卵巢性闭经

卵巢功能异常，不能对促性腺激素发生反应并合成性激素，造成卵巢性激素水平低落，子宫内膜不发生周期性变化而导致闭经。

（一）特纳综合征

特纳综合征是一种染色体缺陷性疾病。临床表现以原发性闭经为主，病人身材矮小，第二性征发育不良，蹼状颈、盾胸、肘外翻。促性腺激素升高，雌激素降低。

根据临床表现不难想到本病，确诊需结合染色体检查、激素水平测定。

病因无法根治，仅对症治疗（给予人工周期维持第二性征发育）。要求生育者可用他人赠送的卵子通过体外受精胚胎移植技术获得妊娠。

（二）单纯性腺发育不全

以性腺发育不全为主，较少为性腺不发育，又称为Swyer综合征。有遗传家族史，可能为基因突变所致。临床表现也以原发性闭经为主，内外生殖器幼稚型，内生殖器条索状，无卵泡存在。诊断与治疗同特纳综合征。

（三）卵巢早衰与卵巢对抗综合征

1. 卵巢早衰病因　发生在40岁以前的，由于卵巢功能衰竭所致的高促性腺激素性闭经，称为卵巢早衰（POF）。

POF是由于卵巢合成性激素功能低下，或者不能合成，降低了对下丘脑-垂体轴的负反馈作用，使得促性腺激素升高，雌激素水平降低的一种状态。一项对出生于1930—1950年的1 850例妇女进行的调查中，发现该病的发病率为0.09%，占原发闭经的20%～28%，在继发闭经中占4%～20%。

到目前为止，POF的确切病因仍不清楚，可能为多因素引起的综合征。其中包括细胞及分子遗传性因素、免疫性因素、酶缺陷的性腺功能低下、医源性卵巢早衰、感染因素等。

感染因素多见于儿童期、青春期患流行性腮腺炎，此病可合并病毒性卵巢炎，导致卵巢功能部分或者全部丧失，造成卵巢早衰。严重的化脓性的、结核性的以及淋菌性的盆腔炎也可以造成卵巢功能减退。

医源性卵巢早衰常因以下两种因素所致：

（1）手术：40岁之前切除双侧卵巢以及切除一侧或部分卵巢而造成卵巢组织功能减退可导致卵巢早衰。过去认为切除一侧卵巢，对侧卵巢可以维持正常的内分泌功能，近年来的研究提示一侧卵巢切除以后，卵巢分泌的激素下降，使垂体分泌的FSH升高，骨质疏松及更年期症状出现的机会增加。与单纯子宫切除比较，卵巢早衰的可能明显增加。

（2）放射治疗和化学治疗：放射治疗及化学治疗都对卵母细胞有损害作用。放射治疗对性腺的作用取决于放射剂量。腹部或盆腔放射治疗照射剂量小（＜1.5Gy）通常对生育功能无影响，2.5～80Gy可能发生暂时性的卵巢功能衰竭，但即使恢复卵巢功能，卵巢储备能力也下降，可能增加流产或者卵巢早衰的机会。80Gy以上则可以引起卵巢早衰，200～300Gy大多发生永久性卵巢功能衰竭。

2. 对抗性卵巢和卵巢不敏感综合征病因　原发性闭经或30岁以前继发性闭经的女性，内源性促性腺激素水平升高，卵巢内有正常卵泡存在，但对大剂量外源性促性腺激素刺激呈低反应者，称为卵巢不敏感综合征或卵巢对抗性综合征（ROS）。

到目前为止，该综合征的病因尚不明确。该综合征可能由于卵巢促性腺激素受体或者受体后缺陷，使卵巢对促性腺激素的敏感性降低，从而使卵泡处于休止状态，不能发育成熟和排卵，E2分泌减少，内源性促性腺激素升高。也有学者认为是缺乏腺苷酸环化酶，或由于自身免疫因子对促性腺激素不敏感。

临床上ROS较特发性POF少见，占高促性腺激素性闭经的10%～20%。由于诊断需卵巢活检，确切的发病率尚不清楚。原发性闭经多于继发性闭经，有良好分泌的第二性征，内外生殖器无萎缩。

3. ROS与POF诊断及卵巢功能预测

（1）诊断

①临床表现：二者均有继发性闭经，均可以出现更年期症状如面部潮红、阵发性发热、多汗、烦躁。卵巢早衰病人内外生殖器第二性征逐渐萎缩退化；而卵巢不敏感综合征病人生殖器无萎缩。

②染色体检查：大部分卵巢早衰病人及全部的卵巢不敏感综合征呈现正常核型，性腺发育不全者以及年轻的病人可能有染色体异常。30岁以下的病人，即使表现型无异常，也须做染色体检查，有Y染色体的病人，除雄激素不敏感综合征外，均需在青春期前切除性腺以防恶变。

③超声波检查卵巢：超声波敏感度提高，已能测到2～4mm的卵泡，但仍不能测到无卵泡发育的性腺，因此可用于性腺发育不全或者萎缩性卵巢与卵巢不敏感综合征的鉴别诊断。

④腹腔镜检查：腹腔镜下见卵巢萎缩如绝经后，卵巢活检无卵泡或者仅有少数原始卵泡，考虑为卵巢早衰。如卵泡内膜中有淋巴细胞及浆细胞形成，则提示卵巢早衰与自身免疫有关。如腹腔镜下见卵巢形态及大小正常，卵巢活检可见大量形态正常的始基卵泡和未成熟卵泡，无淋巴细胞及浆细胞浸润，考虑为卵巢不敏感综合征。

⑤免疫学检查：注意询问有无自身免疫病，有条件可测定抗卵巢抗体、抗卵子抗体、抗甲状腺抗体、抗核抗体、抗平滑肌自身抗体等。

（2）卵巢功能预测：测定闭经病人的卵巢功能，既能鉴别卵巢性闭经与其他类型闭经，又能了解卵巢功能衰退的程度，对闭经病人的早期诊断及治疗有重要意义。

①基础体温测定：正常月经周期雌孕激素呈周期性波动，孕酮作用于体温调节中枢，使排卵后体温较排卵前升高0.4℃，并持续约14天，称基础体温双相。提示卵巢有排卵和黄体形成。

②阴道脱落细胞学检查：观察表中底层细胞的百分比，根据成熟指数监测体内雌激素变化，了解卵巢功能。

③宫颈黏液检查：雌激素使宫颈黏液稀薄，拉丝度长，并出现羊齿状结晶，孕激素抑制羊齿状结晶形成，出现排列成行的椭圆体。根据黏液的量和性质（Insler评分），判断体内雌激素水平。

④血激素测定：放免测定雌二醇、孕酮及睾酮、雄烯二酮简便易行，可反映卵巢功能的基本状态。如果雌、孕激素低，提示卵巢功能异常或衰竭；雄激素升高，提示有男性化肿瘤、多囊卵巢综合征、睾丸女性化综合征等疾病的可能。基础FSH的测定对卵巢储备功能的预测有重要意义。月经周期第2～3天取静脉血查FSH水平，如＞20U/L，提示卵巢储备量下降。随着体外受精胚胎移植（IVF-ET）技术越来越广泛应用于临床，基础FSH与卵子质量的关系引起了广泛的重视。研究表明基础FSH与促排卵治疗中卵泡发育的数量和卵母细胞的质量有关。相同的促排卵方案，基础FSH越高，能采集的卵母细胞数越少，IVF-ET的妊娠率越低，妊娠后的流产率越高。

⑤氯米芬刺激试验：也称氯酚胺激惹试验，用于预测卵巢的储备能力。

⑥GnRH兴奋试验：应用GnRH100µg一次性静脉注射，用药后30～90分钟LH升致用药前3倍，而FSH不变，提示垂体功能良好；LH无反应，提示垂体功能不良；FSH及LH反应均亢进者或FSH反应较LH亢进，为卵巢功能衰退。

4. ROS与POF的治疗　由于许多病人不能接受腹腔镜检查，即使腹腔镜下活检也不一定能切到适当的组织来确诊卵巢早衰和卵巢不敏感综合征，所以临床上很难把二者区分开来。卵巢不敏感综合征是一种可治性疾病，经适当治疗多可成功地诱发排卵；卵巢早衰也并非不可逆，仍有许多自然缓解及药物诱导排卵成功的病例。传统的观念认为卵巢早衰病人卵巢功能衰竭，极少有卵泡生长。近年来许多学者发现卵巢早衰并非不可逆，大约有25%的病人可能在1～5年内恢复卵泡生长。而辅助生育赠卵技术的临床应用给药物诱导排卵失败的病人带来新的希望。故对有生育要求的病人不宜放弃治疗。

（1）雌孕激素替代治疗：无生育要求者行雌孕激素替代治疗。尽早给予适量雌激素消除更年期症状，预防骨质疏松和心脑血管疾患。常用己烯雌酚加甲羟孕酮序贯用药。一般从月经第5天开始口服己烯雌酚每天0.5～1mg（或炔雌醇每天0.05mg），连服20天，第16天加甲羟孕酮5mg，每日2次，连服5～7天，共服4～6个周期。也可应用倍美力每天0.625mg代替己烯雌酚。越早应用激素替代治疗，卵巢功能恢复的可能性越大。

（2）促排卵治疗：大量应用雌激素可以通过负反馈减少FSH的分泌，降低高促性腺激素对卵巢受体的降调节作用，减少卵巢抗原的合成；外源性雌激素协同体内的FSH诱导卵泡颗粒细胞自身促性腺激素受体生成，从而使卵巢恢复对促性腺激素的敏感性。

应用雌孕激素替代治疗后，部分病人可恢复自然排卵，尽管排卵率很低，但同时为其他治疗方法奠定了基础。据报道，大剂量的促性腺激素对卵巢早衰和卵巢不敏感综合征的疗效均不肯定，但雌激素治疗后，二者均有一定的成功率。方法是每天应用HMG 2～4支，超声监测至卵泡成熟，再注射HCG 10 000～15 000U诱发排卵。诱发排卵的成功率与闭经的年限及基础FSH值关系很大，闭经＜1年治疗后妊娠率高于闭经年限长者，FSH＞50U/L者治疗成功率明显下降。

（3）赠卵：1984年，第一例卵巢早衰病人通过激素替代治疗和卵子赠送获得了成活新生儿，解决了一部分顽固性不孕。此后，许多学者进行了进一步的研究，简化了激素替代治疗方案，使之越来越广泛地应用于临床，并取得了较常规IVF更好的成功率（周期成功率达35%～75%）。

卵巢早衰和卵巢不敏感综合征是卵子赠送的两个主要指征。为获得胚胎移植成功，卵巢功能衰竭的病人需进行类固醇激素替代治疗以促进子宫内膜发育，改善机体的内分泌环境，使之具备接受孕卵的能力。应用血激素测定、子宫内膜活检、阴道B超与Doppler测定子宫动脉血流阻力了解子宫内膜接受性，调整给药剂量，可获得同步发育的子宫内膜和满意的激素环境。妊娠后必须使用类固醇激素维持至妊娠12周。

（4）免疫抑制药：由于卵巢早衰和卵巢不敏感综合征均存在免疫因素，而肾上腺皮质激素可以抑制自身免疫抗体的产生，对二者均有一定的治疗作用。但多数报道无肯定疗效，不宜长期应用。

（四）多囊卵巢综合征

1. 概述　多囊卵巢综合征（PCOS）是一种女性内分泌系统的疾病，其特点为不孕、月经失调、多毛、肥胖合并双侧卵巢增大呈多囊样改变。由于该疾病病因涉及中枢神经系统、下丘脑-垂体-卵巢轴、肾上腺、胰岛及遗传等多方面，至今尚无定论。

传统的观点认为PCOS是一种卵巢来源的、非肿瘤的、依赖于LH的卵泡膜细胞增生，使雄激素分泌过多。近年来胰岛素拮抗和高胰岛素血症与高雄激素血症同时存在于PCOS中，引起了许多学者的注意，尽管二者关系仍有许多争论，但多数学者认为胰岛素拮抗和高胰岛素血症是高雄激素血症的病因之一。卵巢和肾上腺酶系统的功能障碍也是形成高雄激素血症的重要原因。

PCOS在临床上有三大特征：

①长期无排卵现象：有研究表明，大约75%不排卵病人是多囊卵巢综合征。常表现为月经稀发、闭经、不孕。

②雄激素过多的表现，如肥胖、多毛、痤疮，少数病人表现为黑棘皮病。

③LH/FSH比例增大伴有一定量的雌激素增高。病人尽管闭经，但子宫内膜不萎缩，呈持续增生状态。

2. 治疗　PCOS的治疗目的在于恢复正常月经和生育功能，防止子宫内膜恶变。根据病人的就诊要求主要分为治疗不孕和多毛。

（1）不孕症的治疗：体重控制可以使部分病人恢复排卵功能，对促排卵药物有良好的反应，还可以预防心脑血管疾病和糖尿病的发生。

药物调节排卵常用氯米芬（clomiphene citrate）。氯米芬为PCOS的首选药物，具有微弱的雌激素作用，又有抗雌激素作用。加用HCG、地塞米松或延长氯米芬用药时间可有助于常规用量无排卵的病人恢复排卵。

应用氯米芬治疗无排卵或有排卵但未妊娠者，可以应用HMG或FSH治疗。月经第3～5天开始每日肌注HMG1支（含FSH75U，LH75U），B超监测排卵，根据卵泡发育情况调整HMG用量。由于HMG压抑垂体内源性LH分泌，一般不会出现排卵前的自然LH高峰，故需在卵泡直径达18～20mm时肌注HCG 5 000～10 000U诱导排卵。近年来提倡小剂量FSH渐增方案，即初剂是每日1支，持续8～14天后若无反应，每日加用半支，可以发现FSH阈值，避免OHSS发生。

PCOS病人应用长效GnRH-a（每月3.75mg）肌内注射3～6个月，卵巢可明显缩小，卵泡的数目减少，LH的浓度、LH/FSH的比值以及雄激素的水平均有明显的下降。应用GnRH-a 200～500µg，皮下注射2～4周，也可以降低LH和雄激素水平，再用HMG、FSH或GnRH脉冲治疗，其排卵率和妊娠率有所提高，最重要的是卵巢过度刺激综合征（OHSS）和流产率明显降低。

下丘脑GnRH脉冲释放异常是PCOS不排卵的原因之一，模仿正常脉冲形式应用GnRH可以引起正常的促性腺激素的释放和排卵，可达到治疗的目的。给药方法有静脉和皮下两种，每天10～40µg，间歇90～240分钟，排卵率25%～87%，妊娠率为0～50%，差别较大，多数报道妊娠率低，而方法较复杂，故临床应用较少。

对于应用6个月以上标准的促排卵周期治疗后有排卵但仍未妊娠的PCOS病人，可以选择IVF-ET治疗。PCOS病人可以取得与纯输卵管因素病人相似的妊娠率，注意其中重度OHSS发生率高，多胎妊娠率高。

药物治疗失败者也可选择手术治疗。卵巢楔形切除术的缺点是有10%的病人发生粘连，造成机械性的不孕，并且其疗效不持久，数月后症状复发。故目前已很少应用。通过腹腔镜下电烧灼、透热或激光打洞，每侧卵巢破坏15～20个多囊部位，可以引起自发排卵或增加对氯米芬治疗的敏感性，这种方法和楔形切除术一样可以引起雄激素和抑制素的下降。术后排卵率为70%～92%，妊娠率为36%～86%。但尽管腹腔镜手术是为了减少开腹楔形切除术造成的粘连，但实际上并不能完全避免粘连的形成，因此手术中尽量减少卵巢包膜的损伤和完全止血是非常重要的。另外腹腔镜手术也有疗效不持久和症状复发的缺点。

（2）多毛的治疗

①口服避孕药：用于治疗卵巢来源的高雄激素症。用口服避孕药反应大者可以选用甲羟孕酮150mg，每3个月肌注1次，或30mg每日口服，作用较口服避孕药弱，但LH压抑效果明显，也可以使睾酮降低。即使无多毛者也建议间断应用此药预防内膜增生，减少内膜癌发生的可能性。

②螺内酯：雄激素抑制药，可以抑制卵巢和肾上腺的雄激素的合成，竞争毛囊的雄激素受体，抑制5α还原酶的活性。日服50～200mg。抗多毛作用出现较慢，6个月后明显显效，2%～5%安体舒通霜可以治疗痤疮。

③醋酸氯羟甲烯孕酮：是有效的抑制促性腺激素分泌的孕激素制剂，是通过与雄激素受体结合来阻断雄激素的作用，口服每日2mg，3个月显效。

④地塞米松：用于治疗肾上腺雄激素过多的高雄激素症。每晚0.25～0.5mg，以压抑中枢神经系统肾上腺轴的睡眠高峰。也可用泼尼松5～7.5mg治疗。

⑤GnRH-a：通过抑制促性腺激素分泌达到抑制卵巢来源的雄激素。皮下注射或喷鼻，每日1次，500～1 000µg，持续6个月，或长效制剂3.75mg，每月1次。为避免长期低雌激素的负作用，每日应加用1.0mg雌二醇和2.5mg甲羟孕酮或口服避孕药。这种方法用药复杂，费用较高，应用于严重卵巢性高雄激素血症合并高胰岛素血症者。