特发性肺含铁血黄素沉着症（idiopathic pulmonary hemosiderosis，IPH）是一种原因未明的少见病，临床表现为咳嗽、气促、咯血和继发性缺铁性贫血。本病肺毛细血管反复出血，渗出的血液溶血后，其中珠蛋白被吸收，而含铁血黄素沉着于肺组织。本病的特征性发病机制为肺内含铁血黄素异常沉积。
一、特发性肺含铁血黄素沉着症的流行病学
特发性肺含铁血黄素沉着症于1864年被首次报道，1931年Ceelan等总结了该病的临床特征，因此又称Ceelan病。IPH多见于儿童，国内外文献报道的儿童IPH患者并不少见，但成人病例鲜有报道。传统观念认为IPH的预后较差，平均2．5年，但现有资料表明，应用激素和免疫抑制药可改善某些患者（特别是成年人）的长期预后，近年IPH生存率有所提升。
二、特发性肺含铁血黄素沉着症的病因学
到目前为止病因尚不明确。学者们认为与先天性肺泡上皮细胞发育和功能异常、免疫功能紊乱、对新鲜牛奶过敏、接触有机磷杀虫剂等多种因素有关。
1．肺泡上皮细胞发育和功能异常 破坏了肺泡毛细血管的机械稳定，引起反复出血。
2．对新鲜牛奶过敏 个别对新鲜牛奶过敏的或牛乳沉淀素增高的幼儿易患IPH，停止牛乳后，临床症状即消失。
3．接触有机磷杀虫剂 Cassimos在希腊对30例特发性肺含铁血黄素沉着症的儿童进行流行病学调查发现，80%儿童生活在乡村，经济条件差，膳食中蛋白含量低。50%患儿持续接触有机磷杀虫剂。Cassimos认为有机磷杀虫剂对具有遗传因素者，可能诱发本病。这有待进一步研究证实。
4．免疫功能紊乱 目前，多数学者认为IPH发病与免疫因素有关。不明原因的抗原刺激机体产生了抗体，抗原抗体复合物作用于肺泡，使肺泡上皮细胞受损，肺泡毛细血管扩张，渗透性增强并发生破裂，导致肺泡毛细血管反复出血。有学者报道，部分IPH患者T细胞亚群异常，免疫球蛋白升高，噬酸性粒细胞增多，肺内肥大细胞聚集。还有研究发现细胞因子和自身免疫性血管炎在IPH发病中有一定作用。糖皮质激素和免疫抑制药治疗有效也支持发病与免疫有关。
部分IPH患儿同时合并结肠炎，可能和麸质过敏有关。也有双胞胎和母子同患该病的，说明该病有遗传因素参与。
三、特发性肺含铁血黄素沉着症的病理学诊断
肺脏重量增加。表面及切面有散在出血斑及深棕色含铁血黄素沉着灶。肺门纵隔淋巴结肿大，因含铁血黄素沉着而呈棕色。光镜观察肺泡上皮细胞变性、脱落和增生。局部毛细血管扩张。肺泡和间质内可见红细胞和巨噬细胞。肺泡毛细血管反复出血引起弥漫性间质纤维化，肺泡间质和血管弹力纤维变性，含铁血黄素沉着，内膜纤维化，支气管动脉肌层轻度增厚。电子显微镜可见弥漫性血管损害，内皮细胞水肿，蛋白质沉着于基底膜上。肺脏经洗涤和干燥后，肺组织内含铁量比正常肺组织大5～2 000倍。
四、特发性肺含铁血黄素沉着症的临床表现
IPH多见于儿童，无性别差异。成人偶有发病，主要见于30岁以下，男性多于女性。病程中多有不同程度的咳嗽、咯血、发热等不适，症状以晨起时为剧。临床症状与肺部出血及期限有关。急性出血期突然发病，咳嗽，咯少量新鲜血丝或小血块，也有咯血量较大者，患者常有自觉胸闷气短，呼吸加快，心悸，心率增快，伴有疲乏无力、低热和面色苍白。慢性反复发作者，上述症状反复出现，肺泡反复出血，最后导致广泛肺间质纤维化，患者常有慢性咳嗽，活动后气短和进行性呼吸困难，发绀明显。若继发肺部感染可有高热，咳嗽加剧，除咯血外，伴有咳黄痰。肺部体格检查轻者可无异常体征，重者听诊呼吸音减弱，大小不等的水泡音，或伴有哮喘音。病程晚期肺纤维化阶段体格检查还能听到广泛Velrco音，有杵状指（趾）。儿童IPH患者的预后较差，成人患者一般病程较长，症状不明显，预后相对较好。
五、特发性肺含铁血黄素沉着症的实验室诊断
本病的诊断主要依据患者反复咯血，不明原因的缺铁性贫血，肺部影像学上出现短暂弥漫性肺泡填充影，磨玻璃样、小结节或片状、网格状阴影，应疑诊本病。进一步检查患者的痰液、支气管肺泡灌洗液或胃液中的含铁血黄素巨噬细胞，即可明确诊断。多数病人血红蛋白降低，血液分析检查为缺铁性小细胞低色素性贫血，白细胞计数多正常，网织红细胞多正常或稍高。血沉增快、血清铁和铁饱和度降低。Coombs试验、冷凝集试验、嗜异性凝集试验均可出现阳性反应。
1．含铁血黄素细胞 自患者的痰液中找到含铁血黄素细胞是确诊本病最重要的依据。采用普鲁士反应染色法检查含铁血黄素细胞。实验原理为巨噬细胞或肺泡上皮细胞含铁血黄素的高铁离子（Fe3＋），在酸性条件下与亚铁氰化钾形成亚铁氰化铁沉淀而呈现蓝色，称普鲁士蓝反应。具体操作为：将新鲜痰涂成薄片，加100g／L的亚铁氰化钾一滴，1～2min后，再加1mol／L的盐酸一滴，混匀，数分钟后细胞内的含铁血黄素颗粒发生普鲁士蓝反应，显蓝色。先用低倍镜检查，再用高倍镜仔细观察。见有分散成堆的蓝色粗大颗粒细胞，直径为1～3μm即为阳性。注意试剂一定要新鲜配制，否则失效，而且所用器材、标本、试剂不可污染高铁，否则易出现假阳性。
由于该细胞检出率较低，故应反复多次检查，以提高阳性率。自患者的痰液中找到含铁血黄素细胞是确诊本病最重要的依据，必要时可取胃液或支气管肺泡灌洗液涂片检查。
有文献报道，痰液、支气管肺泡灌洗液或胃液含铁血黄素细胞检查总阳性率在70%左右，若不能找到该细胞，则需作血清抗体检查或肾穿刺活检，以排除血流动力学、血源性、免疫性、肿瘤性及感染性疾病等。
临床上本病需与继发性肺含铁血黄素沉着症相鉴别。继发性肺含铁血黄素沉着症常见于由心脏病引起心力衰竭患者。由于长期肺淤血，使肺内毛细血管压力增高，血液外渗，患者可出现反复咯血，含铁血黄素沉积于肺组织，故亦可见含铁血黄素巨噬细胞，又称心力衰竭细胞。详细询问心脏病病史、体征和胸部X线检查可进行鉴别诊断。
2．血红蛋白（Hb）检测 血红蛋白浓度是用于贫血诊断和治疗的检测指标。临床在诊断贫血时将血红蛋白浓度减少作为贫血的症状之一。正确判断贫血还要进一步检查平均红细胞体积（MCV）、平均红细胞血红蛋白（MCH）、平均红细胞血红蛋白浓度（MCHC）、红细胞体积分布宽度（RDW）和外周血红细胞形态。由于本病的特征为肺毛细血管反复出血，导致患者小细胞低色素性缺铁性贫血，故红细胞计数和血红蛋白降低，MCV、MCH和MCHC降低。
目前，临床实验室普遍采用血细胞分析仪进行血红蛋白含量测定。其方法有氰化高铁血红蛋白法、氧化血红蛋白法和十二烷基磺酸钠（SLS）血红蛋白测定法。
氰化高铁血红蛋白法的血红蛋白转化速度较慢，不适用于大批量样本检测。而且由于该方法使用了有毒的氰化物作为试剂，从环保角度讲，该方法不适合。
氧化血红蛋白法的血红蛋白转化速度很快，同时该方法不使用有毒的氰化物作为试剂，所以该方法适用于自动检测。但是由于该方法不能将高铁血红蛋白转化为氧化血红蛋白，对于含有大量高铁血红蛋白的样品，就会导致测量值低于真值。
十二烷基磺酸钠（SLS）血红蛋白测定法综合了上述两种方法的优点，已经成为自动检测血红蛋白普遍采用的方法。
3．血液及骨髓细胞计数 患者白细胞计数多正常。红细胞计数降低，网织红细胞正常或升高。骨髓细胞学检查可见红系增生活跃。
4．血沉（ESR）测定 血沉是指红细胞在一定条件下沉降的速度。血流中的红细胞由于膜表面唾液酸所带的负电荷而使其相互排斥，彼此分散悬浮而下沉缓慢。影响血沉增快的主要因素在于血浆，且红细胞的大小、形态等也可影响血沉。生理性血沉增快见于妇女月经期、妊娠和老年人等情况。病理性增快见于各种炎症、组织损伤及坏死、恶性肿瘤、高球蛋白血症、贫血和高胆固醇血症患者。血红蛋白低于90g／L时，血沉可因为红细胞数量稀少摩擦阻力减少而致增快，因IPH患者有缺铁性贫血，故血沉可增快。
随着临床检测技术的不断提高，ESR的检测方法也持续改进，血沉的测定已从ICSH推荐的魏氏法向自动测定法发展。血沉自动测定法有快速、稳定、可为临床提供更多血沉参数的优点，特别是血沉曲线，对疾病病程发展、疗效观察具有重要意义，也更完整诠释了血沉学原理。应注意血样本应在采集后2h内完成，样本分析应在室温（18～25℃）下进行。
5．血清铁（Fe）检查 铁是人体合成血红蛋白的主要成分。在人体内约70%的铁作为血红蛋白的辅基与蛋白结合，另外约25%的铁以铁蛋白贮存铁形式存在。血清铁检查对于临床诊治铁缺乏或铁代谢障碍性贫血及铁负荷过多等疾病具有重要意义。由于本病多数患者血红蛋白降低，表现为缺铁性小细胞低色素性贫血，铁沉积于肺组织内，不能转运合成血红蛋白，故血清铁水平、铁饱和度可呈不同程度降低。通常采用生物化学法的亚铁嗪比色法检测血清铁。
6．转铁蛋白检查（TF） 转铁蛋白是肝脏产生的一种糖蛋白，分子量为77 000dal，占血浆总蛋白的0．3%～0．5%，在体内主要功能是将铁从贮存的部位转运到使用部位。每个转铁蛋白分子可结合2个三价铁离子。血浆中转铁蛋白的浓度与铁供应呈负相关。当患者体内缺铁时，血浆中转铁蛋白的浓度升高。如果贫血是由于红细胞对铁的利用障碍所致，则血浆中转铁蛋白正常或降低。转铁蛋白在急性时相反应中升高，慢性肝炎及营养不良时下降。转铁蛋白与血清铁、转铁蛋白饱和度联合检测可用于贫血的诊断和治疗监测。缺铁性低色素性贫血时TF水平升高，再生障碍性贫血TF正常或低下。妊娠及口服避孕药或雌激素注射时可使血浆TF升高。采用免疫法检测，原理为转铁蛋白抗原和抗－转铁蛋白结合，形成抗原－抗体复合物，检测其浓度。
7．血清免疫球蛋白（Ig）检测 免疫球蛋白是一组具有抗体活性的蛋白质，主要存在于生物体血液、组织液和外分泌液中，是检查机体体液免疫功能的重要指标。人类的免疫球蛋白分为五类，即lgG、lgA、lgM、IgD和IgE。有学者报道IPH患者血清免疫球蛋白IgG、IgA、IgM、IgE异常，且增高占明显优势。临床上对免疫球蛋白检测方法主要有免疫比浊法、荧光免疫法、ELISA、化学发光法等，目前以免疫透射比浊法和免疫散射比浊法最多。免疫透射比浊法和免疫散射比浊法准确性好、精密度高，且散射比浊法优于透射比浊法。
六、影像学检查
特发性肺含铁血黄素沉着症常规的影像学检查方法有胸部X线、胸部CT和胸部MRI。本病早期，轻者胸部X线可正常，或显示两肺纹理增多紊乱。肺出血期间肺双侧磨玻璃样改变，可呈块状或弥漫性分布，也可表现弥漫的结节影，多见于肺门及肺下叶。2～3d内，此种影像融合为网状影，后者在10～14d内吸收。肺出血慢性反复发作会导致肺间质纤维化。CT检查能更早期发现肺中下野弥漫性小结节状阴影。MRI因为对铁的副磁效应而更能特异性地诊断一个新的出血灶。
（孟祥红）
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