药物代谢动力学研究

临床前药动学的研究，即非临床动力学研究，是通过动物的体内、体外及人体外的研究方法，获得药物的基本药动学参数，全面了解药物在体内的转运过程和代谢的性质，是属于对新药有效性与安全性评价的重要组成部分。因为药物本身或活性代谢产物的药代参数是产生、决定或阐明药效或毒性大小（对靶器官效应）的基础，亦是评价药物制剂特性和质量的重要依据，还可为设计和优化临床研究给药方案提供有关参考信息。药物代谢动力学研究的主要内容，应包括药-时曲线，根据药-时曲线数据，求得受试物的药动学参数，静脉注射给药者，应提供药时曲线下面积、表观分布容积、消除半衰期及清除率等。血管外给药者，除提供上述参数外，尚须提供血药峰浓度和达峰时间，以反映药物吸收的规律，另外提供统计矩参数，如平均滞留时间等。而且要求尽可能提供绝对生物利用度或在体离体肠道吸收试验。选择一个动物实验的有效剂量进行组织分布试验，并依据药-时曲线选择代表吸收相、平衡相和消除相三个时间点，至少测定药物在心、肝、脾、肺、肾、胃肠道、生殖腺、脑、体脂、骨骼肌及骨髓中的浓度。排泄试验是当给予动物一个有效剂量后，按一定的时间间隔分段收集尿、粪的样品并测定其药物浓度，样品应收集至测不出药物为止。胆汁中药物的排泄，应以清醒动物胆管插管引流，并以合适的时间间隔收集胆汁测定其药物浓度。关于药物与血浆蛋白结合可采用平衡透析法、超过滤法、凝胶过滤法、光谱法等的方法，但需选择包括有效浓度的三个浓度的三次重复试验，蛋白结合率高于90%的尚可开展体外药物竞争试验。对于创新性药物，应了解其体内生物转化情况，包括转化类型、转化途径及可能涉及的代谢酶。若该药物经体内代谢原形药排泄少于50%时，生物转化研究则采用色谱法或放射性核素标记法分析、分离可能存在的代谢产物，并用色谱-质谱联用等方法初步推测其结构；若经Ⅱ期临床提示其具有开发前景，则可进一步研究代谢产物的可能代谢途径、结构及代谢酶，而当代谢产物具有较强生物活性时，则应开展活性代谢产物的包括动力学试验的研究。另外，创新药物应观察其对药物代谢酶，尤其是细胞色素P450同工酶的诱导或抑制作用。

化学药物中速释、缓释及控释制剂与新生物制品的非临床药动学研究则参照《速释、缓释、控释制剂临床前药动学研究指导原则》及《新生物制品临床前药动学研究指导原则》进行。但就目前来讲，中药天然药物类中属药品注册分类中为尚未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效成分及其制剂外，其他各类新中药的药动学研究，我国尚未具体要求，原因可能系中药新药绝大多数是复方制剂，药味多，成分复杂，尚缺少较好的精密的研究方法，但有些已采用血清药理方法学、体征指标等方法研究新中药的药动学。