β-淀粉样蛋白

淀粉样变性为全身疾病，当淀粉样物质沉积于肾引起肾病变时称为肾淀粉样变性（renal amyloidosis）。

淀粉样物质苏木素染色为浅粉色，刚果红染色呈砖红色。偏光显微镜下为苹果绿色双折光现象。此物质由淀粉样纤维蛋白组成。纤维蛋白由AL蛋白、AA蛋白、AF蛋白、ASC蛋白、AE蛋白、Aβ2-微球蛋白、SAP蛋白、混合型淀粉样蛋白组成。淀粉样蛋白沉积各个器官可能是由于免疫功能异常，蛋白质代谢异常以及结缔组织的变性分解有关。

淀粉样变性病根据淀粉样蛋白生化特点可分为6型：

1．AL型 即是原发性淀粉样变性病。AL蛋白来源于免疫球蛋白轻链碎片，多出现于原发性淀粉样变性和多发性骨髓瘤患者。此型病因多不明，未有前驱症状或者心脏、消化道、皮肤、神经系统及肾同时受损。

2．AA型 继发性淀粉样变性病。AA蛋白前身为血清淀粉样蛋白与免疫球蛋白无关。主要受损器官为肾、肝脾、肾上腺，多由慢性反复发作的化脓性感染引起。例如脓胸、肺脓肿、支气管扩张、慢性化脓性骨髓炎。在结核、梅毒、麻风、恶性肿瘤、类风湿关节炎、天疱疮、溃疡性结肠炎、亚急性细菌性心内膜炎、痢疾、白血病、糖尿病等疾患中亦可出现。此外在甲状腺髓样癌、胰岛细胞瘤、血吸虫病和吸食海洛因等病变中也会出现淀粉样变。

3．浆细胞病伴发淀粉样变性病 以浆细胞病与多发骨髓瘤为主。溶骨损害的发生概率高。

4．遗传性淀粉样变性 常见病为家族性地中海热（family mediterranean fever），患者反复发作荨麻疹和耳聋。

5．局限性淀粉样变性病 淀粉样变性仅见于单个器官如大脑、心血管、皮肤苔藓样和尿道，多为老年人。

6．长程血液透析者 长期进行血液透析治疗患者易伴发囊性骨病与腕管综合征。这是由于血中β2微球蛋白蓄积引起的。累及关节、韧带和滑膜。

【临床表现】 原发性淀粉样变多于40岁以后起病，男性多见，乏力和体重下降是淀粉样变的早期症状，内脏受累以心和肾为显著。

1．肾受累之临床表现

（1）前期：未有临床表现。化验无异常。肾活检可以作出诊断。

（2）尿蛋白阶段：蛋白尿是本病早期的特征，可以作为肾损害的惟一表现，历时数年。尿蛋白程度不等，以低选择性蛋白尿为主。蛋白尿程度与肾淀粉样病变程度有关。部分继发性淀粉样变蛋白尿也是病人惟一的临床所见。亦有镜下血尿。红细胞管型。可以有轻度或中度高血压。有的患者因为自主神经病变及肾上腺损害而表现为直立性低血压。

（3）肾病综合征阶段：继发性淀粉样变可有低蛋白血症及水肿。少数患者急性起病，伴有腹痛、血尿加重，蛋白尿增多，肾功能恶化。影像学检查见肾体积增大。偶有患者以肾小管间质损害为主。一旦发生肾病综合征易并发肾静脉血栓。显著的低白蛋白血症可同时合并肝和肠道淀粉样病变，使蛋白质合成和氨基酸吸收减少。

（4）尿毒症阶段：肾功能进行性恶化。肾小管间质亦损害严重，多尿，每日达3～6L类似尿崩症，尿比重变低，肾性糖尿。肾小管酸中毒和电解质紊乱。

淀粉样肾病的临床表现取决于淀粉样物质沉积部位，以肾小球损害为主，表现为蛋白尿、肾病综合征和慢性肾衰竭。以肾间质为主表现肾浓缩功能减退和肾性尿崩症。此外，淀粉样物质沉积血管可产生肾静脉血栓形成，突然出现大量蛋白尿和迅速肾衰竭。

2．肾以外器官受损表现

（1）原发性淀粉样变性：心肌常常先受损害。心脏腔室扩大，心律失常及心功能衰竭。消化系统为吸收不良所致腹泻、便秘、消化道出血及肠梗阻。舌损害为巨舌症。言语含混，吞咽困难，打鼾严重。周围神经病变出现肢端感觉异常（肢体末端手套或袜子样感觉，麻木针刺感），肌张力腱反射减弱。腕管综合征。还有自主神经受损害表现。老年人神经中枢受损表现为阿尔茨海默症（痴呆）。关节肿痛、骨囊性病变。

（2）继发性肾淀粉样变性病：肾病表现反而不突出。原发慢性感染、结核、类风湿关节炎或恶性肿瘤为主要。肝脾受损者肝区疼痛，门脉压力升高、腹水。肝功能下降。肾上腺因肾上腺静脉血栓形成而引起坏死功能下降表现为艾迪生病。

（3）伴发于多发性骨髓瘤的肾淀粉样变性病：骨痛明显。X片见溶骨、骨质破坏与骨折。血钙升高，高尿酸血症。血清λ轻链球蛋白增多，蛋白电泳呈现M蛋白峰。骨髓涂片有大量骨髓瘤细胞。

（4）老年淀粉样变性：多发生在心、脑、胰腺主动脉、精囊及骨关节组织。病变器官的血管壁由于淀粉样物质沉积导致血管炎性损害。

（5）长期血液透析患者发生的淀粉样变性：机制是首先肾小球滤出血β2微球蛋白减少，透析器纤维膜对β2微球蛋白清除也很少，导致血液中β2微球蛋白蓄积。其次是透析膜、毒素可以激活淋巴细胞释放细胞因子白介素-1及肿瘤坏死因子和转化生长因子等，这些因子促使β2-微球蛋白在骨组织中沉积。

①腕管综合征（carpal tunnel syndrome，CTS）：患者腕管组织、尺神经及周围肌腱腱鞘中血β2-微球蛋白多聚体沉积，随着透析时程增加而发病者增多。患者单侧或双侧出现疼痛、麻木、活动障碍。

②关节炎：大关节、负重关节出现损害多见。肩、髋、膝、腕等关节肿痛，功能受限、强直。X线见腔隙变窄，骨质破坏，囊性透光区骨损害。

③病理性骨折：常发生于股骨头、股骨颈或髋臼处。

④血β2-微球蛋白多聚体骨外沉积：沉积于胃肠道、心、肝、脾、肾上腺、前列腺、睾丸等组织。

【辅助检查】

1．病理变化

（1）肾活检：肾体积由于淀粉样变性及并发肾静脉血栓可以体积增大，质地坚硬颜色苍白。光镜下早期见肾小球系膜区淀粉样物质沉积，然后沉积于肾小球毛细血管壁基膜、间质和血管。系膜细胞不增多。原发性淀粉样变主要沉积于全身间叶组织自血管外膜间中层蔓延称胶原纤维周围型。继发性淀粉样变自肾小球毛细血管内向外发展或系膜区广泛的透明样变，伴毛细血管基膜增厚称网状纤维周围型。随着淀粉样沉积物增加，毛细血管基膜增厚，从而使管腔狭窄最终闭塞。肾小球为大量淀粉样物所替代肾小管可发生继发性萎缩。肾小管萎缩，纤维组织增生，淋巴、单核、巨噬细胞浸润。肾小管管壁可有淀粉样物沉积，肾小管塌陷和局限性扩张，管腔内充满嗜酸性细胞管型。髓质间质有淋巴细胞浸润和淀粉样物沉积。肾小动脉和叶间动脉常为淀粉样物所充填，但动脉狭窄较轻。免疫荧光：系膜区团块状沉积IgG，IgM，C1，C2白蛋白、纤维蛋白等。应用抗AA及抗Kappa或Lamda和抗β2-MP抗血清，显示其相应的淀粉样的阳性反应，具有特殊诊断价值。电镜下：淀粉样纤维大量沉积于肾小球内皮细胞和基膜之间，为细纤维丝结构，直径为8～10nm，无分支紊乱排列，沉积于系膜区、基底膜及肾间质小动脉。刚果红染色阳性。5%高锰酸钾-刚过红染色AL蛋白阳性，AA蛋白阴性。这也是蛋白尿产生的病理基础。用银染色标记可显示钉突（spikes）突出于基膜表面，是淀粉样物纤维沉积所致。

（2）直肠黏膜活检：齿龈黏膜和皮肤活检标本较易取得，阳性率为5%～85%，有较大的诊断意义。肝活检虽是创伤性检查，即使是淀粉样病变通常是相对安全的。小肠黏膜、脾、心肌活检取得组织，用刚果红、光镜和电镜检查对确定诊断均有价值。

（3）骨活检：诊断早期β2微球蛋白沉积。5%高锰酸钾-刚果红染色阳性，AA蛋白或AF蛋白染色阴性。

2．淀粉样蛋白质序列分析 氨基酸组成及残基排列顺序可区分淀粉样蛋白的类型。

3．影像学 X线片、超声静脉肾盂造影肾增大。

4．血液生化 纤维蛋白原减少，纤溶亢进，血清和浓缩尿可以检出单株峰球蛋白。琼脂电泳醋酸纤维电泳、单向扩散及免疫电泳等方法测定单株峰球蛋白，血清和浓缩尿中，单株峰球蛋白的阳性，原发性淀粉样变几乎全部都是，而继发性淀粉样变阳性率为53%。90mTc摄取实验摄取下降，肾小管功能受损。使用AA纤维蛋白抗血清测定SAA的浓度，因正常人血清中有低浓度SAA，易出现阳性反应，诊断意义不大。血液中游离AA蛋白水平升高，是AA蛋白所致的继发性淀粉样变性。在类风湿关节炎、溃疡性结肠炎、结核慢性感染活动起C反应蛋白也升高。在原发性淀粉样变IgA及IgG正常而IgM降低。

【诊断】 淀粉样肾病临床较为少见，但以下情况要考虑本病诊断：慢性化脓性病变或其他炎症性病变，如类风湿关节炎、慢性骨髓炎、支气管扩张同时存在的蛋白尿；蛋白尿或伴有肾功能不全，血压不高，影像学显示肾不缩小者；老年人肾病综合征；伴有荨麻疹、耳聋的家族性地中海热；多发性骨髓瘤出现的蛋白尿或肾功能不全。同时需要结合皮肤、齿龈黏膜和肾活检。还有实验室检查如琼脂电泳、醋酸纤维电泳、单向扩散及免疫电泳等方法，测定单株峰球蛋白。这三者结合起来可以判定此病。

【治疗】

1．药物治疗 继发者治疗原发病。当感染被控制后沉积的淀粉样物质可以被吸收，蛋白尿趋于消失。当有肾上腺皮质功能低下者可选用糖皮质激素。CTX及美法仑、苯丁酸氮芥缓解多发性骨髓瘤引起的淀粉样变。泼尼松加美法仑治疗应该慎重。秋水仙碱对家族性地中海热产生的淀粉样变性有效。青霉胺、秋水仙碱、二甲甲砜、左旋苯丙氨酸氮芥等，可以溶解淀粉样蛋白，减轻肾间质炎症反应。

2．肾替代疗法 透析疗法与肾移植手术。应用高分子腹膜透析器可使血β2-微球蛋白降低。

（李宇颖）