无论是采用传统的天然产物发现策略还是利用组合化学库的方法确定先导化合物的结构，都离不开合成化学的手段加以辅助完成新药的研发。尤其组合化学库的方法在设计完成后，其实施就是利用药物合成的手段进行的。而传统方法获得天然产物，其进行产业化制备或进行结构优化，也主要是依赖合成手段完成。因此，天然产物合成法是最重要、最经济和最高效的一种新药获得的手段和方法。
（一）合成分析策略
1．两种合成分析策略的作用 20世纪60年代哈佛大学的Corey教授在天然产物全合成中提出了“逆合成分析”（retrosynthetic analysis）的合成设计策略，将有机合成和药物合成设计提到了逻辑推理的高度，使合成设计趋向于规律化和合理化，因此荣获1990年诺贝尔化学奖。后来加州大学的SpaHer教授与1996年首次提出了在合成中采用正向分析（forward analysis）策略的思想，其后，哈佛大学的Burke等又提出了“正向合成分析”（forward-synthetic analysis）的概念，完善了有机合成和药物合成规律，丰富了药物合成的策略，进一步促进了天然产物和药物合成的发展。
2．逆向合成分析策略 建立组合化学库的过程中，进行结构多样性合成、构建系列目标分子库的手段被称之为“目标分子导向合成”（target-oriented synthesis，TOS），由此而构建的组合化学库被称之为聚焦库（focused library）或靶标库（targeted library）或定向库（directed library）。组合化学库中的分子可以采用“逆向合成分析”策略，进行先导化合物的结构修饰（me too）和优化（me better）理念。
3．正向合成分析策略 近10年的药物研发进程中，上述策略已经取得了成功，但是由于针对某一个先导化合物，仅能得到一种结构类型分子对生命过程影响的信息，显然效率不高，合成所用起始原料的利用率也不高。于是Schreiber学者又提出用“正向合成分析”策略指导合成设计。该策略要求如下。
（1）用最少的反应来构建复杂分子，即在短的合成步骤（3～5步）内用成环、产生手性中心、形成C—C键等手段来实现分子复杂性。
（2）用附件多样性（即在骨架上引入不同基团或小分子片段）、立体化学多样性和骨架多样性等方法增加产物多样性。现在这一研究方法已经被越来越多的药物化学研究者所接受和采纳。例如，英国剑桥大学的Thomas等叫用固载的磷酸酯作为起始单元，采用［2＋3］和［4＋2］环加成、羟基化、氧化裂解、级联还原胺化、级联环关-开-关复分解反应等手段，通过2～4步反应得到了242个化合物，从中筛选到了有良好抗金葡菌活性的gemmaein。
4．两种合成分析策略比较 “逆向合成分析”策略和“正向合成分析”策略对药物合成路线设计和合成方法的选择产生了极大的影响，“正向合成分析”策略和“逆向合成分析”策略间既存在区别，又互为补充（表2-1）。
表2-1 正向合成分析策略与逆向合成分析策略的比较
（引自：张健，张启虹，王晓晨，等．药物合成策略的近期发展．药学进展，2008，32（10）：433-439．）
（二）手性药物合成策略
手性是自然界最重要的属性之一，自然界中构成生命体的基础物质核苷酸、氨基酸和单糖以及由它们构成的生物大分子，如核酸、蛋白质和糖类都具有手性特征。药物分子亦同样如此，药物的对映体在药理作用、临床效果、药效维持时间和毒副反应等方面均有可能存在很大的差异。例如，L-多巴可用于治疗帕金森病，而其对映体D-多巴则具有严重的毒副反应；另一个更为著名的例子是沙利度胺（thalidomide），20世纪50年代，外消旋体沙利度胺作为镇静药给妊娠妇女服用后，出现了大量畸变胎儿（海豹婴儿），后经研究证实该化合物的R构型才真正起镇静作用，而S构型则有强致畸作用。
手性药物合成的技术与方法可分手性拆分（或称外消旋体拆分）、底物诱导（即为化学计量的不对称反应）和不对称催化（催化计量的不对称反应）三种。不对称催化合成（asymmetriccatalytic synthesis）的方法只需少量手性催化剂即可将大量潜手性底物转化为手性产物，是目前有机化学及药物化学的研究热点。不对称催化合成的研究重点主要在两方面：一是对稳定、高效、易回收、价格适中的手性催化剂（chiral catalyst）的研制，手性催化剂主要是由各种类型的手性配体与过渡金属所组成的络合物，它控制着反应的立体化学过程，是获得高光学产物的关键，也是不对称催化的关键；二是不对称合成方法学的研究，包括手性催化反应的放大及工业化技术，手性催化剂的固相负载化技术，无溶剂或水介质条件下的不对称催化等。
近年来，已有许多不对称催化合成的方法被应用到合成手性药物或其重要的手性中间体的过程中。如在研制对禽流感H5N1病毒株有效的A型和B型流感病毒神经氨酸酶抑制药Oseltamivir（10，商品名Tamiflu＠）的研究过程中，罗氏公司和东京大学的研究人员先后分别提出了三条合成该药的路线，最后采用的是一条以内消旋的氮杂环丙烷衍生物和三甲叠氮化钠为起始物，以手性配体与钇的络合物作催化剂的路线，提高了合成效率。
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