子宫恶性中胚叶混合瘤误诊为子宫黏膜下肌瘤

【病历摘要】

女患，41岁。因“经阴道子宫黏膜下肌瘤切除术后24d，阴道出血量较多1d”，于2009年5月27日入院。平素月经周期规律，量中等，无痛经。白带正常。末次月经记不清楚。3年前出现月经不调，周期15～30d，经期6～7d，经量不多，淋漓不尽，未曾系统治疗。3个月前，下蹲用力后阴道脱出核桃大肿物，平卧后能够自行还纳，后因阴道出血淋漓不尽于2009年4月23日曾在某医院妇科门诊就诊，行彩色多普勒超声检查，提示子宫增大，8．9cm×7．0cm× 4．9cm，肌层回声不均，内膜厚1．8cm，回声不均。妇科检查：阴道内6cm×4cm×3cm肿物，鲜红色，质脆，触之出血，肿物根蒂来自宫颈口内；宫颈正常大，光滑；子宫增大如妊娠2个月大，质地中等，活动良好，无压痛；双侧附件区未触及异常，诊断为子宫黏膜下肌瘤，收入该院行手术治疗。入院第2天行经阴道子宫黏膜下肌瘤切除术加诊刮术。术中探查宫腔深度9cm，因术中刮取的子宫内膜极少，未送病理检查，切下的组织病理回报为子宫黏膜下平滑肌瘤，术后阴道少量出血2d，于2009年4月28日出院。出院后第24天，无明显诱因出现阴道大量出血，来我院妇科门诊就诊，彩色多普勒超声检查，提示子宫增大，肌层回声不均，宫体下段及宫颈管12．5cm×7．2cm低强不均质回声，以子宫黏膜下肌瘤术后、失血性贫血收入我院。

入院后查体：体温36．5℃，脉搏每分钟92次，呼吸每分钟19次，血压110／70mmHg。神志清晰，贫血外貌，检查合作。全身淋巴结无肿大。心界不大，心尖部听诊2／6收缩期吹风样杂音，双肺呼吸音清晰。实验室检查：血红蛋白95g／L，红细胞计数2．98×1012／L，白细胞计数8．9×109／L，中性粒细胞0．69，淋巴细胞0．31，血小板计数307×109／L。肝功能、肾功能正常。妇科检查：阴道通畅；宫颈口扩张，宫口处肿物4cm×3cm，鲜红色，息肉样，触之出血，来自宫颈管内；子宫增大如妊娠近4个月大，质软、活动良好；双侧附件区未触及异常。将带来的某医院的病理切片，送至我院病理科复查该病理切片，仍维持原来的子宫黏膜下肌瘤的病理诊断。

经全科医生讨论，决定行此次诊刮术。刮出的内膜送冷冻病理检查，结果回报为子宫内膜间质肉瘤。于2000年5月29日，在全身麻醉下行子宫全切除术和双侧附件切除术。术后第7天拆线，切口愈合良好。术后病理检查为子宫恶性中胚叶混合瘤。瘤体主要位于子宫下段及宫颈管，镜下为子宫内膜间质肉瘤伴横纹肌和平滑肌分化的肉瘤形态，并有向上皮分化倾向，侵及子宫下段及宫颈管深肌层，浸润肌壁深度大于1／2。术后增加放疗。

【失误分析】

第1次诊治只重视了子宫黏膜下肌瘤的切除，忽略患者子宫增大的其他原因，且诊刮物未送病理检查是最大的失误。术后也未能及时再次行B型超声检查，临床医生对子宫恶性中胚叶混合瘤重视不够，是本病例漏诊的主要原因。

【临床讨论】

子宫恶性中胚叶混合瘤是一种比较少见的恶性肿瘤，好发于绝经后期妇女，主要症状为阴道不规则出血。子宫恶性中胚叶混合瘤由上皮癌成分和间质肉瘤成分组成，占所有子宫恶性肿瘤的1%～10%，占子宫肉瘤的40%，是发生在宫体恶性程度最高的肿瘤之一，5年总存活率约为25%。习惯上有癌肉瘤、米勒管肉瘤、癌性中胚叶混合瘤、中胚叶混合瘤、恶性混合性中胚叶瘤、混合性中胚叶肉瘤、米勒腺肉瘤等名称。之所以有不同的名称是由于对肿瘤组织的发生具有不同观点。Smith认为来自米勒管或宫内膜间质。Sternberg认为由米勒管衍化而来，是幼稚胚胎性间叶组织具备高度分化能力，可衍化为各种米勒源性癌及肉瘤成分。Wilm胚胎残留学说认为来自腰部原始中胚叶组织残余。有学者认为来自午菲管或米勒管残余。总之，多数学者倾向来源于具高度潜在分化能力的米勒管。

1．病理　子宫癌肉瘤的临床病理特点：肿块在宫腔内常呈息肉状生长，切面见不同程度出血、坏死，含异源性骨或软骨成分时有沙砾感；肿瘤易发生肌层浸润和子宫外播散。镜下见子宫恶性中胚叶混合瘤有两种成分，上皮癌成分表现为子宫内膜样、透明细胞样、浆液性、鳞状上皮或黏液样上皮或无分化，肉瘤成分表现为同源性（内膜间质样、纤维肉瘤样、平滑肌肉瘤样等）或异源性（软骨肉瘤样、骨肉瘤样、横纹肌肉瘤样及脂肪肉瘤样等）。子宫恶性中胚叶混合瘤的治疗也相应地针对这两种成分。传统上子宫恶性中胚叶混合瘤归在肉瘤范畴，治疗方法也类似于肉瘤，疗效不好。现在多数学者认为如下。

（1）大部分肿瘤的两种成分起源于一个共同干细胞克隆，Fujii等通过分析比较17例子宫恶性中胚叶混合瘤患者两种成分的多个微卫星位点等位基因杂合性缺失（LOH），其中16例两种成分来源于共同的干细胞。

（2）子宫恶性中胚叶混合瘤本质上是一种转化癌（metaplastic carcinoma），肉瘤成分来自上皮癌的诱导。

（3）基因组分析显示，子宫恶性中胚叶混合瘤的癌成分基因组改变，相当于非激素依赖的、恶性程度更高的子宫内膜癌。

（4）子宫恶性中胚叶混合瘤的恶性行为，主要与癌成分相关。因此，McCluggage建议应子宫恶性中胚叶混合瘤的治疗，参照子宫内膜癌的治疗方法，而不是参照肉瘤的治疗方法。最近研究指出，早期子宫恶性中胚叶混合瘤的恶性程度远远超过早期高危子宫内膜癌（低分化子宫内膜样癌或非子宫内膜样癌），治疗上应更充分。

2．临床表现　绝经后期妇女好发，平均年龄为57岁。临床症状多为阴道不规则出血。大体可见肿瘤由内膜长出形成较宽基底的息肉样肿物突入宫腔，质软，表面光滑可伴有溃疡，切面似生鱼肉样，如有异源性可有砂砾感或骨样坚硬区。妇科检查时可见宫颈口有息肉样突出物。

3．鉴别诊断

（1）子宫内膜腺癌：间质中有时可出现良性分化成熟的骨、软骨、脂肪组织等异源成分，亦可出现明显的癌性间质纤维化反应。不要误认为癌肉瘤，癌肉瘤的间叶成分必须是恶性的同源性或异源性肉瘤。

（2）葡萄状肉瘤：肉瘤成分主要与葡萄状肉瘤相鉴别，葡萄状肉瘤主要发生于青少年女性的宫颈或阴道上1／3部位，为胚胎性横纹肌肉瘤的一种特殊类型，上皮下有横纹肌母细胞构成的形成层，且瘤内无癌成分，由于肿瘤所含组织成分数量不等及分化程度不同，组织学图像较复杂，容易误诊为未分化腺癌或某一种类型肉瘤等，对这类肿瘤需多处取材才可以得出正确诊断。葡萄状肉瘤是一种高度恶性肿瘤，预后极差；分化高、较年轻及肿瘤未侵及肌层者，预后较好。

4．治疗

（1）全子宫切除加双附件切除（是子宫肉瘤治疗的标准术式）：对于子宫恶性中胚叶混合瘤，禁忌手术穿破子宫，应剖腹手术，不宜经阴道手术。早期子宫恶性中胚叶混合瘤的附件转移率为15%～20%，应该切除双侧附件。对于其他肉瘤，仅行增大淋巴结活检，但是对于子宫恶性中胚叶混合瘤，应该行标准的盆腔淋巴结切除。因为即使早期子宫恶性中胚叶混合瘤，淋巴结转移率也达16%～32%。子宫恶性中胚叶混合瘤的大网膜转移率约为20%，推荐切除大网膜。因此，现在对子宫恶性中胚叶混合瘤的治疗，推荐参照卵巢癌的分期手术处理。

（2）放疗：与子宫平滑肌肉瘤相比，子宫恶性中胚叶混合瘤对放疗相对敏感，而且盆腔复发占复发的25%～50%，因此，大部分患者术后接受放疗。多数研究认为，辅助放疗可以减少盆腔复发，延长无瘤存活期，但对总体存活期无益处，但也有研究认为辅助放疗可以延长总体存活期。

（3）化疗

1）顺铂加多柔比星：Peters等报道17例子宫肉瘤（其中5例子宫恶性中胚叶混合瘤，2例子宫内膜间质肉瘤，5例晚期子宫恶性中胚叶混合瘤），接受标准分期手术，术后接受多柔比星方案（顺铂100mg／m2加多柔比星45～60mg／m2，间隔3周）6个疗程，然后接受盆腔（或加腹主动脉区）放疗，结果仅4例复发（22%），预计5年存活率75%。研究还指出，如果疗程少于4次或未接受放疗，复发率增加。这虽是一个早期研究，但结果很有临床意义。

2）顺铂加多柔比星加依托泊苷：Resnik等分析42例子宫恶性中胚叶混合瘤患者，其中早期55%，90%行标准分期手术，术后均接受EPA化疗6个疗程［依托泊苷100mg／（m2·d），第1、第2天，顺铂50mg／m2，第1天，多柔比星50mg／m2，第1天，间隔28d］，结果早期患者2年存活率92%，晚期存活率33%，历史回顾早期患者2年存活率一般仅50%左右，晚期患者很少存活超过2年，因此，本方案是一种有效的辅助化疗方案。

3）顺铂联合异环磷酰胺：Sutton等报道65例早期子宫恶性中胚叶混合瘤患者，手术后不接受放疗，单纯接受顺铂［20mg／（m2·d），第1～5天］联合异环磷酰胺［1．5g／（m2·d），第1～5天］化疗，3周为1个疗程，共3个疗程，结果2年存活率约74%，5年存活率约62%，63%的患者出现重度中性粒细胞减少，26%的患者出现重度血小板减少，这是目前一个样本数量较大的试验，这个方案也是现在治疗子宫恶性中胚叶混合瘤的最常用方案。

4）放疗联合化疗：Menczer等最近回顾49例子宫恶性中胚叶混合瘤术后辅助治疗情况，比较单纯化疗、放疗和化疗放疗联合3种治疗方法，结果联合治疗的死亡率显著低于单纯化疗和低于单纯放疗，研究者认为联合治疗，是值得进一步深入探讨的治疗方法。

5）复发的治疗：总体上子宫恶性中胚叶混合瘤约60%术后复发，早期肿瘤复发率为40%～60%，晚期肿瘤即使术后接受辅助放疗或化疗，复发率仍达80%～90%，复发几乎都发生在2～3年。复发后根据患者的一般情况、复发肿瘤情况、肿瘤对化疗敏感度等，判断是否适合手术治疗，能手术的尽量先行肿瘤细胞减灭术，然后对没有放疗史的患者给予放疗或放疗结合化疗，对有放疗史的患者给予化疗。

6）内分泌治疗和生物治疗：子宫恶性中胚叶混合瘤的雌、孕激素受体含量较少，对孕激素或他莫昔芬（TAM）治疗不敏感。Amant等观察2－甲氧雌二醇（2－methoxyestradiol，一种抗细胞增生药物）体外对一种子宫恶性中胚叶混合瘤细胞系的纯肉瘤细胞分化亚系SK－UT－1细胞的作用，发现可以抑制肉瘤细胞生长，阻滞细胞周期在G2／M期，诱导非p53依赖性凋亡，而孕激素、他莫昔芬、LHRH刺激细胞生长。酪氨酸激酶抑制药STI571是近年抗肿瘤药物热点，对表达癌基因kit，并且11外显子突变的肿瘤有效，子宫肉瘤虽表达kit，但没有11外显子突变，故推测此药对子宫肉瘤无效。ErbB－2抗体是另外一个靶向治疗药物，Amant等发现子宫恶性中胚叶混合瘤的肉瘤成分阴性，上皮成分阳性，未分化肉瘤阳性，推测ErbB－2抗体对子宫恶性中胚叶混合瘤和未分化肉瘤可能有一定作用，而对其他类型肉瘤无效。

5．预后　比较肯定的预后因素是分期，其他预后因素均有争议，包括患者年龄、绝经状态、孕产次、肌层浸润深度、淋巴血管间隙浸润、核分裂数、分化程度、同源或异源等。子宫癌肉瘤与低分化子宫内膜样腺癌，浆液性或透明细胞癌比较，更易发生子宫外播散和盆腔淋巴转移。肿瘤体积较大时，易发生淋巴、血管腔内转移，从而明显降低患者的生存率。Silverberg等的研究，显示手术病理分期、深肌层浸润、淋巴结及脉管内肿瘤转移、附件或子宫浆膜面肿瘤转移、有残留病灶者、腹水细胞学阳性等因素与不良预后及肿瘤复发相关。

【临床思维】

本例的误诊原因主要在于病理结果的误诊。因为子宫肉瘤的成分复杂，类型较多，病理诊断较困难，需要有丰富阅片经验的病理医生才能作出较准确的病理诊断。由于误诊的原因，导致术前讨论不够充分，对子宫恶性中胚叶混合瘤的处理原则了解不够深入，导致手术的不彻底，没有切除盆腔淋巴结和大网膜。通过本例，我们应该认识到临床的发展离不开病理的支持，临床和病理的充分沟通和交流是非常重要的。

【吸取教训】

临床医生在对疾病进行诊治时，应对病情进行全面分析和正确处理，当临床医生对肉眼观察高度怀疑黏膜下肌瘤有恶性可能而病理诊断为良性肿物时，应积极与病理科医生沟通，并建议其送病理组织到上级医院会诊，以免延误治疗。

（中山大学孙逸仙纪念医院　姚婷婷　林仲秋）