脂肪肝也不是一种独立的疾病，是由诸多原因造成的后果。脂肪肝的发病机制至今尚未明确，下列因素可能起一定的作用。
1．脂肪代谢异常 ①游离脂肪酸输送入肝增多；②肝合成游离脂肪酸或由糖类合成三酰甘油增加；③脂肪酸在肝线粒体中的氧化减少；④极低密度脂蛋白合成分泌减少，三酰甘油转运障碍。
2．激素影响 雌激素、皮质醇、生长激素、胰高糖素、胰岛素及胰岛素样生长因子等，可能通过改变能量代谢来源而诱发脂肪肝形成。
3．环境因素 饮食、营养状态、食物污染及肝炎病毒感染等因素与脂肪肝及其并发脂肪性肝炎、肝硬化有关。
4．遗传因素 无论是酒精性或非酒精性，都存在一定的遗传发病因素。
5．氧应激及脂质过氧化损伤 促氧化物增多和抗氧化物减少的氧应激，可致使来自分子氧的游离基或反应性氧产生增加，反应性氧与多价不饱和脂肪酸起脂质过氧化反应生成过氧化脂质。
6．免疫反应 新抗原表达、淋巴细胞表型改变、体液抗体及细胞因子出现与免疫反应有关。
7．肝筛改变 肝窦内皮细胞层呈筛孔状结构（即肝筛），其对脂质代谢具有选择性，以维持肝脏结构的正常；肝筛结构和功能的变化可引起脂质代谢障碍导致脂肪肝、肝纤维化和肝硬化。
8．游离脂肪酸的作用 肝脏脂肪氧化磷酸化和脂肪酸的氧化受损在脂肪性肝疾患的形成过程中起着关键作用。
9．缺氧和肝微循环障碍 长期严重的脂肪肝可因肝内代谢严重紊乱或者脂变的肝细胞压迫肝窦，引起肝细胞缺血坏死，从而诱发肝纤维化肝硬化。酒精性和非酒精性脂肪肝发生肝硬化的进程和概率不同，可能与两者引起肝微循环障碍及缺氧的程度不同有关。
10．长期酗酒 酒精是损害肝脏的第一杀手。这是因为酒精进入人体后，主要在肝脏进行分解代谢，酒精对肝细胞的毒性使肝细胞对脂肪酸的分解和代谢发生障碍，引起肝内脂肪沉积而造成脂肪肝。饮酒越多，脂肪肝也就越严重，还可诱发肝纤维化，进而引起肝硬化。
11．营养过剩 长期摄入过多的动物脂肪、植物油、蛋白质和糖类，这些食物在体内不能被充分利用，过剩的营养物质便转化为脂肪储存起来，导致肥胖、高血脂和脂肪肝。
12．营养不良 临床研究发现，当营养摄入不能满足机体需要时，便会影响脱辅基蛋白及磷脂的合成，致使脂蛋白生成不足。与此同时，糖皮质类固醇分泌增多，大量游离脂肪释放到血液中，超过脂蛋白转运能力而沉积于肝内，就会引发营养不良性脂肪肝。这种疾病同其他病因导致的脂肪肝一样，轻者无症状，中、重症者则会转为慢性肝病。许多爱美的女士采用节食的方法减肥，许多儿童喜欢挑食偏食，这都会给营养不良埋下祸根，从而逐步引发脂肪肝。因此，纠正不良的饮食习惯，合理地吸取膳食营养是改变营养不良、预防脂肪肝的关键。
13．糖尿病、肝炎、甲亢、重度贫血等慢性疾病 糖尿病患者由于胰岛素不足，身体对葡萄糖的利用减少，为了补充能量，体内脂肪酸显著增加，这些脂肪酸不能被充分利用，就会使肝脏的脂肪合成亢进，从而引起脂肪肝。60%肥胖患者会发生糖尿病，他们发生脂肪肝的比率较无糖尿病者要多2倍。
14．高脂血症 高胆固醇血症与脂肪肝关系密切，其中以高三酰甘油血症关系最为密切，绝大多数常常伴有肥胖、糖尿病和酒精中毒。
15．药物性肝损害 药物性肝损害占成人肝炎的1／10，脂肪肝是常见类型。有数十种药物与脂肪肝有关，如大剂量四环素可抑制肝内载脂蛋白合成，使肝内三酰甘油升高，若四环素每天剂量超过2克有可能发生脂肪肝。乙酰水杨酸、糖皮质类固醇、合成雌激素、胺碘酮、硝苯地平、某些抗肿瘤药及降脂药等，都可以导致脂肪在肝内积聚。此外，多种有机化合物及无机化合物，如四氯化碳、氯仿、重金属等可抑制蛋白质合成，导致脂肪肝。
16．感染 如结核病、慢性溃疡性结肠炎、慢性支气管炎、慢性肝、胆、肾脏疾病常可伴发脂肪肝。细菌产生的内毒素也可引起肝脂肪变性。
17．慢性缺氧 如重度贫血、心血管及呼吸系统疾病及高空、高原作业等，常常因为严重缺氧，影响肝脏的脂肪代谢功能，从而发生脂肪肝。
18．其他 不爱运动、长期坐着工作的人等也可能发生脂肪肝。
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