗体，阳性率为70%～90%，但特异性相对较低；抗SSB抗体，有称是本病的标记抗体，阳性率为40%～50%，但特异性高；高球蛋白血症，IgG水平显著升高；尿pH多次＞6即需进一步检查尿酸化功能和血气分析检查。

4．肾活检 干燥综合征引起的间质性肾炎。表现为肾间质内有大量的单个核细胞，尤其是浆细胞浸润，偶见多形核白细胞浸润，嗜酸性细胞浸润更少见。浸润的细胞以CD＋4T淋巴细胞为主，与唾液腺组织中细胞浸润相似。肾皮质区和肾髓质均可受累。间质浸润严重时可压迫小管，形成“假性淋巴瘤”。患者肾小管呈不同程度的萎缩，小管基膜不规则增厚伴扩张。肾间质灶性纤维化，晚期病变小管间质纤维化明显，肾间质淋巴细胞、浆细胞浸润严重区域中的肾小球多硬化。在大部分病例中，肾间质和肾小管中无任何免疫球蛋白和补体沉积，免疫荧光检查阴性。部分病例中可见免疫荧光IgG，IgA，IgM，补体C3沿肾小管基膜或肾小球呈颗粒状沉积。少数病例表现为肾小球肾炎，可见膜型、局灶节段增生型、系膜增生型肾小球肾炎等病理类型，个别为膜增生Ⅰ型或Ⅱ型GN。病理中亦可见肾坏死性血管炎和小血管炎表现。

【诊断】 干燥综合征的诊断标准多采用2002年修订的欧洲标准，必须具备诊断标准中的4项或4项以上，其中必须有1项是组织学检查阳性或者血清自身抗体阳性。

1．眼部干涩感，或反复出现的眼内沙子感，或每天需使用3次以上的人工泪液，持续3个月以上。凡有其中任一项者为阳性。

2．口干症状，或反复出现，或腮腺肿大持续不消退，或进食干性食物时需用水送下，持续3个月以上。凡有其中任一项者为阳性。

3．Schirmer试验阳性（≤5mm／min）或者角膜染色试验阳性。

4．下唇腺活检（通过表面表面正常的黏膜获取）显示淋巴细胞浸润灶≥1（浸润灶是指每4mm2的腺体组织内有50个以上的淋巴细胞聚集）。

5．涎液流速≤1．5ml／15min，或腮腺造影阳性，或腮腺闪烁扫描法和放射性核素测定阳性。3项中任一项阳性者。

6．血清抗SSA或抗SSB抗体阳性。

在诊断原发性干燥综合征的基础上，具备间质性肾炎、肾小管功能为主的肾损害的证据，除外其他肾疾病可诊断干燥综合征肾损害。

【治疗】 干燥综合征肾损害临床进展缓慢，预后相对良好。

1．本病的治疗主要为对症治疗 纠正酸中毒及电解质紊乱。也可使用免疫抑制药。病程呈慢性迁延过程。外分泌腺受累以对症治疗为主。眼干、口干可用人工泪液和人工唾液，也可用药物刺激唾液产生。患者应带眼防护镜，避光避风，保持眼部的湿润，注意口腔卫生，有真菌感染时及时请专科医师治疗。干燥综合征所致的肾小管性酸中毒和低钾血症，治疗关键是纠正酸中毒和低钾血症，可给予枸橼酸合剂治疗，同时避免肾结石形成，不宜单独使用碳酸氢钠或氯化钾治疗，以免加重低钾血症或高氯血症。

2．肾病治疗 干燥综合征伴间质性肾炎，除对症治疗外，可根据间质病变的程度决定是否加用免疫抑制药。若干燥综合征患者临床表现为肾小管酸中毒和（或）肾性尿崩症，肾病理显示肾间质淋巴细胞浸润及肾小管损害时，在对症治疗的同时，应在早期即合予小剂量肾上腺皮质激素治疗，对于患者的长期肾功能预后有益；严重间质性肾炎伴急性肾衰竭或伴肾血管病变时，应采用大剂量激素冲击治疗，并联合细胞毒药物治疗，如环磷酰胺、雷公藤总苷或硫唑嘌呤。同时使用冬虫夏草改善肾小管浓缩功能，减少夜尿次数；大黄制剂抑制肾间质纤维化；促红细胞生成素纠正贫血；并避免使用加重肾小管间质损害的药物。干燥综合征导致的肾小球病变，应根据病理类型及蛋白尿程度来决定方案，具体可参照狼疮性肾炎的治疗。糖皮质激素联合细胞毒药物或雷公藤总苷等药物，可以减少蛋白尿、改善肾病综合征。

（李宇颖）