肥胖相关性肾小球肥大症

肥胖是一种疾病。随着肥胖患者人数增加，肥胖相关性肾病被人们逐渐认识。肥胖相关性肾病的肾脏生理功能发生了改变，表现为肾血流量的增加和肾小球滤过率的增高。肥胖相关性肾病的发病机制包括胰岛素抵抗、肾血流动力学改变、脂肪细胞因子、脂毒性、氧化应激、遗传背景及环境因素等方面。肥胖患者常伴胰岛素抵抗，胰岛素能扩张入球小动脉引起肾小球内高压力、高灌注及高滤过，刺激胰岛素样生长因子（IGF）合成，促进肾小球肥大；肥胖者常常伴有高血压，能造成肾血流动力学的改变，也就是说有可能引起肾的高滤过、高灌注性的损伤；胰岛素还能刺激脏合成脂蛋白，诱发高脂血症；肥胖患者血清瘦素水平常增高。瘦素可能通过不同机制在肾小球损伤和硬化中起重要作用。体外细胞培养实验及动物实验证实，瘦素可刺激肾小球内皮细胞增殖，增加肾小球内TGF-β1表达及胶原IV的mRNA转录。

【临床表现】 患者均为肥胖症，其体重指数（BMI）≥28kg／m2；腰围：男性＞84cm，女性＞80cm。男女均可受累，种族方面各家报道不一。有较少患者发展至终末期肾病（ESRD）。肥胖相关性肾病起病相对隐匿。约半数的患者临床无明显症状，多在体检时发现尿检异常而就诊。临床主要表现为蛋白尿，多以轻、中度蛋白尿为主，10%的患者可达肾病水平的蛋白尿，且患者尿蛋白量与肥胖程度相关。在体重指数≥35kg／m2患者中，大量蛋白尿的发生率可达30．8%。肥胖相关性肾病患者临床上虽有大量蛋白尿，但低蛋白血症并不明显，典型肾病综合征（水肿、低蛋白血症）的患者少见。肥胖相关性肾病患者无肉眼血尿，镜下血尿偶见。部分患者有轻度血压增高，约44%的患者伴有肾小管功能异常。肾小管损伤与患者合并存在高血压、动脉粥样硬化致使肾缺血有关。有较少患者发展至终末期肾衰竭。此外，睡眠呼吸暂停者伴随的低氧血症可损害肾小管功能，表现为尿NAG升高。如低氧血症能及时纠正，这种损害是可逆性的。肥胖相关性肾病患者绝大多数合并一项或多项代谢紊乱。包括有胰岛素抵抗、糖耐量受损、高三酰甘油血症及高密度脂蛋白水平降低。上述代谢紊乱的发生与患者肥胖的程度密切相关。肥胖者打鼾比例是非肥胖的2～3倍。部分肥胖者同时合并睡眠呼吸暂停综合征，出现该综合征的患者可出现低氧血症、高碳酸血症及全身静脉压升高。肥胖患者因睡眠呼吸异常导致缺氧，从而引起肾小球毛细血管血流动力学异常。缺氧可导致促红细胞生成素（EPO）和血管内皮细胞生长因子（VEGF）产生增加，血管内皮细胞生长因子大量增加亦可增加肾小球毛细血管通透性，导致和加重蛋白尿。而促红细胞生成素增加血液黏滞度进一步加重了缺氧。

【辅助检查】

1．尿液检查 蛋白尿，尿中蛋白排泄量＞0．4g／24h或白蛋白排泄量＞30mg／24h；可以出现肾病范围内蛋白尿；大量蛋白尿、典型肾病综合征少见。可有轻度镜下血尿＜10万／ml，若尿沉渣红细胞计数量，持续＞50万／ml，需重新考虑诊断。无肉眼血尿发作病史。

2．血液检查 一般不合并严重低蛋白血症Alb＞30g／L。

3．肾B超 肾体积增大，长径＞108mm（男）／＞102mm（女），必要时结合身高水平评估左肾长径（mm）＝0．635×身高（cm），右肾长径（mm）＝0．625×身高（cm）。

4．肾病理改变 肾大体标本可见肾体积增大，肾周脂肪增加。光镜下见肾小球肥大（正切肾小球平均最大直径＞200μm，面积＞25 000μm2）；肾小球系膜区轻度增宽，系膜细胞轻度增生，可合并有内皮细胞成对、肿胀，襻开放好，无明显上皮侧、系膜区及内皮下免疫复合物；可伴有一定比例的球性废弃；肾小管间质病变（小灶性萎缩、纤维化等）、血管病变（透明变性弹力层增厚）轻至中度；无襻坏死、新月体及血栓等病变。免疫荧光表现为寡免疫复合物沉积；可以合并有节段或弥漫IgM和（或）C3沉积。电镜肾小球足细胞肿胀、足突融合和微绒毛化不明显；伴肾小球基底膜扭曲，三层结构消失。

【诊断】 目前肥胖相关性肾病的诊断尚无统一标准，需对临床、实验室及病理资料进行综合分析，并排除其他肾病才能诊断。其诊断主要依据以下特点：①患者达到肥胖诊断标准，我国可采用2002年中国肥胖问题工作组提出的BMI≥28kg／m2为肥胖；②患者临床及实验室表现应符合肾小球疾病表现，即不同程度蛋白尿伴或不伴镜下血尿（并无仅呈血尿者），肾功能可正常或有不同程度损害；③肾穿刺病理检查在光镜下测量肾小球体积增大，有或无FSGS；④排除其他肾病。

【治疗】 由于平常出现蛋白尿的慢性肾病多采用激素治疗，而肥胖相关性肾病如果没有得到正确诊断，选用了激素治疗反而会使疾病朝相反的方向发展，越治肥胖越重，症状反而加重。目前我国人群肥胖的发病率正在增加，对肥胖相关性肾病的认识亟待提高，切勿将所有呈现蛋白尿的患者均诊断为免疫性肾炎，导致误诊误治。

肥胖造成的肾损伤是可治可防的。基于肥胖相关性肾病的发病机制，其治疗应该把握两个基本点：①控制代谢紊乱；②纠正肾局部存在的血流动力学异常。治疗的关键在于控制肥胖，减轻体重，纠正代谢紊乱。

1．减轻体重是公认的有效治疗方法 限制饮食中热量的摄入，同时辅以运动，以达到减轻体重的目的。肥胖患者提倡低热量、低脂饮食。一天中食物分布应尽量做到均衡，餐间不应吃零食。鼓励吃新鲜水果、蔬菜和全麦食品，限制饮酒。动物实验及临床资料均证实，减轻体重可明显减少尿蛋白排泄，减轻肾小球硬化和肾间质纤维化程度，从而延缓肾功能不全发生。运动锻炼是减肥的另一有效途径。运动锻炼的方式宜选择能提高体内有氧代谢水平的耐力性运动项目，如走路、慢跑、骑自行车等。以促进多余脂肪的代谢。肥胖相关性肾病患者应在医生指导下，制定出个体的科学饮食和运动方案，持之以恒。减轻体重以达到从根本上治疗本病，减少心血管疾病的风险和降低糖尿病的发生，改善长期预后的目的。

2．改善肾血流动力学异常 肾血流动力学改变在肥胖相关性肾病发病中可能也起到一定作用。因此，应用血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）和（或）血管紧张素II受体拮抗药（ARB）进行治疗。已证实它们能减少尿蛋白。过氧化体增殖剂活化受体γ（PPARγ）激动药被认为是胰岛素增敏剂。ARB通过激动PPARγ，促进胰岛素介导的骨骼肌摄取葡萄糖；使皮下脂肪细胞FFA转化为三酰甘油，可降低血浆FFA，降低血压、改善脂质代谢，使三酰甘油水平下降、高密度脂蛋白胆固醇水平上升、大而轻的低密度脂蛋白增加；减轻炎症，抑制脂肪细胞分泌TNFα，增强脂联素分泌；在血管壁细胞有抗炎作用，能减轻动脉硬化病变。血管紧张素转化酶抑制药及血管紧张素Ⅱ受体拮抗药不仅是肥胖相关性肾病患者高血压的首选药物，在血压正常的患者血管紧张素Ⅱ受体拮抗药也是常规治疗用药。我们主张在血压不低于16／9．3kPa（120／70mmHg）的情况下，氯沙坦（科素亚）起始剂量为100mg／d，而缬沙坦（代文）的起始剂量为160mg／d。

3．纠正胰岛素抵抗 胰岛素抵抗是肥胖相关性肾病发生的一个重要病理生理基础，提高胰岛素敏感性，是治疗肥胖相关性肾病中的有效途径。现在我们应用的胰岛素增敏药主要有噻唑烷二酮类和双胍类。噻唑烷二酮类药物主要有罗格列酮和吡格列酮。通过一系列体内和体外研究，证明大黄酸具有逆转胰岛素抵抗，改善机体代谢紊乱的作用。目前，临床上应用的制剂为大黄酸胶囊（炎黄保肾胶囊）口服，每次100mg，2／d（最大可用至200mg，2／d）。除个别患者有腹痛、腹泻外，无明显不良反应。

4．减肥治疗 药物包括中枢性减肥药和非中枢性减肥药。中枢性减肥药西布曲明用法为10～15mg／d，常见不良反应如血压升高、心率加快、口干、失眠及便秘。非中枢性减肥药（如奥利司他）为选择性胃肠道脂肪酶抑制药（120mg，3／d，与餐同服）可降低体重指数，预防体重反弹，改善血脂异常，降低血压与血糖及心血管疾病风险。

5．手术治疗 对于体重指数≥40kg／m2者，有学者建议手术治疗，采用垂直绑扎成形术和胃旁路手术，减小胃容积，以达到减轻体重的目的。

（李宇颖）