免疫系统的因素

（一）免疫忽视的打破

免疫系统对低水平抗原或低亲和力抗原不发生免疫应答的现象称为免疫忽视（immunological ignorance）。在淋巴细胞发育过程中，针对低水平或低亲和力的自身抗原的淋巴细胞克隆不能被删除，而保持着对自身抗原的反应性，但处于免疫忽视状态。免疫忽视可被一些因素打破，如多克隆刺激剂、协同刺激因子和细胞因子。多克隆刺激剂如细菌超抗原可激活处于耐受状态的T淋巴细胞，使其向B淋巴细胞发出辅助信号刺激其产生自身抗体，进而引发自身免疫性疾病。微生物的感染可激活树突状细胞使其表达高水平的协同刺激分子，增强对自身抗原的提呈而引起自身免疫病。此外，对自身抗原的免疫忽视也可通过TLR的激活被打破。

（二）调节性T细胞的功能异常

调节性T细胞（Treg）的功能正常对维持自身耐受具有重要意义。当Treg细胞数量减少或功能异常均可导致免疫耐受终止，引起自身免疫现象，甚至自身免疫病。动物实验证明，当小鼠的Treg细胞功能减弱时，其B细胞功能亢进，体内会出现抗红细胞抗体和抗核抗体。临床上发现系统性红斑狼疮和类风湿关节炎患者在病情活动期，其Treg细胞比例下降，提示Treg细胞数量减少或功能异常与自身免疫病发生有关。

（三）淋巴细胞的多克隆活化

多克隆淋巴细胞的激活是自身免疫病发生的重要机制。普通抗原须经抗原提呈细胞加工、处理，并通过MHC分子提呈后，才能激活相应淋巴细胞。但超抗原（某些细菌外毒素、病毒蛋白等）则可直接与MHC分子的外侧端及TCRβ链的可变区（Vβ）结合，对T细胞具有多克隆激活作用（包括自身反应性T细胞）。脂多糖等是B细胞的多克隆激活剂，一般不通过B细胞表面的抗原受体识别，对B细胞（包括自身反应性B细胞）具有非特异性活化作用，从而促进自身免疫应答，产生多种自身抗体，引起自身免疫病。

（四）抗原表位的扩展

一个抗原的表位可分成两种类型：一种是优势表位（dominant epitope），另一种是隐蔽表位（cryptic epitope）。前者是指在初次接触免疫细胞时刺激免疫应答的表位，后者是指在后续刺激免疫应答的表位。免疫系统针对一个优势表位发生免疫应答后，可能对隐蔽表位相继发生免疫应答，这种现象被称为表位扩展（epitope spreading）。表位扩展是自身免疫性疾病发生发展的一种机制。针对自身抗原隐蔽表位的免疫细胞克隆可能逃逸胸腺和骨髓中淋巴细胞发育过程中的阴性选择，存在于正常淋巴细胞库中。在自身免疫性疾病发生的过程中，机体的免疫系统针对自身抗原的自身反应性T、B淋巴细胞克隆会相继识别自身抗原的隐蔽抗原表位。启动自身免疫的抗原如细胞性抗原在受到免疫攻击后释放出其内部的抗原物质，这些物质含隐蔽抗原表位。人体针对这些表位的淋巴细胞会对这些隐蔽抗原表位发动新一轮的免疫应答，使疾病加重。在系统性红斑狼疮的发生过程中可观察到表位扩展现象。在患者体内，可先出现组蛋白H1免疫应答，继而出现针对DNA的免疫应答。

（五）MHC-Ⅱ类分子异常表达

正常情况下，MHC-Ⅱ类分子仅表达在专职抗原提呈细胞、胸腺上皮细胞和活化的T细胞上，其他细胞几乎不表达MHC-Ⅱ类分子，在某些因素作用下，这些细胞表达出较高水平的MHC-Ⅱ类分子，就可能被自身反应性T淋巴细胞攻击。有研究发现，IFN-γ转基因小鼠的胰岛β细胞分泌IFN-γ，刺激小鼠的胰岛β细胞表达较高水平的MHC-Ⅱ类分子，这种小鼠易发生糖尿病。