抗菌药物不良反应分类与表现

抗菌药物不良反应的分类如下。

量变型异常：由于药物的药理作用增强所致，特点是可以预测，与常规的药理作用有关，反应的发生与剂量有关，停药或减量后症状很快减轻或消失，发生率高，死亡率低。通常包括过度作用、副作用、毒性反应、首剂效应、后遗效应、继发反应、停药综合征等。

质变型异常：与药品的正常药理作用完全无关的一种异常反应，一般很难预测，常规毒理学筛选不能发现，发生率低，死亡率高。对不同的个体来说剂量与不良反应的发生无关，但对同一敏感个体来说药品的量与反应强度相关。通常包括遗传药理学不良反应、过敏反应以及致癌、致畸作用。

按Rawlins和Thomson提出的分类方法，抗菌药物在临床上的不良反应表现属于量变型异常的有A类、B类、C类，属于质变型异常的有F类、H类。

（一）抗生素药类

1．A类（augmented）反应 即扩大的反应，是药品对人体呈剂量相关的反应，其严重程度随剂量增大和疗程延长而增加，可根据药物或赋形剂的药理学和作用模式来预知。这些反应仅在人体接受该药时发生，一般停药或剂量减少时可部分或完全改善，也有的会造成不可逆的损害，终身不愈。A类反应是不良反应中最常见的类型，其决定因素为药物的药动学和药效学特性，主要表现在肝、肾、神经系统、血液等方面。

（1）肝：肝为主要代谢器官，很多抗菌药物特别是口服药进入机体后需经肝代谢，而这些抗菌药物及其代谢产物有可能引起肝损害，或影响肝代谢酶的功能。

肝损害是抗结核药物应用过程中最常见不良反应，典型的药物有异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、对氨水杨酸等，多发生在治疗前期，临床症状有发热、皮疹、淋巴结节病、关节疼痛、嗜酸性粒细胞增多、非典型单核细胞增多等，严重时易与病毒性肝炎混淆。异烟肼的肝毒性可分为轻型和肝炎型，轻型发生率在10%左右，可完全无症状，仅有转氨酶升高；肝炎型可出现病毒性肝炎的各种表现，发生率在1%～2%。利福平对肝毒性的发生率更高，约为20%，与异烟肼合用尤易发生。

大环内酯类药物中，红霉素、乳糖酸红霉素、交沙霉素、罗红霉素等可引起胆汁淤积性黄疸，临床表现主要有黄疸、瘙痒、上腹痛，可伴发热，血象检查嗜酸性粒细胞明显增多，上腹痛较显著者可误诊为胆管疾病；经处理可迅速恢复，无后遗症。

磺胺类药物引起的肝损害表现类似肝炎，活检呈肝细胞坏死，可伴有发热、关节痛、皮疹、嗜酸性粒细胞增多等，严重者可发展为急性或亚急性肝坏死。

静脉注射量较大或长期口服四环素时有可能引起急性或亚急性肝细胞脂肪变性，其发病情况与用药剂量大小、血浓度高低密切相关。孕妇、长期口服避孕药者、肾功能或肝功能减退者及血浆白蛋白低下者尤易发生。临床表现与急性病毒性肝炎相似，病情进展迅速，有中度黄疸、上消化道出血及全身出血倾向等，妊娠者多早产死婴，病死率高。

两性霉素B的疗程一般较长，肝毒性表现为转氨酶升高、黄疸、肝大等，剂量较大时尤为常见。

其他抗菌药物如青霉素类、头孢菌素类、氟喹诺酮类（依诺沙星、氧氟沙星等）、林可霉素类以及大环内酯类中的麦迪霉素、乙酰螺旋霉素、克拉霉素、阿奇霉素等均偶可引起肝损害，表现为一过性或短暂的血清转氨酶升高。

（2）肾：肾血管丰富，是大多数抗菌药物的主要排泄途径，其药物浓度常高于其他器官组织，因而药物所致的肾毒性较为常见，表现轻重不一，轻者呈单纯尿常规和（或）血生化异常，重者可有肾功能减退、甚至尿毒症等。肾功能下降首先表现为蛋白尿和管型尿，继而尿中出现红细胞，并发生尿量增多或减少、尿pH呈碱性、氮质血症、肾功能减退、尿钾排出增多等，其损害程度与剂量及疗程成正比（间质性肾炎除外）。一般于给药后3～6d发生，停药后多在5d内消失或逐渐恢复，少数患者可出现急性肾衰竭、尿毒症等。

氨基糖苷类与肾小管的刷边膜易于结合，浓度远远高于血浓度，因而直接损伤肾小管上皮细胞，严重时可引起肾小管坏死及急性肾衰竭，其毒性大小与药物浓度成正比。老年人、脱水者或两种以上肾毒药物联用者尤易发生。庆大霉素较阿米卡星和奈替米星更易引致肾毒性。

多黏菌素类药物在常规用量时即可引起肾毒性，主要损及肾小管，使肌酐清除率下降；约20%患者用药4d内发生蛋白尿、血尿、少尿等，约2%出现肾小管坏死。

两性霉素B可改变肾小管上皮细胞通透性，导致排泄障碍而增加尿钾排出，引起多种肾损害，发生率高，几乎每个用药者均有之，剂量较大时可能导致不可逆性急性肾衰竭。本品还可引起肾血管收缩，导致肾皮质缺血和肾小球滤过率减少，影响浓缩功能而出现肾性尿崩症。

万古霉素与其他多肽类抗生素一样，主要损及肾小管，其肾毒性发生率一般为5%，如与庆大霉素合用可增至30%以上。

头孢菌素类中头孢噻啶肾毒性较强，现已基本不用，头孢噻吩和头孢唑林在用量较大时也有一定肾毒性，与其他肾毒性药物如氨基糖苷类、强利尿药等合用时尤应注意。

磺胺药的肾毒性主要由于药物在肾小管内析出结晶，引起血尿或梗阻性肾病，甚至发生少尿或急性肾衰竭，也可通过免疫反应导致肾损害。

肾功能减退病人使用四环素和土霉素，使氮质血症、酸中毒等症状加剧。

（3）神经系统

①中枢神经系统：青霉素全身用药剂量过大和（或）静脉注射速度过快时，可直接刺激大脑皮质，出现肌阵挛、惊厥、癫、昏迷等“青霉素脑病”症状，出现时间早则8h，迟至9d。尿毒症时肾排泄青霉素类的功能减低，血浆蛋白对该类药物的结合力下降，游离药物浓度增高，因而有较多药物通过血－脑脊液屏障，当脑脊液中的青霉素浓度超过8U／ml时，可因大脑皮质兴奋性增高而诱发癫发作。

亚胺培南／西司他丁和氟喹诺酮类易透过血－脑脊液屏障，出现头痛、头晕、焦虑、烦躁、失眠等症状，用量较大时可发生惊厥、癫等。

青霉素类、氨基糖苷类、多黏菌素B、两性霉素B等，采用鞘内或脑室内注入给药方式，注射后即刻或数小时内即可引起头痛、颈项轻度强直、呕吐、感觉过敏、背和下肢疼痛、尿频、发热等，脑脊液中的蛋白和细胞也有增加。当注入量较大时则可发生高热、惊厥、昏迷、尿潴留、呼吸和循环衰竭，甚至导致死亡。

②脑神经：引起耳毒性的典型药物是氨基糖苷类，分耳蜗损害和耳前庭损害。耳蜗损害较严重者为新霉素、卡那霉素、阿米卡星、双氢链霉素，临床表现有耳胀满感、头晕、耳鸣等，高频听力先减退，继以耳聋；耳前庭损害有链霉素、妥布霉素、庆大霉素，表现为眩晕、耳鸣、头痛，急剧动作时恶心、呕吐，伴眼球震颤，严重者可致平衡失调，步态不稳。其他抗生素如万古霉素、多黏菌素类、米诺环素、卷曲霉素等也具一定耳毒性。噪声、失水、缺氧、肾功能减退等均系诱发因素，老年人和婴儿尤易发生。对高敏感者及有家族史者应特别注意。

在较大量和较长期应用时，抗菌药物对视神经偶尔也可产生一定毒性。氯霉素长期口服或滴眼，有引起视神经炎、视神经萎缩甚至失明的可能。口服乙胺丁醇后可能发生球后视神经炎、视网膜出血及色素变化。链霉素、异烟肼等可引起视神经炎及视神经萎缩。磺胺药、卡那霉素、新霉素、四环素等对视神经也有影响。

③神经－肌肉接头：大剂量氨基糖苷类静脉快速注射，因神经－肌肉接头受到阻滞，可表现出四肢软弱、周围血管性血压下降、心肌抑制等症状，严重者可因呼吸肌麻痹出现呼吸抑制甚至呼吸骤停而危及生命。多黏菌素类、林可霉素类和四环素类等也偶可引起。

④周围神经：链霉素、多黏菌素类、庆大霉素等注射后可引起口唇及手足麻木，严重者伴头晕、面部和头皮麻木、舌颤等。异烟肼和乙胺丁醇可因维生素B6缺乏而导致周围神经炎，患者先有趾、足的感觉异常，逐渐波及上肢，进而出现肢体远端肌力减退和腱反射消失。长期大剂量应用硝基呋喃类可导致多发性周围神经炎。

⑤精神症状：抗菌药物如氯霉素、青霉素、异烟肼等可引起幻视幻听、定向力丧失、狂躁吵闹、失眠、猜疑等精神症状，或表现为忧郁症，可有自杀企图。链霉素和四环素偶可引起精神失常或欣快症。

（4）血液系统

①贫血：氯霉素可引起红细胞生成抑制所致的贫血、再生障碍性贫血、葡萄糖－6－磷酸脱氢酶（G－6－PD）缺乏所致的贫血。氯霉素是最易引起再障的抗菌药物，与剂量大小无关，发生率低，但病死率高于50%，可能与免疫机制有关。两性霉素B、磺胺类、呋喃类等可使细胞膜的通透性发生改变而诱发溶血性贫血。β－内酰胺类如青霉素类、头孢菌素类等偶可引起溶血性贫血。

②白细胞减少和血小板减少：氯霉素、磺胺类、β－内酰胺类、大环内酯类、氟胞嘧啶、氨基糖苷类、四环素类等均可引起白细胞和（或）血小板减少，但发生率较低，停药后恢复快，临床上可全无症状。此外，氯霉素、灰黄霉素、庆大霉素、新生霉素等偶可引起粒细胞缺乏症而出现高热、咽痛、口腔糜烂等。

③凝血机制异常：头孢菌素类中的拉氧头孢、头孢哌酮、头孢孟多、头孢噻吩、头孢唑林以及青霉素类中的青霉素G及羧苄西林、替卡西林、甲氧西林、阿洛西林等，在用量较大时，可因抑制肠道内产生维生素K的菌群，间接导致凝血酶原减少、血小板凝聚功能异常而发生轻、中度出血如鼻出血、消化道出血等。

（5）心脏毒性：某些抗菌药物能够对心脏引起直接和间接损害，但发生率均较低。直接的心脏损害如两性霉素B及万古霉素静脉滴注过快时可导致心室颤动或心跳骤停；青霉素大量静脉滴注时偶可引起暂时性心电图变化，可能是冠状动脉水肿导致的心肌缺血。近年来发现大环内酯类的红霉素、克拉霉素、螺旋霉素，氟喹诺酮类的格帕沙星、司帕沙星均会引起Q－T间期延长和尖端扭转型心动过速，后者在多数情况下为自限性，但偶可转变成室颤甚至心脏停搏。间接的心脏损害如两性霉素B及氨基糖苷类所引起的低钾血症等乃电解质紊乱所致。

（6）其他：四环素类可沉积在牙齿及骨质内，导致牙齿黄染、牙釉质发育不全、骨骼生长抑制。新生儿短期应用四环素类即可引起乳齿的色素沉着，染成黄或棕黄色。用于婴幼儿可导致前囟隆起伴呕吐；用于成年人偶有头痛、呕吐、视盘水肿等，除颅内压升高外无异常，且停药后迅速恢复，也称“良性颅内压升高症”。

早产儿和新生儿应用氯霉素日剂量＞100mg／kg时，用药3～4d后出现灰婴综合征，临床表现呕吐、发绀、循环衰竭、呼吸不规则，一般在症状出现数小时内死亡，及时停药则有迅速恢复的可能。

某些抗菌药物（如两性霉素B及万古霉素）因不易提纯，或其本身即是一种致热原，用后数小时内即可出现寒战、高热等反应，应注意与变态反应中的药物热区别。

以大量氯霉素治疗伤寒时，可因细菌死亡释出大量内毒素而引起治疗休克（称赫氏反应），以四环素、氯霉素、青霉素等治疗布鲁菌病、梅毒、回归热、钩端螺旋体病等也可发生此种现象。

2．B类反应 该类反应不是药物本身的效应，而是由于药物作用促进某些微生物生长而引起的。抗菌药物引起的二重感染即属于此类反应。该类反应在药理学上是可预测的，但与A类反应不同，因为其直接和主要的药理作用是针对微生物体而不是人体。二重感染也称菌群交替症，是抗菌药物应用过程中由于敏感菌群受到抑制，使寄生在口腔、呼吸道、肠道、生殖系统等处的细菌相互制约平衡状态被破坏而出现的新感染。其致病菌主要有革兰阴性杆菌、真菌、葡萄球菌属等，引起的感染有口腔及消化道感染、肺部感染、尿路感染、败血症等。发生率2%～3%，一般出现于用药后3周内，死亡率较高，多见于长期应用广谱抗菌药物者、婴儿、老年人、腹部大手术者、有严重原发病者。

（1）消化道感染

①口腔感染：多见，主要为白念珠菌引起，常伴有维生素B族缺乏症。临床表现为鹅口疮，患者舌刺痛、口干、咽痛、吞咽困难，有舌黏于腭上的感觉，食欲减退伴口角炎。严重者口腔黏膜、舌面、硬腭、咽部气管、食管和下消化道遍布乳白色斑块。

②肛门感染：白念珠菌引起肛门灼热、疼痛、发痒，可伴肛裂。偶可并发食管、十二指肠或其他肠段出血或穿孔。

③白念珠菌肠炎：表现为水样便或黏液便，每日数次至10余次不等，无呕吐，腹痛不明显。

④假膜性肠炎：除万古霉素外，几乎所有抗菌药物都可引起本病，以氨苄西林、林可霉素、克林霉素等的发生率较高，多于用药过程中或停药后2～3周发生，由难辨梭菌的外毒素引起。常见于胃肠道肿瘤术后，以及肠梗阻、恶性肿瘤、充血性心力衰竭、尿毒症、糖尿病、再障等患者应用抗菌药物的过程中，老年患者尤易发生。临床表现每日10余次大量水泻，大便常含黏液，部分有血液，少数可排出斑块样假膜，伴发热、腹痛、腹胀、恶心及呕吐。严重者迅速出现脱水、电解质紊乱、循环衰竭、中毒性巨肠炎、低蛋白血症，甚至腹水。病变部位主要在结肠，小肠部位少见。

⑤菌群交替性肠炎：因用药使肠道内细菌共生环境失去平衡，耐药菌大量繁殖释放毒素或侵犯黏膜而致，表现为每日数次的水样腹泻，轻重不一。几乎所有抗菌药物口服均可引起一些腹泻。

（2）肺部感染：较多见。成年人患者的主要致病菌是革兰阴性杆菌如肺炎杆菌、铜绿假单胞菌、真菌（白念珠菌、曲菌属等）、大肠埃希菌、流感杆菌等。真菌性肺炎的临床症状不明显，发热不高或不发热，可有咳嗽、咳痰、咯血等，肺部可闻及少许啰音；X线检查可见形态不一致的阴影。婴儿和儿童患者则以金黄色葡萄球菌肺炎为多见，革兰阴性杆菌引起的也逐渐增多。儿童金黄色葡萄球菌肺炎的病变可累及一侧或双侧，常伴明显中毒症状及呼吸困难，病情发展迅速、变化快，数小时内即可突然恶化，需及早诊断，及时治疗。革兰阴性杆菌肺炎无特征性临床表现，须取得合适痰标本，多次做涂片送培养后才能得到正确的病原诊断。

（3）尿路感染：主要由铜绿假单胞菌、奇异变异杆菌、大肠埃希菌等引起，金黄色葡萄球菌、肠球菌属等较少见。患者大多有发热，尿频、尿急等症状出现。尿中可含有较多的脓细胞，尿培养的菌落计数大多数在1．0×105／ml以上。致病菌常有转变，如原来大肠埃希菌可为耐药性更强的铜绿假单胞菌或变形杆菌属所取代。脓尿经久不能好转。

（4）败血症：在二重感染中占一定比例，致病菌最多为葡萄球菌属（金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌），次为革兰阴性杆菌如大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、肺炎杆菌等和真菌，有时为两种以上细菌引起的多数菌败血症，也可发生多次致病菌不同的败血症。各种细菌所致的败血症，其临床表现并无特殊，可伴有迁徙性病灶，脑、脑膜、肺、肾、肝、脾、脊柱等处均可被累及。真菌性败血症一般在肺、肠道或尿路真菌感染之后。

二重感染的病原菌常对多种抗菌药物耐药，加以人体抵抗力因原发病和原发感染而显著降低，因此二重感染常难以控制而有较高的病死率。口腔和消化道感染以及尿路感染的预后较好。败血症的病死率最高，可达85%。原发病为肿瘤者的病死率可高达81．8%，原发病为感染者的病死率为35．7%。

3．C类（chemical）反应 即化学的反应，许多不良反应取决于药物或赋形剂的化学性质而不是药理学性质。它们以化学刺激为基本形式，所以在使用某制剂时，大多数病人会出现相似的反应。C类反应的严重程度主要与药物浓度有关，此类不良反应典型表现包括外渗物反应、静脉炎、药物或赋形剂刺激而致的注射部位疼痛、酸碱灼热、接触性皮炎以及局部刺激引起的胃肠黏膜损伤。这些反应不是药理学可预知的，但了解起因药物的生理化学特性后可以预测。

（1）胃肠道刺激：大多数抗菌药物口服或注射后胆汁中浓度较高者均可引起一些胃肠道不良反应如恶心、上腹不适、胀气、腹泻等，偶伴呕吐。四环素类（多西环素、金霉素等）引起的胃肠道反应最为常见。大环内酯类中以红霉素口服后的副作用为最多见，乙酰麦迪霉素、罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素等的不良反应较少而轻微。氯霉素、氨基糖苷类的链霉素、新霉素、卡那霉素、庆大霉素等以及磺胺类等口服后也易发生胃肠道反应，但程度一般较四环素类为轻。

（2）局部刺激：很多抗菌药物肌内注射、静脉注射或吸入后可引起一些局部反应。肌内注射后发生局部疼痛者相当多见，可伴硬结形成，青霉素钾盐尤为突出，应用后诉剧痛者达20%。静脉给予红霉素乳糖酸盐或其他抗菌药物时，浓度过高或速度过快可导致血栓性静脉炎，伴不同程度的疼痛和静脉变硬。氨基糖苷类、两性霉素B等采用气溶吸入时，浓度过高可出现咽痛、呛咳等上呼吸道刺激症状。

4．F类（familial）反应 即家族性反应或特异性反应。指少数患者由于遗传性酶系统的缺乏，用药后发生与药物的药理作用完全不同的不良反应。这些反应仅发生在那些由遗传因子决定的代谢障碍的敏感个体中。此类反应不同于人体对某种药物代谢能力的正常差异而发生的反应。有上述代谢障碍的人群易发生的不良反应，在无此障碍的其他人群中，即使剂量很大也不会发生。磺胺类、硝基呋喃类、氯霉素、新生霉素和两性霉素B等可经红细胞膜进入红细胞，使血红蛋白转变为变性血红蛋白；对于健康人无影响，但患有遗传性变性血红蛋白血症患者，其机体对上述抗菌药物的敏感性升高，在服用少量或中等剂量，甚至仅在1次口服后即导致变性血红蛋白血症。此外，葡萄糖－6－磷酸脱氢酶缺乏的病人，应用氯霉素、磺胺类、硝基呋喃类、新生霉素、两性霉素B、喹诺酮类时可诱发溶血性贫血。

5．H类（hypersensitivity）反应 即药物变态反应，是除A类反应外最常见的不良反应，是外来的抗原性物质与体内抗体间所发生的一种非正常的免疫反应。几乎每一抗菌药均可引起一些变态反应，抗菌药物作为半抗原，与体内蛋白质结合成为全抗原，从而促使人体产生特异性抗体，当人体再次接触同种抗菌药物后即可产生各种类型的变态反应。该类反应药理学上难预测，与剂量无关，减少剂量后通常不会改善症状，必须停药。此反应可波及全身各器官、组织，最多见者为皮疹，尚有过敏性休克、血清病型反应、药物热、血管神经性水肿、嗜酸性粒细胞增多症、溶血性贫血、再生障碍性贫血等。按其发病机制分属于4种类型。

（1）Ⅰ型变态反应（immediate type，速发型）：易感性个体的B淋巴细胞在接受药物或其代谢物刺激后，逐渐增生转化为浆细胞，分泌IgE抗体。IgE抗体具有亲同种细胞性，当IgE过多时就吸附并固定在皮肤、鼻、咽、声带及支气管黏膜组织的肥大细胞表面和血流中嗜碱性白细胞的表面，此时机体即被致敏。如一旦已致敏，再次接触抗原，则抗原抗体结合后会激活细胞内酶，释放组胺等药理活性物质，产生一系列临床症状。因抗原进入体内的途径不同，反应发生的部位不同，故表现也各不相同。常见反应有

①过敏性休克：青霉素、异种血清为最常见原因。一般迅速发作，甚至在注射针头尚未拔出即可发生，也可在皮试时出现。约50%的患者的症状发生在注射后5min内，注射后30min内发生者占90%，但也有个别病例于数小时内或连续用药的过程中（甚至3周后）发病。多见于20—40岁的成年人，女性比男性多。各种用药途径都可引起，注射最多见。

青霉素最为多见，发生率为0．004%～0．015%，死亡率为5%～10%。氨基糖苷类（链霉素、庆大霉素等）、头孢菌素类次之，磺胺类、四环素类、林可霉素类、大环内酯类、氯霉素、利福平等也偶可发生过敏性休克。青霉素类与头孢菌素类之间可发生交叉变态反应，虽然发生率不高，仍应密切注意。

②荨麻疹：可作为全身性症状之一出现，亦可单独出现。

③支气管哮喘：吸入药物粉尘可引起哮喘。

④胃肠道反应：经胃肠道用药可引起恶心、呕吐、腹痛、腹泻等症状。

⑤血管性水肿。

⑥喉头水肿。

（2）Ⅱ型变态反应（细胞毒型）：溶血性贫血较少见，且很少伴有其他过敏反应。持续时间可达数周，停药后溶血可停止。主要引起药物有青霉素类与某些头孢菌素类。

（3）Ⅲ型变态反应（免疫复合物型）

①血清病样反应：90%的病例见于应用青霉素G的患者，另有一些见于青、链霉素联用，可有发热、关节疼痛、荨麻疹、淋巴结肿大、腹痛、蛋白尿、嗜酸性粒细胞增多等类似血清病症状。除并发喉头水肿或脑部的血管神经性水肿者外，血清病样反应是一种较轻的变态反应，脱离与药品接触后无需特殊处理。其他如四环素、链霉素、氯霉素、红霉素、新生霉素等偶可引起。

②药物热：几乎每一种抗菌药物都可能引起药物热，青霉素最多，链霉素、新生霉素、多黏菌素B、氨苄西林次之，其他青霉素类、头孢菌素类、庆大霉素、卡那霉素、四环素类也可引起。药物热的潜伏期短则1d，长达数周。多同时伴有皮疹，后者的出现可先于发热，周围血象中嗜酸性粒细胞有增多。停药后2～3d大多可退热。

（4）Ⅳ型变态反应（delayed type，迟发型）：接触性皮炎。与链霉素、青霉素等抗菌药物经常接触的人员有发生接触性皮炎的可能，一般于接触后3～12个月发生。多出现于两手、手臂、眼睑、颈部等处，表现为皮肤瘙痒、发红、丘疹、眼睑水肿、湿疹等，停止接触后皮炎逐渐消退。

（5）未分类的变态反应

①皮疹：常见荨麻疹、斑丘疹、麻疹样皮疹，也有红斑、猩红热样皮疹、天疱疮样皮疹、湿疹样皮疹、结节样红疹、多型性红斑、紫癜、剥脱性皮炎、大疱表皮松解萎缩性皮炎、渗出性红斑等。每一抗菌药物均可引起皮疹，青霉素所致以荨麻疹、麻疹样皮疹为最常见，发生率约2%；链霉素所致多为广泛的斑丘疹，发生率约5%；氨苄西林所致多为斑丘疹或荨麻疹，注射给药时发生率高达20%；磺胺类所致以麻疹样皮疹较多见。

皮疹多于治疗开始后10d左右出现，曾接受过同一抗菌药物的患者，则可于数小时到1～2d内发生；一般维持5～10d后消退。在用药过程中发生的稀疏皮疹虽多数可自行消退，但因少数患者可发展为剥脱性皮炎等而危及生命，故以及时停药为妥。对有轻型皮疹而必须继续用药者，则宜采取相应措施（肾上腺皮质激素、抗组胺药等），并严密观察；如皮疹继续发展，并伴有其他变态反应及发热者应立即停药，同时加强抗过敏治疗。

②血管神经性水肿：极大多数为青霉素引起，其后果一般并不严重，但波及呼吸系统及脑部时有危及生命的可能。过敏性休克中的呼吸道阻塞显然也是血管神经性水肿所致。四环素、氯霉素、红霉素、链霉素等也偶可引起本病。

③嗜酸性粒细胞增多症：大多与其他变态反应如血清样反应、药物热、皮疹、过敏性休克等同时出现，但在少数情况下也可单独发生。

应用四环素或半合成四环素过程中，如易感者皮肤直接暴露于日光下，可发生光敏感反应；应用氟喹诺酮类也可发生光敏反应；应用青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类、氯霉素等的疗程中也偶有所见。临床表现为不同程度的日光灼伤，暴露处有红、肿、热、痛，继以水疱和渗液。

④内脏病变及其他：变态反应性肝损害以女性多见。如呋喃唑酮、呋喃妥因等的肝损害，表现为胆汁淤积，偶伴有散在性肝细胞坏死，多发生在用药后数周。临床上可出现发热、皮疹、黄疸、嗜酸性粒细胞增多等，一般预后良好。红霉素引起的肝损害也属于变态反应。

青霉素类中甲氧西林、氨苄西林、阿莫西林可引起变态性急性间质性肾炎，与应用剂量大小无关，一般于用药7～10d后出现皮疹、发热、嗜酸性粒细胞增高、血尿等，甚至导致进行性肾功能损害。青霉素、氨苄西林、苯唑西林、头孢噻吩、头孢氨苄、头孢唑林、头孢拉定、磺胺类、四环素、红霉素、庆大霉素、卡那霉素、万古霉素等也可引起。利福平引起的间质性肾炎常伴有流感样综合征。

氯霉素是最易引起再障的抗菌药物，与剂量大小无关，发生率虽低，但病死率高于50%。多见于12岁以下的女性儿童，患者大多有慢性荨麻疹、湿疹等过敏性疾病。

（二）抗真菌类药物

1．抗真菌抗生素类

（1）泌尿系统：两性霉素B最常见的不良反应为泌尿系统不良反应，表现为尿中有红细胞、白细胞、蛋白和管型，血尿素氮和肌酐值升高，肌酐清除率降低；也可引起肾小管性酸中毒、肾钙质沉着、大量排除钾离子而致低血钾、肾原形尿崩症。

（2）消化系统：两性霉素B可见恶心、呕吐、腹泻及偶见胃肠道出血；肝中毒较少见，但所致肝细胞坏死、急性肝衰竭也有报道。

制霉菌素：口服后有恶心、呕吐、腹泻等消化道反应。

（3）神经系统：两性霉素B静脉滴注过程中或静脉滴注后，可发生寒战、高热、头痛、恶心、呕吐、血压下降、眩晕等；暂时性的听力损害或耳鸣、视物模糊或复视。鞘内注射可引起头痛、发热、蛛网膜炎、颈项强直、下肢疼痛、尿潴留等，严重可致下肢截瘫，周围神经病及惊厥等。

（4）内分泌及生殖系统：两性霉素B可引起酮体生成及类固醇的分泌减少。

（5）血液系统：两性霉素B可引起血红蛋白或红细胞正常的贫血，红细胞生成减少，对骨髓的轻度抑制是可逆的。偶可发生血小板减少，罕见白细胞减少。

（6）皮肤：两性霉素B偶可引起皮疹和瘙痒。

制霉菌素：皮肤黏膜局部应用时刺激不大，个别阴道用药后白带增多。

（7）循环系统：两性霉素B如静脉滴注速度过快，可出现心率失常及血压急剧上升或下降，还可出现血栓，形成血栓性静脉炎，甚至引起心室颤动及心脏骤停、心律失常等。

（8）其他：两性霉素B静脉滴注部位可引起血栓性静脉炎。

2．唑类

（1）消化系统：消化系统不良反应是唑类最常见的不良反应，特别是肝功能损害。氨基转移酶轻度升高是三唑类共有的不良反应，但一般均会在停药后自动恢复正常。

咪康唑：口服与注射均可发生恶心、呕吐、腹泻和食欲减退等，偶见暂时性血清氨基转移酶升高。

酮康唑：恶心、呕吐、厌食、上腹或腹部不适、腹痛、便秘、腹胀、腹泻及胃肠道出血。长期使用后易发生血清氨基转移酶升高。偶有严重肝毒性反应，一般停药后可恢复正常。但也有致死的肝坏死病例报道。儿童亦有肝炎样病例报道。儿童中亦有肝炎样病例发生。

氟康唑：有轻微的消化道刺激症状，包括恶心、呕吐、腹痛及腹泻，大剂量时上述症状加重，但随着治疗的继续，可以减轻或消失。氟康唑可引起肝功能异常，亦可导致多种肝损害，通常为无症状或可逆性肝坏死。在艾滋病患者中，由于感染、肿瘤浸润及服用其他药物，肝损害尤为常见，严重者可发生黄疸和致死性肝坏死。

伊曲康唑：胃肠道刺激症状是其最常见的不良反应，剂量愈大反应愈明显，可有恶心、呕吐、腹泻、腹痛、厌食、口干及便秘，但随着治疗的继续，可以减轻或消失。用伊曲康唑治疗期间（特别是使用较大剂量时）可出现氨基转移酶、碱性磷酸酶及血清胆红素水平的升高，大部分患者在停药后可恢复正常。肝脏不良反应有剂量依赖关系，但也可发生特发性肝损害。

伏立康唑：可致腹痛、恶心、呕吐、腹泻、和氨基转移酶升高的发生率＞10%，偶可发生暴发性肝衰竭。

（2）血液系统

咪康唑：偶可发生正常红细胞性贫血、白细胞减少和血小板减少等。

酮康唑：轻度白细胞减少、血小板减少或增多，大剂量时，由于血清睾丸素和肾上腺皮质激素降低而导致低钠，短时的血胆固醇及三酰甘油降低。

氟康唑：无论是免疫抑制的病人（艾滋病和器官移植者），还是用低剂量（100mg／d）治疗的普通患者，均可出现可逆性血小板减少，多于用药后2周至几个月出现，停药1周后恢复正常。氟康唑亦可引起粒细胞缺乏、白细胞减少及嗜酸性细胞增高。

伊曲康唑：0．5%的病人可出现血小板减少。

（3）神经系统

咪康唑：鞘内注射可发生蛛网膜炎，偶见感觉过敏、欣快及头晕、目眩等，罕见中毒性精神病。

酮康唑：头痛、眩晕、昏睡、嗜睡、失眠、噩梦、感觉异常、混乱、神经过敏、软弱无力等。

氟康唑：头痛，头晕少见，有报道发生伴有偏瘫的过敏反应。

伊曲康唑：头痛，头晕最常见，其次为疲劳、嗜睡，偶见幻觉和眩晕。

伏立康唑：约30%的患者在用药后30min内发生可逆性、与剂量有关的视觉障碍，包括亮度增加、模糊、色彩改变和畏光，但仅限于30min内。视觉障碍的发生率远远高于使用两性霉素的病人（P＜0．001）。健康受试者应用本品28d后可出现视网膜异常并可持续整个用药期间。头痛的发生率＞10%，偶可发生幻觉。

（4）内分泌及生殖系统

酮康唑：男子可有性欲消失、阳萎、精子减少、男子乳房女性化、与抑制睾酮及促肾上腺素皮质激素的合成有关。女性有乳房疼痛、子宫出血。

氟康唑：对类固醇的合成影响甚微，对睾酮和皮质醇的合成无影响。有报道用氟康唑200mg／d，3周后发生急性肾上腺功能不全。白细胞缺乏的白血病患者，用小剂量氟康唑（50mg／d）治疗几天或几周内可引起低血钾，减少或停用可使水平恢复。

伊曲康唑：大剂量（600mg／d）可引起可逆性肾上腺功能不全及严重的低血钾。

（5）皮肤

咪康唑：少量患者发生皮肤瘙痒、皮疹。

酮康唑：皮疹、红斑、荨麻疹、瘙痒、血管性水肿。

氟康唑：较轻微，有皮疹和瘙痒。偶可出现多型性红斑及中毒性表皮坏死松解症等严重皮肤反应，还可出现剥脱性皮炎、固定性药疹、血小板减少性紫癜。在使用大剂量（400mg／d）治疗期间，出现可逆性毛发脱落，除头皮受累（斑秃）外，其他部位亦可出现，但脱发的机制不清。

伊曲康唑：皮肤损害出现率为4．0%～8．6%，尤其在接受免疫抑制药治疗的病人中，最常见的不良反应是发疹。

伏立康唑：外周水肿、皮疹发生率＞10%。

（6）妊娠及哺乳

酮康唑：动物实验有致畸报道。

氟康唑：动物实验中大剂量的氟康唑有致畸作用。妊娠期服用大量氟康唑的母亲分娩出的婴儿可出现多种先天异常。氟康唑不从母乳中排泄，故哺乳期使用是安全的。在小部分儿童中进行临床试验，未发现有不良反应。

伊曲康唑：动物实验表明，伊曲康唑有胚胎毒性及致畸作用，故妊娠期禁用。该药从母乳中排泄，是否使用应权衡利弊。另外，在小部分儿童中进行临床试验，未发现有不良反应。

（7）超敏反应

酮康唑：偶有休克。

氟康唑：有个例报道。

伊曲康唑：可引起超敏反应。

伏立康唑：偶可发生过敏反应及表现为发热和低血压的类过敏反应。

（8）循环系统：伊曲康唑有0．4%～3．5%的病人出现可逆性四肢水肿。大剂量的伊曲康唑（600mg／d）可引起轻度的高血压。有报道发生Coon综合征（低钾血症、水肿和高血压）及低血钾引起心室颤动。值得注意的是，FDA药物不良反应报告系统从伊曲康唑1992年9月上市至2001年4月共收到58例引起充血性心力衰竭的报告，试验研究也表明，该药可能具有潜在的抑制心肌收缩力的作用，因此警告对于有心功能不全的患者，如充血性心力衰竭或有类似病史者，均不可应用伊曲康唑治疗真菌感染。此外，伊曲康唑不宜与钙通道阻滞药、红霉素及某些抗心律失常药合用。

（9）其他：酮康唑可见肌肉及关节痛、发冷、发热、畏光、耳鸣、出汗、甲状腺功能减退（体重增加、呆滞疲乏、肌痉挛）、肾功能减退等。

3．氟胞嘧啶

（1）消化系统：口服可引起消化道反应如恶心、呕吐、腹胀、腹泻、腹痛、肠炎、肠穿孔（少见）、口腔炎等。肝毒性表现为一过性氨基转移酶升高、碱性磷酸酶升高、胆红素升高，少见肝大，偶有肝坏死。

（2）血液系统：白细胞、血小板减少，偶可发生全血细胞减少、骨髓障碍和再生障碍性贫血，与两性霉素B合用时多见。

（3）神经系统：偶可发生暂时性神经精神异常，表现为精神错乱、幻觉、定向力障碍、头痛、头晕、视力减退、听力下降等。

（4）皮肤：皮疹、瘙痒、风疹、光敏反应。

（5）妊娠及哺乳：动物实验证明可致畸胎。

（6）循环系统：心肌毒性，心室功能障碍。

（7）泌尿系统：氮质血症、肌酐和尿素氮升高、结晶尿、肾衰竭。

（8）其他：疲乏、低血糖、低钾血症、虚弱、过敏反应。

4．丙烯胺类

（1）消化系统：胃肠道刺激症状最常见且较轻微，包括恶心、呕吐、腹泻、腹痛、厌食、便秘和食欲减退。3．0%～3．7%的病人有一过性肝功能异常，也可发生胆汁淤积性肝炎或肝细胞性肝炎，部分病人停药几个月后可完全恢复正常，而另一些病人氨基转移酶的升高要持续3个月。特比萘芬导致肝损害的机制尚不清楚，可能与其N－去烷基化代谢产物TBF－A与1分子的还原性谷胱甘肽结合后导致的毒性有关。国外关于特比萘芬、伊曲康唑引起肝损害的报道较多，主要表现为胆汁淤积和肝功能恢复正常的时间较长。

（2）神经系统：常见轻微头痛。在治疗早期5%以上病人有头晕、眩晕等不适症状，继续服药后可缓解。

（3）血液系统：有一过性淋巴细胞减少、血小板减少及白细胞减少。

（4）内分泌及生殖系统：报道特比萘芬在用药1周出现勃起功能障碍，停药后恢复。

（5）妊娠及哺乳：虽然动物实验证明特比萘芬对胚胎无影响，但目前尚无确切的用于妊娠妇女的临床试验，故妊娠期不主张使用该药。特比萘芬可从乳汁中排泄，因此哺乳期妇女不宜使用。

（6）味觉改变：特比萘芬治疗几周后，一些病人可出现一过性部分或完全味觉丧失，常在停药后缓解恢复。Ottervanger等报道在味觉丧失的同时有舌颜色异常，可呈绿色、蓝色、橘红色。

（7）眼部改变：特比萘芬可引起可逆性眼晶体和视网膜改变。动物实验中使用大剂量治疗后6个月，猴子的视网膜上出现白斑。有个例报道在特比萘芬治疗3周后，出现无视力改变的绿视，伴有荨麻疹和瘙痒，但所有的症状均在停药1周后缓解。

正因为抗菌药物有上述多系统的不良反应，因此需要我们一方面促进新抗菌药物的研制和开发，另一方面要合理利用现有的药物，在掌握各类药物抗菌谱和不良反应的基础上做到正确选药，同时加强临床疗效的评价和不良反应的监测，避免发生严重的不良反应。