肺泡表面活性物质的主要成分

肺泡蛋白沉积症（Pulmaonary alveolar proteirosis，PAP）为一种原因不明的罕见肺部疾病。最早由美国病理学家Rosen等于1935年首次提出。它的显著病理学特征是肺泡腔内及远端细支气管内蓄积大量的PAS（过碘雪夫）染色阳性的磷脂及其各种表面活性蛋白（SP－A、B、C及D）等混合物。由于肺泡腔和小气道堆积过量的表面活性物质致使肺的通气和换气功能受到严重影响，导致进行性呼吸困难。PAP可分为原发性（特发性）和继发性两种类型。病因不明的称原发性；继发性分为3种类型：①继发于恶性肿瘤及其他导致患者免疫功能严重低下的疾病，最常见于血液系统恶性肿瘤，肺癌也可合并PAP；②肺部感染；③吸入某些无机矿物质或化学物质。

一、病因及发病机制

PAP可发生于各种年龄段，发病高峰年龄段为30～50岁，男性较女性多发，男女之比为3∶1，约有半数病例有家族性遗传倾向，表现为常染色体隐性遗传病，吸烟者发病率较高。原发性PAP较为少见。主要发生于婴幼儿和儿童。

PAP的发病机制尚不完全清楚。在生理状态下，由肺泡Ⅱ型细胞分泌合成肺表面活性物质，通过肺泡巨噬细胞Ⅱ型细胞内降解和再循环将其清除，保持动态平衡。但由于各种原因肺泡Ⅱ型细胞增殖活化，使合成分泌表面活性物质（磷脂）过多，或清除功能受损导致肺泡腔和小气道内过多的肺表面活性物质沉积，导致通气和换气功能障碍，出现呼吸困难和低氧血症。PAP患者肺Ⅱ型细胞分泌合成磷脂增多，再吸收减少，使肺泡巨噬细胞过多吞噬磷脂，导致肺泡巨噬细胞功能下降，如游走、黏附、吞噬及杀菌能力降低，增加PAP患者感染的危险性。近年的研究表明GM－CSF及其受体的异常可能是PAP发病的重要原因，GM－CSF在保持肺内表面活性物质的动态平衡中起到十分重要的作用，其作用主要是介导肺泡巨噬细胞对表面活性物质的清除。

二、临床表现

PAP分为原发性和继发性，发病多隐袭，典型症状为活动后气急，以后进展至休息时亦感气急，咳白色或黄色痰、乏力、消瘦。继发感染时，有发热、脓性痰。

三、实验室检查

血生化检查最常见有血清乳酸脱氢酶升高，大多数病例只有轻度升高，在BAL后自动恢复。血清LDH同工酶基本正常。血及BALF中肿瘤标记物CEA和CA199升高，但对诊断PAP无特殊意义。大多数PAP患者均有SP－A和SP－D升高。SP－A显著升高也见于特发性肺纤维化。血清SP－D明显升高只见于PAP。如临床上怀疑PAP，但不宜做支气管肺泡灌洗和开胸肺活检患者，血清SP－A和SP－D测定有临床诊断价值。血清抗GM－CSF抗体在特发性PAP患者中有较高滴度。

PAP患者BALF检查对其诊断有特殊价值。典型的PAP的BALF外观呈乳白色或离心后出现浓稠浅黄色沉淀物。在光镜下可见BALF中炎症细胞间有大量形态不规则，大小不等的嗜酸性颗粒样脂蛋白物质，PAS染色阳性，Aleine Blue染色阴性。BALF的生化检查以磷脂和蛋白占优势。

肺功能检查主要表现为轻中或重度限制性通气功能障碍。当继发呼吸道－肺感染时，也会出现轻度阻塞性通气功能障碍。当呼吸纯氧时，多数PAP患者静脉血分流量高达20%以上。血气分析表现为动脉氧分压和氧饱和度降低，二氧化碳分压亦可能轻度降低，pH多在正常范围，表现为有慢性呼吸性碱中毒，大约有1／3病人运动后血氧下降50%。

典型的胸部X线表现为从两肺门向外放散的弥漫细小的羽毛状或结节状阴影，有典型的“蝶翼征”酷似肺水肿但无肺水肿临床表现。HRCT有很高的诊断价值，其主要表现为两肺斑片状阴影，致密影中可见支气管气影征，边缘清晰、锐利，病灶与周围正常肺组织形成鲜明的对照，形成一种“地图”状，有时呈毛玻璃样改变，小叶间隙和间隔不规则增厚，表现为多角形态的“铺路石”征或“疯狂堆砌”（crazy paving）。

四、病理改变

PAP的主要病理改变是肺泡腔及细支气管内充满微小颗粒的PAS染色阳性的无细胞成分物质，这些PAS染色阳性物质只在肺泡腔和细支气管腔内出现，很少累积间质。肉眼观察病变肺组织表面有多发弥漫性黄或灰白色硬结节，整个肺组织重量明显增加，肺切面有黄白色液体渗出。

五、治疗措施

治疗主要以全肺灌洗为主，通过灌洗将沉积在肺泡表面的活性物质排除，从而改善肺通气和换气功能。抗生素、激素及任何药物均无效。由于全肺灌洗技术的应用，PAP患者的预后得到明显改善，有些患者需要重复多次全肺灌洗治疗，但仍有少数PAP患者病情呈进行性进展，最终死亡。

（李卫东）

参考文献

［1］ Arslan SO，Zerin M，Vural H，et al．The effect of melatonin on bleomycin－induced pulmonary fibrosis in rat s．J Pineal Res，2002，32（1）：212－215．

［2］ Brasch F，Muller KM．Classification of pulmonary alveolar p roteinosis in newborns，infants and children．Pathologe，2004，25：299－309．

［3］ Cappello P，Fraone T，Barberis L，et al，CC－chemokine ligand 16induces a novel maturation program in human immature monocyte－derived dendritic cells．Immunol，2006，177（9）：6143－6151．

［4］ Collins CE，Quismorio FP Jr，et al．Pulmonary involvement in microscopic polyangiitis．Curr Opin Pulm Med，2005，11（5）：447－451．

［5］ Cong M，Chen M，Zhang JJ，et al．Anti－endothelial cell antibodies in antineutrophil cytop lasmic antibodies negative pauci－immune crescentic glomerulonephritis．Nephrology（Carlton），2008，13：228－234．

［6］ Delgado L，Parra ER，Capelozzi VL．Apoptosis and extracellular matrix remodelling in human silicosis．Histopathology，2006；49（3）：283－289．

［7］ Domagala－Kulawik J，Droszcz P，Kraszewska I，et al．Expression of Fas antigen in the cells from bronch alveolar lavage fluid（BALF）．Folia Histochem Cytobiol，2000，38（4）：181－185．

［8］ Dosreis GA，BorgesVM，ZinWA．The central role of Fas－ligand cell signaling in inflammatory lung diseases．J CellMolMed，2004；8（3）：285－293．

［9］ Flaherty KR，Toews GB，LynchⅢJP，et al．Steroids in idiopat hic pulmonary fibrosis，aprospective assessment of adverse reactions response to therapy，and survival．Am J Med，2001，110（4）：278－282．

［10］FubiniB，Hubbard A．Reactive oxygen species（ROS）and reactive nitrogen species（RNS）generation by silica in inflammation and fibrosis．Free Radic BiolMed，2003，34（12）：1507－1516．

［11］Girard T，Mahr A，Noel LH，et al．Are antineutrophil cytoplasmic antibodies a marker predictive of relapse in Wegener＇s granulomatosis。A prospective study．Rheumatology（Oxford），2001，40：147－151．

［12］Golan－Gerstl R，Wallach－Dayan SB，Amir G，et al．Ep ithelial cell apoptosis by fas ligand－positive myofibroblasts in lung fibrosis．Am J Resp irCellMol Biol，2007，36（3）：270－275．

［13］Grunewald J，Eklund A，Olerup O．Human leukocyte antigen class I alleles and the disease course in sarcoidosis patient s．Am J Respir Crit Care Med，2004，15（169）：696－702．

［14］Gulbay BE，Celik G，Kumbasar O，et al．Microscopic polyangiitis with unusual lung involvement．Respirology，2005，10（5）：678－681．

［15］Hagimoto N，Kuwamo K，Inoshima I，et al．TGF－β1as an enhancer of fas－mediated apoptosis of lung epithelial cells．J Immunol，2002，168（12）：6470－6478．

［16］Hamzaoui A，Ammar J，Grairi H，et al．Exp ression of Fas antigen and Fas ligand in bronch alveolar lavage from silicosis patients．Mediators Inflamm，2003，12（4）：209－214．

［17］Hao Z，HampelB，Yagita H，et al．T cell－specific ablation of Fas leads to Fas ligand－mediated lymphocyte depletion and inflammatory pulmonary fibrosis．J Exp Med，2004，199（10）：1355－1365．

［18］Harada T，Amano T，Takahashi A，et al．Necrotizing sarcoid granulomatosis presenting with elevated serum soluble interleukin－2receptor levels．Respiration，2002，69（5）：468－470．

［19］Hellmich B，Ehlers S，Csernok E．Update on the pathogenesis of Churg－Strauss syndrome．Clin Exp Rheumatol，2003，21（6Suppl 32）：S69－77．

［20］Iannuzzi MC，Maliarik MJ，Poisson LM，et al．Sarcoidosis susceptibility and resistance HLA2DQB1alleles in African Americans．Am J Respir Crit Care Med，2003，14（167）：1225－1231．

［21］J anssen R，Sato H，Grutters JC，et al．Clara cell 10protein gene polymorphism and sarcoidosis susceptibility in Dutch and J apanese．Am J Respir Crit Care Med，2004，18（170）：1185－1187．

［22］Jayne D，Rasmussen N，Andrassy K．A Randomized Trial of Maintenance Therapy for Vasculitis Associated with Antineutrophil Cytoplasmic Autoantibodies．N Engl J Med，2003，349（1）：36－44．

［23］Joseph AL，Luis AO．Antifibrotic therapy for the treatment of pulmonary fibrosis．Am J Med Sci，2001，322（3）：213－221．

［24］Khurma V，Appen R，Wolf MD，et al．Wegener granulomatosis presenting as bilateral loss of vision．J Clin Rheumatol，2005，11（5）：267－269．

［25］Kolb M，Margett s PJ，Galt T，et al．Transient transgene expression of decorin in the lung reduces the fibrotic response to bleomycin．Am I Crit Care Med，2001，163（6）：770－777．

［26］Kur dziel KA．The panda sign．Radiology，2000，215：884－885．

［27］Li JZ，Li YJ，Li ZH，et al．Cell apoptosis and the change of Fas／FasL gene in experimental pulmonary fibrosis．Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi，2005，28（3）：171－184．

［28］Li KG，Xiang HL．Effect of Feitai on bleomycin－induced pulmonary fibrosis in rats．J Et hnopharmacol，2005，96（1）：537－544．

［29］Lima IV，Galrao LA，Maia TS，et al．Spinal cord compression by ectopic calcinosis in scleroderma．Clin Exp Rheumatol，2005，23（5）：704－706．

［30］Matsuyama W，Watanabe M，Shirahama Y，et al．Discoidin domain receptor 1contributes to the survival of lung fibroblast in idiopathic pulmonary fibrosis．Am J Pathol，2006；168（3）：866－877．

［31］Maxwell JR，Yadav R，Rossi RJ，et al，IL－18bridges innate and adaptive immunity through IFN－gamma and the CD134 pathway．Immunol，2006，177（1）：234－245．

［32］Nunes H，Soler P，Valeyre D，Pulmonary sarcoidosis．Allergy，2005，60（5）：565－582．

［33］Ohchi T，Shijubo N，Kawabata I，et al．Polymorphism of Clara cell 102kD protein gene of sarcoidosis．Am J Respir Crit Care Med，2004，10（169）：180－186．

［34］Otsuki T，Miura Y，Nishimura Y，et al．Alterations of Fas and Fas－related molecules in patients with silicosis．Exp Biol Med（Maywood），2006，231（5）：522－533．

［35］Peng YH，Gallagher SF，Haines K，et al．Nuclear Factor2kappaB mediates kupffer cell apoptosis through transcriptional activation of Fas／FasL．J Surg Res，2006，130（1）：58－65．

［36］Petersen BL，Rengtved P，BankM I，et al．High exp ression of markers of apoptosis in Langerhans cell histiocytosis．Histopathology，2003，42（2）：186－193．

［37］PhilipaM，Donald A，Rowley B，et al．Inflammation as a tumor promoter in cancer induction．Semin Cancer Biol，2004，14（6）：433－439．

［38］Popper HH，Klemen H，Colby TV，et al．Necrotizing sarcoid granulomatosis：is it different from nodular sarcoidosis。Pneunologie，2003，57（5）：268－271．

［39］Raghu G，Brown KK，Bradford WZ，et al．A placebo－controlled trial of interferonγ21bin patient s wit h idiopat hic pulmonary fibrosis．N Engl J Med，2004，350（5）：125－133．

［40］Reinhold－Keller E，Beuge N，Latza U，et al．An interdisciplinary approach to the care of patients with Wegener’s granulomatosis：longterm outcome in 155patients．Arthritis Rheum，2000，43：1021－1032．

［41］Rossi SE，Erasmus JJ，Volpacchio M，et al．“Crazy－paving”pattern at thin－section CTof the lungs：radiologic2pathologic overview．Radiographics，2003，23：1509－1519．

［42］Sa′nchez－Capelo A．Dual role for TGF－beta1in apoptosis．Cytokine Growth Factor Rev，2005，16（1）：15－34．

［43］Schwarz MI，Brown KK．Small vessel vasculitis of the lung．Thorax，2000，55：502－510．

［44］Selman M，King TE J r，PardoA．Idiopathic pulmonary fibrosis：prevailing and evolving hypotheses about its pathogenesis and implications for therapy．Ann Intern Med，2001，134（2）：136－151．

［45］Seymour JF，Presneill JJ．Pulmonary alveolar proteinosis：progress in the first 44years．Am J Resp ir Crit CareMed，2002，166：215－235．

［46］Shah PL，Hansell D，Lawson DR，et al．Pulmonary alveolar proteinosis：clinical aspects and current concepts on pathogenesis．Thorax，2000，55（1）：267－277．

［47］Silva CI，Muller NL，Fujimoto K，et al．Churg－Strauss syndrome：high resolution CT and pathologic findings．J Thorac Imaging，2005，（2）：74－80．

［48］Stewart JH，Nguyen D，Chen GA，et al．Induction of apop tosis in malignant pleuralmesothelioma cells by activation of the Fas（Apo21／CD95）death signal pathway．J Thorac Cardiovasc Surg，2002，123（2）：295－302．

［49］Szczeklik J，Trojan J，Kop inski P，et al．Apop tosis of bronchoalveolar lavage lymphocytes（L－BAL）in pneumoconiosis．Przegl Lek，2004，61（4）：235－240．

［50］Tanel A，Averill－Bates DA．Activation of the death recep tor pathway of apoptosis by the aldehyde acrolein．Free Radic BiolMed，2007，42（6）：798－810．

［51］Trapnell BC，Whit set t JA，Nakata K．Pulmonary alveolar proteinosis．N Engl J Med，2003，349（26）：2527－2539．

［52］Trinchieri G，Interleukin－12and the regulation of innate resistance and adaptive immunity．2003，3（2）：133－146．

［53］W，Larocque P，et al．Fas ligand2induced murine pulmonary inflammation is reduced by a stable decoy receptor 3analogue．Immunology，2003，110（2）：225－233．

［54］Webb TJ，Sump ter TL，Thiele AT，et al．The phenotype and function of lung dendritic cells．Crit Rev Immunol，2005，25（6）：465－491．

［55］Wynes MW，Riches DW．Induction of macrophage insulin－like growth factor－I expression by the Th2cytokines IL－4and IL－13．J Immunol，2003，171（7）：3550－3559．

［56］Xu YD，Hua J，MuiA，et al．Release of biologically active TGF－betal by alveolar epithelial cells results in pulmonary fibrosis．Am J Physiol Lung CellMol Physiol，2003，285（3）：527－539．

［57］Yuan BJ，Liu ZZ，Ding XR，et al．Levels and clinic significance of serum soluble Fas and soluble Fas ligand in coalworkers′pneumoconiosis．Zhonghua Lao DongWei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi，2006，24（2）：81－96

［58］侯显明，于润江 ．间质性肺病学 ．第1版 ．北京：人民卫生出版社，2003．

［59］施焕中，林江涛 ．肺脏免疫学及肺脏相关性疾病 ．第1版 ．北京：人民卫生出版社，2006．