先导化合物的优化

由于发现的先导化合物可能具有作用强度或特异性不高、药代动力性质不适宜、毒副反应较强或是化学或代谢上不稳定等缺陷，先导化合物一般不能直接成为药物。因此有必要对先导化合物进行优化以确定候选药物，这是新药研究的最后一步。简要地说，先导化合物的优化就是基于相似性原理制备一系列化合物，评价其全面的构效关系已对其物理化学及生物化学性质进行优化。优化后再进行体内外活性评价，循环反馈，最终获得优良的化合物——候选药物。

先导物的成功优化可以显著改善药物的各方面性质，提高其上市的可能性并降低后期开发的风险与投入。

（一）以药物转运和代谢为基础的优化

药物在体内的作用过程分为药剂相（剂型的崩解，药物的释放或溶出。以给药剂量被吸收的百分比率为其优劣的衡量标准）、药代动力相（药物的吸收、分布、代谢和排泄。能否把药剂运送到所期望的部位、这种运送的专一性如何使其衡量标准）和药效相（药物与靶组织的相互作用及其效果，由先导物的生物活性决定）。可见，体外试验有效只说明其药效相较为高效。所以先导物的药代动力优化主要改善先导物的转运与代谢。对于转运的优化实例是具有碱性的H1受体拮抗药的优化。研究发现如果在一些药物的分子结构中引入羧基，一方面可以增强药物的水溶性；另一方面，由于极性的增加，使药物不易通过血脑屏障，减轻了药物的嗜睡的不良反应。基于这一发现优化得到非镇静性抗过敏药西替利嗪（cetirizine）和阿伐斯汀（acrivastine），这两种药物都被很好地应用于临床。代谢的优化方法比如在一些易受酶促攻击的基团，如酯键、酰胺键、β-内酰胺环、偶氮键和肽键附近引入大体积基团以增加位阻，从而增加其对酶的稳定性。这种优化可以延长药物的半衰期，延长作用时间，相反的优化也可以缩短半衰期，减少药物的残留量。用这种方法进行优化的成功例子如氯普鲁卡因（chloroprocaine）与美普卡因（mepryicaine）。

（二）先导物结构简化

一般从自然界得到的先导物来源十分有限，但同时这些化合物的结构十分复杂，这使人工合成这些药物的成本十分高昂从而失去市场开发价值。一直以来，人们致力于简化这些先导物的结构，以解决资源短缺和成本高昂的问题。这种优化一般常采用母核剖裂法进行。迄今为止有许多成功的例子，如早期因找不到A环芳香化的甾体来源，导致雌性激素来源困难。后来经试验发现只要分子中在刚性甾体母核两端的供电子基团之间的距离为8．55，分子宽度为3．88，就具有雌激素的某些性质，于是优化得到了己烯雌酚。另一个成功的例子是降血脂药氟伐他汀的研发。该药是以橘青霉素为先导物的，但由于橘青霉素中含有多个手性碳原子，全合成产率极低，因此不能作为药品。后来依据该药的靶酶性质，结合构效关系，简化得到了人工代用品氟伐他汀，这种代用品具有结构简单、活性强、不良反应小等特点。

（三）设计类似物

类似物设计是指以现有药物或具有生物活性的化合物为先导物，对其结构进行局部修饰或改造，获得疗效更好、毒副反应更小的新药的研究方法。在设计类似物时，必须考虑到新加的基团可能导致药物活性的显著变化甚至是失活，也有可能导致药物产生其他的效果。尽管如此，类似物的设计仍是目前优化先导物的主要方法。目前的类似物设计常常是通过取代基的变化、结构的扩展、链的伸缩、环的改变、结构锁定以及等电子体替换等实现优化的目的。

研究证明，当一些刚性的基团，如碳碳双键或三键被引入柔性分子中后，原来的有利的药效团即可被固定在某一位置，形成刚性类似物，从而增强类似物的药理活性。这种方法又称结构限制。成功的例子如在吗啡的C6位与C14位之间引入双键，制成比吗啡效力强200倍的镇痛药埃托啡（etorphine）等。

依据相似相溶原理，增加烃链碳原子，可明显增加药物的脂溶性，从而改变其体内转运等性质。比如巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸在生理条件下呈离子状态，因而无镇定催眠作用。于是在其C5位上引入两个烃基，得到的物质脂溶性较好，更利于穿透血脑屏障起效。另外，大基团的引入使得这一系列药物的结构发生改变，导致本来可以与两种受体结合的药物只能与目标受体结合，降低了药物的不良反应并提高了特异性。另一个例子是对芳环上取代基的改变。这种改变可以对芳环上的电子云分布产生影响，从而影响整体分子与相应受体的结合，并有望从中找到最佳药物。

除此以外，改变原子之间的距离也是一种优化先导物的方法。一般在药物中都有若干个特定的与靶标结合的基团，称为药效团。这些药效团之间的距离则对药物的效力有一定的影响，如对肌肉松弛药氯化筒箭毒碱的结构改造中发现，两个季铵结构是药效团，且两个氮原子之间的碳链在9～12个，即距离为13～15时，药物呈箭毒样作用，增加或减少碳链长度，毒性均减弱。据此开发出了人工合成的结构简单的肌松药氯化琥珀酰胆碱（suxamethonium）。

（四）生物电子等排

生物电子等排是先导化合物优化的常用手段。其原理是将化合物结构中的某些原子或基团，用其外层电子总数相等（同价）或在体积、形状、构象、电子分布、脂水分配系数pKa，化学反应性和氢键形成能力等重要参数上存在相似性的原子或基团进行替换，而所产生的新化合物的一种方法。

生物电子等排体分为经典的生物电子等排体与非经典的生物电子等排体两大类。经典的生物电子等排体包括，一价原子和基团（如-OH、-CH3、X-）、二价原子与基团（如-CH2-、-O-、-S-、-NH2）、三价原子与基团（如＝N-、＝CH-）、四价原子与基团（如＝C＝、＝Si＝）。非经典的生物电子等排体包括，环与非环结构、可交换的基团（如磺酰胺基和羧基）、基团反转（如-COOR、-OCOR）。

1．经典的药物电子等排设计

（1）一价生物电子等排体：抗雌激素药物他莫昔芬（1）苯环被甲基取代后得到化合物（2），进一步将—CH3换成—OH和—Cl得到化合物（3）和（4）。研究表明，化合物（2）、（3）和（4）对乳腺中的雌激素受体有选择性作用（图2-1）。

图2-1　一价生物电子等排体结构

（2）二价生物电子等排体：局麻药普鲁卡因酯基中的-O-被其电子等排体-S-和-NH-取代，得到了硫卡因和普鲁卡因胺。其中，硫卡因的局麻作用比普鲁卡因大2倍，而普鲁卡因胺的局麻作用仅为普鲁卡因的1%，目前主要用于治疗心律不齐。

（3）三价生物电子等排体：毛果芸香碱是胆碱神经M受体激动药，由于它是内酯结构，易水解，不稳定。将环上的-CH＝改换成电子等排体—N＝，变成氨基甲酸内酯结构。氨基甲酸酯本比甲酸酯更为稳定，改变后药物的稳定性增强。

（4）四价生物电子等排体及环系等价体：在生物电子等排的应用中，由于C、Si原子之间在原子大小、负电性和亲脂性等方面有很大差异，而且Si—H键也很不稳定，所以这类电子等排体之间的替换还存在很大局限性。

2．非经典药物的电子等排设计

（1）环与非环结构及构象限制：己烯雌酚和雌二醇是环与非环生物电子等排体的一个典型例子。己烯雌酚的双键对于酚羟基和乙烯基在受体部位正确的空间分布取向是极其重要的，其反式异构体的活性是顺异构体的4倍。己烯雌酚与其他雌二醇的非环类似物，因为没有双键结构，而碳碳单键可自由旋转为与雌激素立体结构相似的构象。但也正是由于C-C单键可以自由旋转，形成的构象不如己烯雌酚的立体结构固定，所以活性弱。

（2）可交换的基团：抗菌药磺胺类药物的发现可以说是可交换基团作为电子等排原理运用到药物设计的里程碑，研究表明，对氨基苯磺酸与对氨基苯甲酸不仅电子分布和构型方面相似，在pKa、logP等理化性质方面也很相似。因此，-SO2NH2和-COOH可以说是具有真正意义上的生物电子等排体。

（3）基团反转：基团反转是常见的一种非经典电子等排类型，是同一功能基团间进行的电子等排。-COR与ROC-都是酯，在原来的羧酸和醇的结构差别不大的情况下，这两种酯的空间效应和电性效应亦较近似，所以这种酯基反转常可作为电子等排体应用。镇痛药哌替啶是哌啶羧酸的酯，而阿法罗定是哌啶醇的酯，两者具有相似的溶解度，药理作用相同，但阿法罗定的镇痛作用是哌替啶的16倍。

生物电子等排原理在药物结构的修饰和优化中虽发挥着重要作用，但是用生物电子等排体修饰后的药物分子，虽已达到了预定的改造目的，但这种局部结构的修饰往往使整个分子的性质也随之发生改变。例如改造后的分子，其脂溶性可能增加或降低，进而影响药物的吸收、转运、分布、代谢及排泄，最终影响临床疗效。

（五）先导物立体结构优化

药物立体异构药效的显著差异的根本原因是生物体的对称性破缺。人体内的几乎所有生物大分子，也就是药物作用的一般靶点，基本都是具有手性的。因此，一对几何上对称的景象异构进入人体以后，因被机体作为完全不同的物质处理，而具有显著的药效差异。某些药物的一种对映体有显著治疗作用，而另一种对映体几乎无作用。如S-萘普生（neproxen）和S-布洛芬（ibuprofen）比相应的R-型异构的药效分别要强35和28倍。某些药物的对映体之一具有严重的毒副反应。例如R-（＋）型异构的沙利度胺（thalidomide）具有安全的镇痛功效，而S-（-）型异构体则伴有强烈的致畸作用，另如驱虫药四咪唑（tetramisole）的S-（-）型异构体具有广谱驱虫和增强免疫力的作用，而R-（＋）型异构则有致呕吐的不良反应。某些药物的两种异构体具有完全相反的药效。如哌西那朵（picenadol）（＋）型异构体为阿片受体激动药，而其（-）型异构体却是阿片受体的拮抗药。某些药物的对映体具有互补的功效，故临床上用外消旋体。如在降压药奈比洛尔（nebivolol）的两种异构体中，（＋）型异构体是β1受体阻断药，而（-）型异构体能降低外周血管阻力并对心脏有保护作用。近年来，随着药品准入制度的不断严格，上市的药品大都经过了旋光拆分，或是直接利用不对称试剂合成。随着手性技术的发展和手性工业的建立，21世纪将是手性药物大发展的世纪。

（六）应用前药原理

前药原理，又称药物潜效化原理，系指将有活性的药物通过化学方法制成无活性的衍生物，后者在体内经酶或非酶解作用释放出原药而发挥疗效。原药也称母药，无活性的衍生物称为前体药物。这一改变旨在提高药物的生物利用度、增加药物的稳定性、减少毒副反应、促使药物长效化或掩蔽药物不适臭味等。生物前体的特点为结构类型复杂多样，难以通过简单的水解反应除去载体得到原药。利用这一原理可以改善药物的多方面性质，如通过酯化某些羧基以增强脂溶性和吸收性、将某些药物制成多元酸单酯盐以增强其水溶性、使原药与某些载体形成不易分解的化合物以制成具有缓释作用的药物、附加选择性载体以将药物更有效地转运到作用部位增强专一性、引入保护性基团以提高原药的稳定性、与可识别肿瘤细胞的载体结合以减小抗癌药物的不良反应、经过载体将两个具有协同作用的药物偶联在一起等。

（七）应用软药原理

一个药效强的药物必须同时具有良好的安全性，才能应用于临床。药效与毒性的关系，通常用治疗指数（therapeutic index）来表示，即TI＝LD50／ED50。显然，药物的TI越大，它的安全性、有效性越有保证。一般认为，药物的毒性由固有毒性与代谢物毒性两部分组成。前者是由药物本身的结构决定的，一般可以通过结构改造和构效研究进行优化，予以减小或消除。后者是指药物在代谢过程中产生的活性中间体所具有的毒性。这些活性中间体可能与多种生物大分子反应，产生难以预计和消除的毒性。针对这种情况，曾经有人试图设计不受任何酶攻击的有效药物，并称之为“硬药”，但这是不可能的，因为只要是有药效的药，就一定不能实现对除此以外的所有生物分子的惰性。并且，完全的惰性意味着难以排泄，这种堆积可以产生不可预见的后果。于是，人们根据药物的代谢机制，希望能够设计出只经一步代谢即可转变为无毒、无活性化合物的药物，从而使药物的不良反应降到最低，这就是所谓的软药原理。按现有研究，软药的设计方法有用控释内源物质设计天然软药、无活性代谢物的设计、活性代谢物的设计、软药类似物的设计及活化的软化合物的设计五类。应用这一原理优化的药物有氢化可的松的3-酮基螺四氢噻唑甲酸乙酯衍生物和艾司洛尔等。