呼吸衰竭发病机制及其临床意义

一、急性呼吸衰竭

（一）临床特征

一些有机磷农药中毒病人在吞服农药后不久出现严重的缺氧现象，而且其中许多病例在使用大剂量阿托品消除呼吸道分泌物与肺部啰音后，缺氧情况仍然存在。如果进行血气分析，会发现病人动脉血CO2分压＞45mmHg。如果使用血氧饱和度监护仪来连续监测呼吸功能，则血氧饱和度持续＜93%。这种情况称为急性呼吸衰竭。

（二）发生机制

急性呼吸衰竭是由有机磷杀虫剂急性毒性引起的，中毒部位主要发生在呼吸中枢与呼吸肌神经肌肉接头。当发生急性呼吸衰竭后，首先是出现因通气功能障碍引起的CO2潴留，病情进一步进展后才出现低氧血症。一旦病人发生急性呼吸衰竭，其中有些病例继续使用阿托品治疗后可以使高碳酸血症或缺氧现象得到改善。这一情况说明：这种病人的呼吸肌运动仍有一定的代偿能力，但是这种能力已接近可代偿的极限。如果阿托品剂量适当，通过抑制呼吸肌细胞N受体降低细胞膜除极速度，防止突触后膜发生持续去极化，降低了呼吸肌N受体过度激活型毒性反应，从而使呼吸肌收缩得到一定程度的恢复。N受体拮抗药盐酸戊乙奎醚动物实验发现：ChE抑制药中毒后，会抑制电刺激大鼠离体膈肌引起的强直收缩，但是，当盐酸戊乙奎醚浓度达到1～5μmol／L时，能使强直收缩恢复到正常的75%～95%。此外，虽然阿托品与N受体的亲和力很弱，但是，在高浓度情况下，也可以有效对抗N受体失敏型毒性反应。通过这种解毒机制与抗M样毒性反应，提高呼吸中枢的兴奋性。

二、急性呼吸衰竭危象

（一）定义

当呼吸衰竭进一步进展，血氧浓度不断下降，一旦血氧饱和度接近于或＜85%，如果血液中还原型血红蛋白达到一定的浓度，病人将出现严重的发绀，接着由于CO2麻醉作用，很快意识丧失。多数病人呼吸肌运动已完全丧失了代偿能力，呼吸肌细胞膜出现了大量失敏态N受体，因此，如果继续使用阿托品治疗并且增加药物剂量，也不能使缺氧情况得到改善。发生这种严重呼吸衰竭现象时，通常需要立即进行人工或机械通气治疗，否则病人将很快死亡，这种情况称为急性呼吸衰竭危象。

（二）发生原因

发生有机磷农药中毒后，导致严重呼吸衰竭的病因有：有机磷杀虫剂急性毒性、药物对呼吸肌产生抗N样毒性以及有机磷农药迟发性神经毒性。虽然这3种病因通常都不同程度并存，但是，急性呼吸衰竭危象发生主要与有机磷杀虫剂急性毒性有关。

（三）临床特征

急性呼吸衰竭危象临床特征通常表现为：

1．由于引起急性呼吸衰竭危象的主要原因是有机磷杀虫剂急性毒性，因此，它的潜伏期长短与中毒量、有机磷杀虫剂急性毒性大小以及中毒吸收方式有关。急性呼吸衰竭危象通常发生在服毒自杀的中毒，少数情况发生在投毒引起的中毒。如果服毒量多或有机磷杀虫剂急性毒性大，其潜伏期就较短。而在喷洒农药引起的中毒，由于这种情况的中毒量少以及毒物吸收速度相对较慢，虽然病人可出现较明显的肌束颤动，但如果治疗及时，急性呼吸衰竭危象的发生率极低，如果治疗措施得当，抗胆碱药使用合理，甚至完全有可能避免这种情况的发生。根据对7年所治疗92例喷洒有机磷杀虫剂中毒病人的临床观察，无1例在治疗过程中发生急性呼吸衰竭危象。

2．在无啰音情况下出现严重呼吸衰竭，或在啰音明显减少情况下反而出现严重缺氧。这两种情况都说明缺氧或CO2潴留与肺换气功能障碍无关。

3．急性呼吸衰竭危象可以是中枢性呼吸衰竭引起的，也可以是呼吸肌麻痹引起的。实际上，这两种病理生理变化是不同程度并存的。由于呼吸中枢受到M受体与N受体双重支配，通过药物抗M样作用以及抗N受体失敏型毒性反应作用，可以在不同程度上提高呼吸中枢兴奋性，因此，阿托品对治疗中枢性呼吸衰竭有效。然而，由于呼吸肌细胞膜上只分布N受体，因此，阿托品无法纠正N受体失敏型毒性反应引起的呼吸肌麻痹。在临床上，由于多数情况下急性呼吸衰竭危象药物治疗无效，因此，有机磷农药中毒引起的急性呼吸衰竭危象主要是由呼吸肌麻痹引起的。

4．发生急性呼吸衰竭危象时，血ChE活性非常低，但是，血ChE活性非常低时，并不一定会发生急性呼吸衰竭危象。这一情况的产生是：只要膈肌仍存在着非常低的AChE活性，就可以使呼吸肌运动基本上能够维持正常。因此，呼吸肌运动的损害程度与血ChE活性降低程度并不完全成比例，即使在血ChE活性极低情况下，膈肌仍然能够维持接近于正常的收缩力。

5．根据临床上使用的通气设备不同，如果给病人设定以下任何一种通气条件：①使用呼吸气囊通气，最初30min通气条件的氧流量为10L／min。②使用机械通气，最初30min通气条件的吸入氧浓度为100%以及通气量≥10L／min。

在以上任何一种通气条件下，通常在通气治疗10min内，通过血氧饱和度监测仪对呼吸功能进行监测，血氧饱和度与潮气末CO2分压都会恢复正常。在明显发绀的病人，严重缺氧现象会完全消除。这种情况说明：病人严重缺氧以及体内CO2潴留的发生只是与呼吸功能障碍引起的通气不足有关，而与肺水肿等原因导致的换气功能障碍无关。

（6）病人最大吸气负压通常达不到－50cmH2O。这种情况说明：发生呼吸衰竭的原因是呼吸肌收缩无力。

（四）诊断标准

根据以上临床特征，急性呼吸衰竭危象的诊断标准如下：

1．在血ChE活性低于正常最高参考值5%情况下出现严重呼吸衰竭 根据动物实验观察到的结果，如果膈肌AChE活性不低于中毒前5%水平，不会发生麻痹。因此，以此动物实验结果为依据，对于具有较低血ChE活性个体来讲，只有当血ChE活性低于生化仪器设定的正常最低参考值5%，才有可能出现呼吸肌麻痹。然而，对于具有较高血ChE活性个体来讲，只有当血ChE活性低于生化仪器设定的正常最高参考值5%，才有可能出现呼吸肌麻痹。把这两种情况综合起来，对于所有个体来讲，至少血ChE活性需要低于生化仪器设定的正常最高参考值5%，才有可能会发生呼吸肌麻痹。但是，这并不是说，所有血ChE活性低于生化仪器设定的正常最高参考值5%的个体，都会发生呼吸肌麻痹。由于细胞功能酶中毒情况可以与血ChE活性不完全一致，因此，即使血ChE活性低于正常最低参考值5%，在一些个体仍然有可能不发生呼吸肌麻痹。

2．突发性严重缺氧现象 在有机磷农药中毒量较大的病人，于病程早期阶段，突然出现呼吸困难以及皮肤与黏膜严重发绀，伴血氧饱和度＜85%。

3．可排除换气功能障碍引起的缺氧 在无啰音情况下出现缺氧，或在啰音明显减少情况下，反而出现严重缺氧，而且在多数情况下，使用抗胆碱药治疗无效。

4．对人工通气治疗有特效 经过使用人工通气后（开始阶段30min的通气条件是：如果使用呼吸气囊通气，氧流量为10L／min；如果使用机械通气，吸入氧浓度50%，通气量10L／min），10min内血氧饱和度≥94%，同时发绀现象完全消失。

如果全部符合以上4条诊断标准，可诊断为急性呼吸衰竭危象。

三、迟发性呼吸衰竭

（一）临床特征

在许多有机磷农药中毒患者，严重呼吸衰竭出现在病程后期，其潜伏期较长，而且临床特征与急性呼吸衰竭危象也明显不同。根据这种呼吸衰竭潜伏期特别长的临床特征，在国内不少文献中，也有人把这种情况称为迟发性呼吸衰竭。迟发性呼吸衰竭与有机磷杀虫剂急性毒性关系较小，而与有机磷农药的迟发性神经毒性关系较大。由于农药中毒量以及农药所含的化学成分不同，迟发性呼吸衰竭潜伏期也会不一样，因此，无法把潜伏期为多长时间界定为“迟发性”。

迟发性呼吸衰竭病人常伴有脑神经麻痹现象，这种现象包括喉返神经麻痹引起的声音嘶哑与吞咽呛咳；动眼神经、滑车神经以及展神经麻痹引起的眼球运动障碍；舌下神经麻痹引起的伸舌困难；面神经麻痹引起的闭眼不紧以及副神经麻痹引起的抬头无力等。目前，大家把常伴随脑神经麻痹现象并具有长潜伏期特征的呼吸衰竭称为中间综合征。

（二）发生原理

目前对迟发性呼吸衰竭发生原理的认识存在着争议，国内外有不少人认为：迟发性呼吸衰竭或更普遍的说法把这种类型呼吸衰竭称为“中间综合征”的发生原理与AChE失活引起神经肌肉接头障碍有关。但可认为：神经肌肉接头障碍是有机磷杀虫剂急性毒性引起的中毒现象，由于存在于中毒后的大部分病程中，因此，当迟发性呼吸衰竭发生时，神经肌肉接头障碍也同时会在不同程度上并存。

与有机磷杀虫剂急性毒性所引起的急性呼吸衰竭的中毒原理不同，对迟发性呼吸衰竭中毒原理的认识不应该认为是由于神经肌肉接头突触间隙AChE失活所引起的。

1．根据国外学者对临床资料的统计，在与中间综合征病人同期收治的其他同样严重程度的急性有机磷农药中毒病人，虽然这些病人并未发生中间综合征，但是他们血ChE活性也持续低下。因此，认为中间综合征的发生与接头AChE失活关系不大。

2．有人在急性有机磷杀虫剂中毒致肌无力的动物实验研究中发现：向大鼠腹腔注射乐果后，动物表现出类似中间综合征的肌无力现象，但其严重程度与血ChE活性被抑制程度不平行，两者相关性差（P＞0．05）。由此得出的结论是：神经肌肉接头突触间隙AChE活性持续被抑制不是出现在中间综合征的肌无力现象的主要原因。

3．无论是从临床上或是根据动物实验都得到证明：在中毒后20～30min内，血ChE活性都会迅速被抑制。当给小白鼠胃内注入最小致死量对硫磷后，2h后血ChE活性就会降到接近于最低水平。如果毒物吸收速度越快，血ChE活性受抑制高峰就越早出现，在这种情况，严重呼吸衰竭就可很早发生。然而在具有长潜伏期特征的呼吸衰竭病人，其中一些病人这种呼吸衰竭的潜伏期特别长，根据1份临床资料，在57例中间综合征病人中，潜伏期为5d有7例，潜伏期达到6d有8例。而在有的临床资料中报道，个别中间综合征病例出现呼吸衰竭的潜伏期更长，达到9d。从这些资料可以看出：这些病人的迟发性呼吸衰竭并非发生在体内有机磷杀虫剂吸收高峰或发生在ChE活性受抑制最严重的阶段，其中一些病人发生呼吸衰竭时，体内有机磷杀虫剂吸收高峰已过去较长时间，大部分有机磷杀虫剂已被清除出体外，甚至体内ChE活性开始出现一定程度的恢复。很显然，根据这些资料中病例的临床特征来判断，可以看出：ChE失活不是迟发性呼吸衰竭的主要原因。而更大的可能性是：农药中的各种亲脂性化合物快速吸收后，储存在脂肪组织，然后逐渐释放出来，对神经组织造成累积性功能损害与病理损害。

4．大量亲脂性毒物可直接插入细胞膜脂质双分子层，或插入受体与脂质的界面，从而间接影响受体。

5．临床上有在吞服有机磷农药后的较短时间内就出现严重呼吸衰竭的病例，其呼吸衰竭潜伏期的长短以及发病率都与有机磷杀虫剂与ChE亲和力的大小有关。例如甲拌磷与内吸磷与ChE亲和力都比乐果大，因此，摄入甲拌磷或内吸磷中毒引起急性呼吸衰竭危象的潜伏期不仅要比摄入同等量乐果中毒所引起的急性呼吸衰竭危象潜伏期短，而且前两种有机磷农药引起急性呼吸衰竭危象的发病率也比乐果中毒高。但在中间综合征，情况就不一样：国外学者发现迟发性呼吸衰竭的发病率与有机磷化合物的化学极性有关，化合物分子结构化学极性差的有机磷杀虫剂（如乐果、氧化乐果与磷胺）中毒更容易发生迟发性呼吸衰竭。此外，国内学者通过动物实验分析：有机磷农药所使用的溶剂苯与甲苯能够增强氧化乐果对大鼠离体膈肌收缩的抑制，这一实验进一步证明了有机化合物的亲脂化学特性与迟发性呼吸衰竭之间存在着密切的因果关系。

根据以上这些资料，可推测：有机磷杀虫剂对ChE活性抑制作用可能不是具有长潜伏期特征严重呼吸衰竭的主要发生原理，这种现象可能与有机磷农药中各种亲脂化合物所形成的迟发性神经毒性有更密切的关系。当有机磷农药中各种化合物对神经传导所造成的损害不断累积，一旦到达一定程度，阻断了控制呼吸活动的神经冲动传导，因支配呼吸运动神经的生理功能发生障碍，从而引起具有长潜伏期特征的呼吸衰竭。如果在这种情况下脑神经核的运动神经也同时发生传导阻滞，那么在这种迟发性呼吸衰竭病人将会伴随出现脑神经麻痹现象。由于以上这两种毒理都与有机磷杀虫剂与ChE亲和力大小无关，因此，这就更容易理解：在临床上，如果中毒量特别大，为什么许多急性毒性大的有机磷农药中毒（例如甲胺磷）与急性毒性较低的农药中毒（例如乐果与氧化乐果中毒）相比，并不出现更高的迟发性呼吸衰竭发生率。

（三）迟发性呼吸衰竭的诊断

在有机磷农药中毒，除了极少数其他原因引起的呼吸衰竭，例如过量使用镇静药或严重感染引起的呼吸抑制，在绝大多数病例，如果可以排除严重呼吸衰竭是由有机磷杀虫剂急性毒性或阿托品中毒引起的，可以考虑呼吸衰竭的原因是农药迟发性神经毒性引起的，这种情况可以诊断为迟发性呼吸衰竭。

1．排除有机磷杀虫剂急性毒性引起呼吸衰竭的诊断依据其诊断依据有以下两条：

（1）根据动物实验结果，如果膈肌AChE活性不＜5%，其功能就基本上能够维持正常。因此，无论是在具有高ChE活性的个体，或是在具有低ChE活性的个体，只要ChE活性等于或大于正常最高参考值5%，就不大可能会出现呼吸肌麻痹。

（2）如果在血ChE活性处于持续低水平阶段，未发生严重呼吸衰竭，而在体内ChE活性恢复过程中出现严重呼吸衰竭，也可以排除是由有机磷杀虫剂急性毒性引起的。由于国内检测血ChE活性生化仪器所规定的样本批内误差率＜3%，即在仪器所设定的正常参考值范围内，对样本检测结果误差率＜3%。如果发生呼吸衰竭时，血ChE活性提高值等于或大于正常最低参考值3%，就可以完全排除实验误差影响到对检测结果的判断。由此可见，当呼吸衰竭发生时，如果血ChE活性提高值等于或大于正常最低参考值3%，这种情况说明体内已处于ChE活性恢复阶段。因此，这时出现的严重呼吸衰竭也可以排除是有机磷杀虫剂急性毒性引起的。

2．排除药物中毒引起呼吸肌麻痹的诊断依据 其诊断依据有以下两条。

（1）当发生严重呼吸衰竭时，在大剂量阿托品治疗情况下，如果瞳孔明显散大。说明：发生呼吸衰竭时，不仅瞳孔散大肌与颈交感神经节细胞膜上未出现大量失敏态N受体，而且N受体也未受到药物严重抑制。因此，既可排除N受体失敏型毒性反应导致的呼吸肌麻痹，也可以排除阿托品中毒导致的呼吸肌麻痹。

（2）由于阿托品对N受体具有很弱的亲和力，药物浓度与抗N样作用强度之间存在着剂量－效应关系，即其所产生的抗N样毒性会随着药物浓度的增加而增强。因此，如果在阿托品血药浓度高峰阶段出现时不发生呼吸肌麻痹，而是在血浆中阿托品浓度明显低于峰值（尤其是降低到低于峰浓度一半）以后的病程中才发生严重呼吸衰竭，这种情况也可以排除阿托品抗N样毒性引起的呼吸肌麻痹。但是受到医疗条件的限制，国内多数医院都不做血浆阿托品浓度监测。考虑到这种普遍存在的情况，血浆阿托品峰浓度出现在大剂量给药阶段，而阿托品消除半衰期为4h，因此，如果在维持剂量给药4h之后的病程中才发生严重呼吸衰竭，就可以排除阿托品中毒引起的呼吸肌麻痹。

迟发性呼吸衰竭的诊断标准如下。

1．排除有机磷杀虫剂急性毒性引起呼吸衰竭的诊断依据如果存在着以下任何一种情况，可以排除病程中出现的严重呼吸衰竭是由有机磷杀虫剂急性毒性引起的。

（1）发生严重呼吸衰竭时，血ChE活性等于或大于检测仪器设定的正常最高参考值5%。

（2）在血ChE活性最低值出现时不发生严重呼吸衰竭，而在血ChE活性最大提高值等于或大于正常最低参考值3%情况下发生严重呼吸衰竭。

2．排除阿托品中毒的诊断依据 如果存在着以下任何一种情况，可以排除阿托品中毒引起的呼吸衰竭。

（1）经过阿托品治疗，在发生严重呼吸衰竭时，瞳孔明显散大。

（2）严重呼吸衰竭发生在阿托品维持剂量给药＞4h。

如果可以排除有机磷杀虫剂急性毒性引起的呼吸衰竭，也可以排除阿托品中毒引起呼吸衰竭，就可以诊断为迟发性呼吸衰竭。

（四）迟发性呼吸衰竭与中间综合征的关系

当严重呼吸衰竭病人同时伴有脑神经麻痹，目前大家把这称为中间综合征。中间综合征不仅包括所有的迟发性呼吸衰竭病人，而且也涉及同时伴有一定程度迟发性神经毒性损害的部分急性呼吸衰竭危象病例。

（五）对迟发性呼吸衰竭认识的临床意义

提出迟发性呼吸衰竭这一概念具有4个方面的临床意义。

1．在病程初期发生的严重呼吸衰竭与有机磷杀虫剂急性毒性有关，这种中毒可以用重活化药氯解磷定与抗胆碱药治疗。如果严重呼吸衰竭是有机磷杀虫剂急性毒性与农药迟发性神经毒性共同引起的，使用氯解磷定治疗后，可以使呼吸肌运动得到一定程度的恢复。如果这种呼吸衰竭主要由农药迟发性神经毒性造成，就不宜使用氯解磷定。实验证明氯解磷定也可以直接与膈肌N受体结合，对N受体过度激活型毒性反应具有较好的治疗效果，这种药理作用可以在一定程度上改善中毒早期膈肌的收缩功能，并且减轻肌细胞持续收缩所导致的细胞病理性损害。由于迟发性呼吸衰竭的发病机制并不是呼吸肌接头N受体异常，因此，如果使用氯解磷定治疗，就无法帮助呼吸肌功能恢复。

2．由于有些亲脂性强的有机磷杀虫剂（例如甲胺磷、磷胺、乐果与氧化乐果）对体内的迟发性神经毒性大，这类有机磷杀虫剂有可能导致较高的迟发性呼吸衰竭发生率。对于这些品种有机磷杀虫剂引起的中毒，特别需要提防发生迟发性呼吸衰竭。

3．发生在吞服有机磷农药自杀病人的中毒现象不仅可以与有机磷杀虫剂急性毒性有关，而且还可以与农药中各种亲脂化合物的迟发性神经毒性有关。有机磷农药迟发性神经毒性可以引起呼吸功能严重损害，而这种损害可以导致病人在病程后期发生猝死。因此，不能单纯以血浆（或血清）ChE活性或红细胞AChE活性是否恢复正常作为是否可以出院的判断指标。

4．如果病程后期病人突然出现严重呼吸衰竭，而在此之前病人不仅无缺氧情况存在，例如，使用血氧饱和度监测仪或血气分析结果都正常，而且无肺部啰音，就可以排除肺换气功能障碍（如ARDS）引起的呼吸衰竭。由于这种情况通常发生在抗胆碱药的维持量给药阶段，有机磷杀虫剂吸收高峰已过去，体内有机磷杀虫剂浓度已开始出现一定程度降低或已降到很低水平，甚至有可能ChE活性已开始出现一定程度的恢复。因此，这种情况就几乎不可能是有机磷杀虫剂急性毒性或阿托品中毒引起的呼吸衰竭。在发生这种“反跳”时，应该考虑其最大的可能性是：由于有机磷农药成分中的各种亲脂性化合物从体内蓄积部位（主要是脂肪组织）不断转移到神经组织，在体内毒物重分布过程中，农药迟发性神经毒性造成支配呼吸活动的神经传导发生严重障碍。对于这种情况，应该迅速建立人工通气或机械通气，这样的抢救措施才有效。如果把这种情况理解为因阿托品剂量不足所引起的反跳，结果因强调了药物（抗胆碱药、肟类重活化药与呼吸兴奋药）治疗，而延误了建立人工或机械通气，病人可能迅速死亡。

四、阿托品中毒引起的呼吸肌麻痹

（一）判断标准

有机磷杀虫剂急性毒性与农药迟发性神经毒性可以引起呼吸肌麻痹，阿托品或其他抗胆碱药使用过量也可以导致呼吸肌麻痹。在治疗有机磷农药中毒时，如何防止因阿托品使用过量而引起的呼吸肌麻痹，这是需要特别重视的问题，国内许多医疗纠纷往往发生在这一环节上。现在就阿托品中毒引起呼吸肌麻痹的临床判断标准讨论如下。

当出现严重呼吸衰竭时，如果可以排除有机磷杀虫剂急性毒性与呼吸衰竭之间的因果关系，那么，能引起严重呼吸衰竭的其他原因主要是农药迟发性神经毒性与阿托品中毒。在中毒量大的情况下，由于阿托品用量也大，农药迟发性神经毒性与高浓度阿托品都会在不同程度上同时影响到呼吸肌的运动，因此，严格地讲，临床上是无法把这两种情况完全区分的，只能把阿托品中毒临床特征特别明显的情况判断为阿托品中毒引起的呼吸肌麻痹。为了尽可能提高阿托品中毒引起呼吸肌麻痹的判断符合率，呼吸肌麻痹发生时，如果同时存在以下4种情况，可以判断为阿托品中毒引起的呼吸肌麻痹。①排除有机磷杀虫剂急性毒性引起的呼吸衰竭。②存在着阿托品严重不良反应。③发生呼吸衰竭时，未出现交感神经N受体失敏型毒性反应。④呼吸衰竭发生在阿托品血药峰浓度阶段。

现就以上这4种情况的临床判断标准分别讨论如下。

1．排除有机磷杀虫剂急性毒性引起呼吸衰竭的判断依据 如果存在着以下任何一种情况，可以排除病程中出现的严重呼吸衰竭是由有机磷杀虫剂急性毒性引起的。

（1）发生严重呼吸衰竭时，血ChE活性等于或大于检测仪器设定的正常最高参考值5%。

（2）在血ChE活性最低值出现时，不发生严重呼吸衰竭。而在病程中血ChE活性最大提高值等于或大于正常最低参考值3%情况下，发生严重呼吸衰竭。

2．呼吸衰竭发生在阿托品血药峰浓度阶段的判断依据 存在以下任何一种情况，可以判断为呼吸衰竭发生在阿托品血药峰浓度阶段。

（1）如果按照阿托品治疗新方案给药，严重呼吸衰竭发生在负荷剂量给药阶段或发生在随后的维持剂量给药阶段最初4h以内。

（2）如果是不规范给药，在持续大剂量阿托品给药过程中，或在增加阿托品剂量过程中，发生严重呼吸衰竭。

3．阿托品严重不良反应的判断依据 如果存在着以下任何一种情况，可判断为发生了阿托品严重不良反应。

（1）在使用大剂量阿托品治疗过程中，病人曾有过躁动或狂躁。

（2）曾出现与药物不良反应有关的高热（体温＞39℃）。

（3）增加阿托品剂量反而使瞳孔缩小。

（4）增加阿托品剂量不能使皮肤苍白与冰冷等现象得到改善，或反而使循环不良情况加重。

4．在出现呼吸肌麻痹前或发生呼吸肌麻痹后交感神经仍处于兴奋状态 如果呼吸肌麻痹发生时，在交感神经细胞膜上已出现大量失敏态N受体，就无法判断呼吸肌麻痹究竟是属于N受体失敏型毒性反应，还是属于阿托品中毒。在动物实验中可以观察到：有机磷杀虫剂中毒后，首先观察到呼吸衰竭，而循环衰竭出现较晚。这说明：由于阿托品在中枢神经的分布浓度低于在周围组织的分布浓度，因此，在阿托品中毒形成过程中，首先出现呼吸肌麻痹，同时也伴有一定程度的循环功能障碍，而后可接着出现循环衰竭。如果在发生呼吸肌麻痹之前的一段时间内，交感神经仍有较高的兴奋性。甚至在出现呼吸肌麻痹后，交感神经仍有较高的兴奋性。如果临床上同时存在着：①可排除有机磷杀虫剂急性毒性引起的呼吸衰竭。②阿托品严重不良反应。③呼吸衰竭发生在阿托品血药峰浓度阶段。那么，呼吸肌麻痹的发生更大的可能性是与阿托品中毒有关。

临床上，可以根据出汗特征来判断交感神经是否有较高的兴奋性。临床上存在着以下任何一种情况，就可以判断为交感神经仍有较高的兴奋性。

（1）如果在体内器官M受体完全被阿托品阻断情况下，病人仍有明显出汗，说明由于交感中枢兴奋性提高，出现汗腺肾上腺素能β受体亢进所介导的出汗。体内器官M受体严重抑制的临床表现：病人口腔完全无唾液分泌，肠鸣音消失与尿潴留。即在这些现象存在情况下，如果皮肤仍有明显出汗，可判断为交感中枢仍有较高的兴奋性。

（2）阿托品药理与毒理实验以及通过临床观察到的现象是：随着阿托品给药剂量不断增加，阿托品不良反应临床特征的出现顺序是：皮肤无汗→肠麻痹与尿潴留→谵妄、躁动、狂躁。因此，当病人出现谵妄、躁动、狂躁时，如果仍有明显出汗，这也说明：由于交感中枢兴奋性增高，出现汗腺肾上腺素能β受体亢进所介导的出汗。

（3）由于正常情况下只要0．5～1mg阿托品就可以阻断M受体所介导的泌汗，因此，在中毒量非常少的情况下，当24h内阿托品剂量超过最大致死量100mg，如果病人仍大量出汗，那么，这种出汗只能是汗腺肾上腺素能β受体介导的，即出汗是由交感神经兴奋性增高引起的。

（二）结果的判断

如果临床特征同时符合以上4条判断标准，即：①排除有机磷杀虫剂急性毒性引起呼吸衰竭。②呼吸衰竭发生在阿托品血药峰浓度阶段。③存在着阿托品严重不良反应。④交感神经仍处于兴奋状态，就可判断为阿托品中毒引起的呼吸肌麻痹。

（三）注意事项

在发生呼吸肌麻痹前后，如果交感神经仍兴奋性很高，这一点对诊断阿托品中毒引起呼吸肌麻痹非常重要。但是，随着阿托品剂量继续增加，交感神经细胞膜上功能抑制态N受体数量会不断增加。一旦阿托品产生过度的N样作用或作为抗N样毒性引起交感神经系统兴奋性降低，反而表现出皮肤无汗。因此，如果阿托品剂量很大，就需要密切观察病程中出汗特征变化。对于中毒量不大的病人，使用大剂量阿托品治疗后，在病程中观察到较长时间持续的大量出汗，尤其是在其他器官M受体完全被阻断情况下，甚至在病人出现谵妄、躁动、狂躁情况下，仍有明显出汗，这就应该判断为交感中枢仍具有较高的兴奋性。但是，出汗持续时间与给药剂量有关，如果阿托品剂量特别大，使交感神经细胞膜上大量N受体转入功能抑制态，交感神经兴奋性很快受抑制，出汗持续时间就较短。如果继续增加阿托品剂量，在出汗减少或消失后，有可能接着会出现药物抗N样毒性引起的呼吸肌麻痹，甚至还可以同时出现抗N样毒性引起的循环衰竭。当病情进展到这一阶段，除非病人血ChE活性降低不严重，否则，在血ChE活性很低情况下，要对呼吸肌麻痹的发生作出完全正确的判断，是很困难的。因此，观察发生呼吸肌麻痹前的出汗情况，对判断呼吸肌麻痹是否是由阿托品中毒引起的，具有特别重要的意义。

典型病例介绍

患者，女性，25岁。因吞服敌敌畏乳油2口，当场被家属发现，立即给予催吐，约半小时后就诊于××市医院。在门诊急诊科，给洗胃，并注射阿托品80mg，然后转入内科。入院病历记录：血压140／94mmHg，躁动，皮肤无汗，瞳孔散大，肺部听诊无啰音。住院后给氯解磷定以及阿托品等药物治疗，病程最初42h阿托品累计剂量为2632mg。由于这时出现明显呼吸困难与出汗，故判断为阿托品剂量不足，其后2h共静脉推注阿托品960mg，随后出现呼吸骤停。

病程中血ChE活性检测结果：①就诊时测血ChE活性为1066U／L；②血ChE活性最低值出现在中毒后15h，为638U／L（正常参考值为5859～13060U／L）；③在最低值出现2h后，血ChE活性就开始回升，8h后（即中毒后23h）恢复到1624U／L；④呼吸骤停时（中毒后42h），血ChE活性为1960U／L。

病情分析：

1．临床特征

（1）病程中最低血ChE活性出现在中毒后15h，而且在2h后就开始出现明显回升。

（2）呼吸骤停不出现在血ChE活性最低水平阶段，而是在血ChE活性明显恢复情况下出现呼吸骤停，呼吸骤停时测到的ChE活性比入院时更高。

（3）在呼吸骤停前2h静脉推注了960mg阿托品，这一给药剂量相当于呼吸骤停前整个病程（42h）阿托品累计剂量1／3。

（4）入院至呼吸骤停前，始终都躁动。

2．诊断 根据以上4点临床特征，诊断为阿托品中毒引起呼吸肌麻痹。

3．原因分析 高浓度阿托品抗N样毒性引起呼吸肌收缩无力，结果因缺氧，反射性引起呼吸频率增快以及交感神经功能亢进，临床特征表现为：呼吸快与费力，伴明显出汗。临床医师把这种情况理解为阿托品剂量不足。在加大阿托品剂量后，出现阿托品中毒引起的呼吸肌麻痹。