重度与极重度中毒的治疗方案

一、解毒药在治疗重度与极重度中毒中的地位

由于有机磷杀虫剂与ChE的亲和力远超过氯解磷定与中毒酶的亲和力，因此，体外实验证明：只要血液中存在不高浓度有机磷杀虫剂，重活化药就无法使ChE活性明显提高。在体内环境中，这种情况也同样存在。相关的使用氧化乐果进行小鼠染毒实验得到的结果是：如果单独使用氯解磷定，剂量为10mg／kg腹腔注射，动物存活率仅为20%。如果单独使用阿托品，在0．625～5．0mg／kg腹腔注射剂量范围内，动物存活率仍达到80%。如果采取重活化药、M受体拮抗药与N受体拮抗药3种药物合用，氯解磷定剂量为10mg／kg腹腔注射，美卡拉明剂量为0．1mg／kg腹腔注射，阿托品剂量为0．1mg／kg腹腔注射，动物存活率达到100%。由此可见，在中毒量大的情况下，抗胆碱药在抗毒治疗中仍然占据主导地位。但是，如果能够进一步证明重活化药具有加速有机磷杀虫剂在肝代谢过程的解毒作用。那么，在中毒量非常大的情况下，通过合理使用重活化药，可降低有机磷杀虫剂细胞毒性导致的病死率，这是值得重视的另一种重要解毒作用。

二、阿托品治疗原则

对于重度与极重度急性有机磷农药中毒，其治疗原则是防止病人发生死亡。对重度与极重度急性有机磷农药中毒的所有中毒现象分析如下。

重度与极重度中毒的临床特征与轻度以及中度中毒之间的最大区别：前一种情况出现了一个或多个可以危及生命的临床表现。这些临床表现包括：急性呼吸衰竭危象、迟发性呼吸衰竭、腺体过度分泌型肺水肿、肺循环障碍型肺水肿、ARDS、心功能衰竭、脑水肿、交感神经兴奋性降低引起的中枢性循环衰竭、农药细胞毒性引起的周围性或混合性循环衰竭、DIC、肾衰竭以及其他器官功能衰竭等。这些中毒现象与阿托品以及氯解磷定疗效之间存在以下关系：

1．如果急性呼吸衰竭危象是呼吸中枢兴奋性降低引起的，这种情况使用阿托品与氯解磷定治疗都有效。如果是呼吸肌麻痹引起的，则属于N样毒性反应。N样毒性反应包括N受体过度激活型毒性反应与N受体失敏型毒性反应。针对前一种情况，N受体拮抗药具有更强的疗效，而不宜把阿托品作为首选治疗药物。但是，相对而言，在呼吸肌功能损害程度不是特别严重情况下，肟类重活化药（例如氯解磷定）是防治呼吸肌麻痹的首选药物。然而，一旦出现N受体失敏型毒性反应导致的呼吸肌麻痹，无论使用何种抗胆碱药治疗，都难奏效，或根本无效，这时，使用机械通气才是惟一可行的治疗方案。由于N受体过度激活型毒性反应引起的呼吸肌麻痹是在一定浓度有机磷杀虫剂作用下所出现的接头电位变化，而临床上出现呼吸肌麻痹时，中毒量都很大。因此，当临床上出现严重呼吸衰竭时，多数都属于N受体失敏型毒性反应。由于N受体失敏型毒性反应引起的呼吸肌麻痹用抗胆碱药治疗无效，而在有机磷杀虫剂中毒量大的情况下，重活化药也无法使中毒酶有效重活化。因此，发生呼吸肌麻痹时，应首先选择机械通气治疗。

2．如果严重呼吸衰竭是有机磷农药迟发性毒性引起的，使用任何解毒药治疗都无效。

3．虽然可以使用氯解磷定治疗腺体过度分泌型肺水肿，但是，氯解磷定给药后，需要经过一定的时间，在肝解毒功能的帮助下，逐渐使体内ChE活性得到一定程度恢复。然而，在肠道大量农药吸收过程中，由于体内出现高浓度有机磷杀虫剂，重活化药治疗无法使体内ChE活性恢复到器官最低生理需求水平。因此，在就诊时已发生腺体过度分泌型肺水肿的情况下，合理使用阿托品应该作为优先考虑的治疗方案。

4．其他中毒现象（这些现象包括脑水肿、ARDS、周围性循环衰竭、DIC、肾衰竭以及其他器官功能衰竭等）的发生则与有机磷农药的细胞毒性有关，对于这些情况，氯解磷定疗效较差，而阿托品治疗就根本无效。

5．国内中毒专家还提到：治疗惊厥也是使用抗胆碱药的主要目的之一。但在动物实验中，可以观察到这一种能引起死亡的重要中毒现象，而且在神经毒气中毒的动物实验中，这种中毒现象也很容易观察到。然而，在临床上，情况就不一样，急性有机磷杀虫剂或有机磷农药中毒病人却很少出现惊厥，而且，导致死亡的直接原因也并非与惊厥有关。通过对临床现象进行观察而得出的结论与黄伯俊等在《农药中毒防治》书中的看法是一致的。这是因为：神经毒气属于吸入性中毒，这种方式中毒体内ChE失活速度最快，并且神经毒气在中枢神经分布浓度很高，因此发生神经毒气中毒后，在未能得到及时救治情况下很容易发生惊厥。在动物实验观察到的有机磷杀虫剂中毒情况也一样，如果中毒后不给解毒药治疗，实验动物可出现惊厥。而在有机磷杀虫剂或有机磷农药中毒，中毒实际情况就与动物实验完全不一样。如果有机磷杀虫剂中毒量很少，不会发生惊厥。如果中毒量大，在未发生惊厥前，首先出现的是胃肠道中毒症状，因此，通常在中毒早期，甚至在病人还未出现严重中毒症状前，就会给予大剂量抗胆碱药治疗。而且，如果中毒量大，阿托品剂量也越大。由于惊厥属于N受体过度激活型毒性反应，因此，通过高浓度阿托品产生的中枢性抗N受体过度激活型毒性反应，通常都能够达到抗惊厥效果，不容易发生惊厥。

对可能会很快出现肺水肿，或就诊时已出现肺水肿，需要采取不同的给药方案。如果就诊时，病人已出现肺水肿，需要分成两个阶段，采取不同的治疗方案。第一阶段阿托品治疗目的：通过阿托品治疗，迅速控制腺体过度分泌型肺水肿，防止严重缺氧导致病人死亡。在这种情况下，阿托品采取分次大剂量静脉推注，这一阶段的给药方案称为“负荷剂量给药方案”。接着，在肺水肿得到控制后，立即转入第二阶段治疗。这一阶段的阿托品治疗目的：使用最小剂量阿托品，控制病程中不再出现肺循环障碍型肺水肿，以及不发生中枢性循环衰竭。这一阶段的给药方案称为“维持剂量给药方案”。

三、负荷剂量给药阶段阿托品给药方案

（一）给药目的

在病程最初阶段，给药目的是：通过短时间内使用几次较大剂量的阿托品，使腺体过度分泌型肺水肿迅速得到控制。当病人发生腺体过度分泌型肺水肿，由于肺泡表面被大量分泌物覆盖会影响肺泡换气，而分泌物导致肺泡表面张力增加，可引起部分小肺泡闭塞，这样会影响到肺泡通气，使得缺氧变得更严重。由于通气与换气障碍引起严重缺氧，这种情况可以在极短时间内造成病人死亡。所以，针对这种情况，呼吸道腺体分泌功能必须在最短时间内迅速得到完全抑制，用药的目的是尽可能减少被分泌物填塞与发生张力性闭塞的肺泡数量。这是因为病程中无法进行气体交换的肺泡数量是缺氧严重程度的最主要决定因素，而缺氧情况的严重程度决定早期病程（肺水肿抢救阶段）的病死率。

（二）治疗原则

首次阿托品给药剂量需要根据临床中毒对生命所构成的危险程度来决定，发生肺水肿时，对生命所构成危险的中毒临床表现有：①呼吸道可见分泌物数量；②啰音大小与分布范围；③缺氧程度。这3项内容的各自临床意义是：呼吸道可见分泌物数量反映呼吸道腺体的分泌状况；啰音大小与分布范围代表小支气管与细小支气管被分泌物填塞的严重程度；缺氧程度反映发生分泌物填塞与发生张力性闭塞的肺泡数量。如果鼻腔与口腔泡沫样分泌物特别多，或啰音多并且分布范围大，这两种情况都意味着将会很快有大量肺泡闭塞。缺氧情况越严重，说明被分泌物填塞以及发生闭塞的肺泡数量越多。由于这些情况对生命构成严重威胁，因此，一旦呼吸道泡沫样分泌物特别多，或啰音多并且分布范围大，或伴随的缺氧现象非常严重，阿托品剂量就需要远远超过控制肺水肿的最低治疗剂量。在肺水肿得到有效控制前，如果鼻腔与口腔泡沫样分泌物或肺部啰音越多，或缺氧情况越严重，为了保证药物能达到阻断呼吸道腺体分泌的疗效，超过实际需要的给药剂量允许越大，而其他方面的内容不是反复使用大剂量阿托品的治疗目的。而目前提出迅速达到阿托品化的想法则是错误的，这是因为：如果按照目前的阿托品化要求来用药，由于其中个别或多个阿托品化指标可能较迟达到，甚至其中一些指标是根本不可能达到。为了满足多项阿托品化指标而延长这种特大剂量阿托品治疗的给药时间，将有可能导致阿托品中毒。实际上，在治疗的最初阶段，只要完全阻断了病人的呼吸道腺体分泌，并且解除了可能同时存在的不同程度的支气管痉挛，使得腺体过度分泌型肺水肿完全得到控制以及缺氧得到纠正，就根本无须考虑其他方面的阿托品化指标是否已达到。

（三）给药方案

发绀不明显者，首次给阿托品20mg静脉注射。若病人发绀明显或血氧饱和度＜90%，首次给阿托品40mg静脉注射。再次给药剂量是由缺氧对生命构成的危险程度、给药后呼吸道腺体分泌功能恢复情况（包括呼吸道可见分泌物与肺部啰音的消除速度）以及缺氧纠正情况这3种因素决定的。如果在给药2～3min后口腔与外鼻孔分泌物与肺部啰音未见明显减少，而且血氧饱和度＜93%，再给阿托品20mg静脉注射，然后观察5～15min，根据病情需要，每次间断给药5～20mg。

（四）用药技巧

冲击剂量给药阶段的阿托品使用技巧可以简单地概括为：短时、快速、足量、及时减量。这4个要点的具体内容详述如下。

1．短时 短时的含义：一旦分泌物从口腔与鼻腔消失，发绀完全消失，或者血氧饱和度≥94%，这种情况表示：不仅呼吸道腺体的分泌已被完全阻断，而且可充气的肺泡数目已恢复正常，威胁生命的状况已解除，因此，这时就要立即减量给药。而不是按照国内目前普遍采取的治疗方案：要等到病人出现大多数或全部“阿托品化”指标后才开始减量，甚至要等到病人出现躁动才开始减量。

必须强调这一点：在动物实验中，阻断动物涎液分泌所需的阿托品剂量并不大。而在冲击剂量给药阶段，为了达到快速阻断呼吸道腺体分泌这一治疗目的，血液与肺循环中的阿托品浓度很高，远远超过阻断呼吸道腺体分泌实际所需的最低药物浓度。由于阿托品在体内的消除半衰期为4h，如果每次阿托品给药剂量都很大，那么持续给药时间就不能太长，否则体内将有可能出现极高的药物峰浓度。血液中出现超高浓度的阿托品将有可能导致药物毒性对身体功能的严重影响，其中最常见的严重后果有：①把高浓度阿托品抗N样毒性引起的瞳孔不能散大理解为阿托品剂量不足。②把高浓度阿托品抗N样毒性引起的交感神经兴奋性降低现象（包括皮肤与结膜苍白以及肢体冰冷等）理解为阿托品剂量不足。③把高浓度阿托品抗N样毒性引起的呼吸肌麻痹误认为严重有机磷杀虫剂中毒导致的呼吸肌麻痹或中枢性呼吸衰竭。由于对病情的误判，不断加大阿托品剂量，结果引起阿托品中毒，甚至导致病人死亡。尤其需要特别强调这样一个治疗理念：冲击剂量给药只能是短时间允许的给药方案，达到了呼吸道分泌物基本消除而且缺氧现象得到完全纠正后，就需要立即减少每次给药剂量，并延长每次给药间隔时间。通常情况，继续减量给药2～6次就可以了。

缺氧完全纠正代表可进行有效气体交换的肺泡已恢复到维持正常通气与换气所需的最低数量，这是冲击剂量给药阶段阿托品开始减量的判断指标，而不应该把肺部啰音完全消失作为冲击剂量给药阶段阿托品减量的判断指标，更不应该把血ChE活性开始出现回升或血ChE活性恢复到某一设定值作为冲击剂量给药阶段阿托品减量的判断指标。尤其应该注意：一旦呼吸道腺体在阿托品作用下完全停止分泌，呼吸道分泌物就会很快从口腔与鼻腔消失，但分泌物从肺部小气道消失需要较长时间，而分泌物从肺泡吸收并且通过肺泡细胞分泌表面活性物质使其表面张力恢复正常则需要更长时间。如果就诊时病人缺氧情况不严重，这说明：啰音主要发生在呼吸气道，而发生分泌物填塞与闭塞的肺泡数量较少。因此，大多数缺氧情况不严重的病人在大剂量阿托品治疗后，肺部啰音会随着口腔与鼻腔分泌物消失而迅速消失。但如果就诊时病人缺氧情况较严重，说明发生分泌物填塞与闭塞的肺泡数量较多。由于填塞在肺泡的分泌物消除以及肺泡表面张力恢复正常要比气管内分泌物消除慢，因此，在口腔与鼻腔分泌物完全消失后，肺部仍存在着少量啰音。只要血氧饱和度恢复正常，说明可进行有效气体交换的肺泡已恢复到维持正常通气与换气所需的最低数量。这时即使仍存在啰音，呼吸道分泌物对肺通气与换气影响已不大。由于阿托品在体内的消除半衰期约4h，因此，当血氧饱和度恢复正常时，即使暂时停止使用阿托品，肺循环中的超高浓度阿托品仍然会继续维持一段较长的时间，在这一过程中，随着闭合肺泡的张力恢复正常，肺部啰音会逐渐消除。因此，当血氧饱和度恢复正常时，就可以开始适当减少每次的阿托品剂量。但是，当呼吸道腺体分泌被抑制后，在伴有肺损伤病人，还有可能接着发生肺循环障碍型肺水肿，而交感神经兴奋性降低引起的肺循环障碍是N受体失敏型毒性反应与M样毒性反应共同引起的。如果要对抗交感中枢N受体失敏型毒性反应，需要给大剂量阿托品。因此，阿托品减量给药的前提是：必须保证在减量给药过程中血氧饱和度始终保持正常，否则需要继续增加阿托品剂量。

2．快速 快速的含意：在最初3次阿托品给药时，不必按照目前大家普遍做法间隔15min或30min给药1次。第2次给药与首次给药之间的最短间隔时间可以缩短到2～3min，第3次阿托品给药可允许选择间隔时间为5～10min。如何选择最初2次给药的间隔时间，这需要根据治疗前病人呼吸道可见分泌物数量、肺部啰音分布以及病人缺氧程度来决定，并且还需要参考给药后呼吸道可见分泌物的减少情况、肺部啰音的消除情况与缺氧的纠正情况。具体做法是：病情特别严重，以及给药后呼吸道可见分泌物以及肺部啰音并不明显减少，所选择的给药间隔时间宜短；病情相对较轻，或给药后呼吸道可见分泌物与肺部啰音明显减少，所选择的给药间隔时间宜长。以后给药间隔时间根据经过3次给药后缺氧纠正速度、呼吸道可见分泌物消除情况以及肺部啰音消除速度来决定。在这3项中，缺氧纠正速度最重要，其次是呼吸道可见分泌物消除情况。如果缺氧纠正过程很快，或呼吸道可见分泌物与肺部啰音消除较快，则给药间隔时间宜长些。如果缺氧纠正过程较慢，或呼吸道可见分泌物与肺部啰音消除较慢，则给药间隔时间宜短些。由于在呼吸道腺体分泌被快速阻断后，呼吸道分泌物消除以及肺泡表面张力恢复正常仍需要有一定的过程，因此，在多数情况下，可能需要在静脉注射阿托品3～5min后或需要更长时间，才可以明显观察到呼吸道可见分泌物与肺部啰音减少。但由于阿托品在体内的消除半衰期为4h，因此，在3min内分2次共静脉注射60mg阿托品（首次给药40mg，第2次给药20mg），与在90min内分6次共静脉注射60mg阿托品（即目前大家普遍建议的阿托品给药方案：间隔15min给药，每次给药10mg），这两种不同的给药方法出现药物峰浓度时间有明显差别。由于消除呼吸道分泌物较容易，一旦发生张力性肺泡闭塞，使其张力恢复正常就需要一定的时间。因此，当呼吸道出现大量分泌物，就需要尽早使病情迅速得到控制。如果应用传统的治疗方案，在25min内阿托品累计剂量只能达到20mg。但是，如果应用新的治疗方案，如果病情需要的话，经过20min，阿托品累计给药剂量就可达到80mg。很显然，在病人出现立即危及生命中毒现象（严重缺氧）的情况下，这两种治疗方案的疗效将有很大的差别。

3．足量 足量的含意：对于首次就诊时肺水肿较严重的病人，在最短时间内阿托品就宜给足剂量。对于重度中毒病人，目前大家普遍提出的治疗方案是首次阿托品剂量为3～10mg。这一治疗方案是针对目前中毒程度分级方案中的所有重度中毒病人的普遍情况，这其中包括大多数未发生肺水肿病人。而对于已出现肺水肿的病人，冲击剂量给药阶段的阿托品浓度最高，因此，如果就诊后立即给予肌内注射2．5～3．0g氯解磷定，通过延缓病程初期体内ChE失活速度，可以在一定程度上减少冲击剂量给药阶段的阿托品剂量，这样就降低了阿托品最大毒性反应。但是，从理论上来讲，由于病程首日体内存在着高浓度有机磷杀虫剂，在早期病程中，重活化药很难起到使ChE活性有效恢复的治疗效果。如果经过＞1周的病程未见ChE活性明显恢复，不少有机磷杀虫剂中毒酶最终都会发生老化。尤其是有些农药半老化时间很短，例如敌敌畏与乐果引起中毒酶半老化时间分别为4．2h与12．4h。如果中毒量特别大，而且中毒酶半老化时间较短，这种情况使用重活化药治疗后，在体内有机磷杀虫剂浓度未降到足够低的水平情况下，药物对ChE活性恢复无法发挥出有效的治疗效果。由于在中毒量很大的情况下，即使使用了大剂量重活化药治疗，也无法帮助体内ChE活性恢复到维持器官正常生理所需的最低水平，因此合理使用抗胆碱药是治疗肺水肿的最关键环节。为了能够迅速控制肺水肿，首次阿托品剂量应该更大些。具体做法是：根据就诊时病人肺水肿与缺氧的严重程度决定首次药物剂量，尤其是当病人呼吸道有大量泡沫样分泌物，甚至伴有严重缺氧现象时，通过首次静脉注射阿托品40mg，或必要时间隔3min后再次静脉注射阿托品20mg，可以使肺循环尽早出现能迅速纠正腺体过度分泌型肺水肿的药物峰浓度。这样可以在最短时间内迅速阻断呼吸道腺体分泌，通过减少发生分泌物充填与引起闭塞的肺泡数量，使得体内缺氧情况不再加重并且缺氧迅速得到纠正，从而达到降低病死率的治疗目的。有必要指出，目前国内也有人提出类似治疗方案：对于重度中毒病人，首次静脉推注阿托品40mg，然后间隔15min反复给药，直至阿托品化。可认为这一治疗方案不妥，因为并非所有重度中毒病人在就诊后都需要超剂量阿托品治疗。如果病人尚未出现肺水肿，就不存在着导致肺泡发生张力性闭塞的危急情况，这种情况给适量阿托品治疗更安全。

4．及时减量 及时减量的含意：为了降低阿托品毒性引起循环衰竭与呼吸肌麻痹的发生率，以及尽可能降低药物引起心脑器官不良反应的严重程度。一旦肺水肿得到控制以及血氧饱和度恢复正常后，就应该开始减少阿托品剂量。减量阶段的每次阿托品给药剂量为2～5mg，间隔10～20min给药1次。减少阿托品剂量并继续给药的目的是：在冲击剂量方式给药结束后，由于阿托品在组织重分布过程会引起肺组织中药物浓度迅速降低。这样，通过减量继续给药，使得在呼吸系统分泌物完全吸收前，肺组织中仍保持较高的药物浓度。由于阿托品的半衰期很长，一旦啰音消失与血氧饱和度完全恢复正常，根据中毒严重程度来判断，继续给2～6次阿托品治疗后，接着就要更改阿托品用法，按照以下提出的维持剂量给药阶段的阿托品用法来调整阿托品剂量。

在冲击剂量给药阶段，由于仅仅在初始治疗阶段给予1～3次较大剂量阿托品，这样对控制呼吸道腺体细胞过度分泌引起肺水肿起效快，而在这种肺水肿得到控制后，应很快减量给药。如果在就诊时就给足氯解磷定剂量，这样还有可能通过延缓体内ChE失活速度，使阿托品达到控制肺水肿时使用剂量减少。因此，在临床上，冲击剂量给药阶段阿托品用药总剂量很少。有一个病人吞服了近450ml乐果，就诊时口腔与鼻腔有大量泡沫样分泌物，并且出现类似窒息死亡病人的严重发绀，伴严重呼吸抑制。这个病人的冲击剂量给药阶段持续了近3h，在这个治疗阶段，按照目前的肟类重活化药给药方案，使用了足量的氯解磷定治疗，阿托品用药总剂量为256mg。

四、维持剂量给药阶段的治疗方案

（一）给药目的

在维持剂量给药阶段，阿托品治疗的目的有：

1．控制病程中不再出现腺体过度分泌型肺水肿。

2．控制已发生肺损伤病人在病程中不出现肺循环障碍型肺水肿。

3．防止发生交感神经系统兴奋性降低引起的中枢性循环衰竭。

在这3个用药目的中，控制已发生肺损伤病人在病程中不出现肺循环障碍型肺水肿是最关键的治疗环节。肺损伤的病理生理改变主要有两个方面：肺间质炎症与肺毛细血管通透性增加。虽然阿托品与氯解磷定对治疗这病理生理改变无效，但是，通过改善肺循环功能，可以降低肺循环障碍型肺水肿的发生率。而这种治疗作用对降低重度中毒病人病死率是至关重要的。因为一旦发生肺水肿，由于大量肺泡闭塞，会导致病情迅速恶化，因此，如果给药方法不当，病人会发生死亡。

（二）给药方案的制定

在维持剂量治疗阶段，阿托品治疗作用包括：抑制呼吸道腺体分泌、解除支气管痉挛，以及通过提高交感神经兴奋性，改善体循环与肺循环。针对这些治疗目的，可以采取如下阿托品对抗措施：

1．用抗胆碱药阻断呼吸道腺体分泌 针对这一治疗目的，可以把药物对消化道腺体分泌抑制作为药物对呼吸道腺体分泌抑制的参考，即把口腔完全干燥作为指导阿托品剂量的判断指标之一。但应该强调：口腔完全干燥指的是用纸巾擦口腔时在纸巾上无唾液沾染，而不是指目前阿托品化判断指标中所提到的凭病人感觉来描述的口干症状。在临床上，如果凭病人感觉来描述的口干症状，这样不仅无法可靠反映出病人唾液腺分泌受抑制程度，而且许多意识障碍的病人根本就无法对口干感觉做出描述，因此，最简单的办法用纸巾检测口腔是否干燥，这是唾液腺分泌是否被完全抑制的最可靠判断方法。这就是说，阿托品疗效的判断至少应该达到这种程度：检测口腔唾液分泌情况时，纸巾完全无唾液沾染。

2．用抗胆碱药阻断呼吸道平滑肌收缩 由于支气管痉挛引起的哮鸣音在有机磷杀虫剂或有机磷农药中毒病例中并不多见，因此，针对这种情况，可以把消化道平滑肌与膀胱逼尿肌的收缩作为呼吸道平滑肌收缩的参考，即用药至肠鸣音完全消失与出现严重尿潴留。

3．通过抗胆碱药治疗提高交感神经兴奋性 通过抗胆碱药治疗，提高交感神经兴奋性，可以防止发生肺循环障碍型肺水肿与中枢性循环衰竭。

五、未出现肺循环障碍的给药方案

如果有条件进行肺毛细血管楔压监测，通过监测肺毛细血管楔压，在病程中不出现肺毛细血管楔压升高，那么这种情况说明病人未发生肺循环障碍。针对这种情况，只需考虑阻断呼吸道腺体分泌以及解除支气管痉挛就行了。由于呼吸道腺体分泌亢进与支气管痉挛都属于M样毒性反应，在动物实验中证明：用于抗家兔唾液分泌作用所需的阿托品剂量为0．52mg／kg，而用于阻断豚鼠离体回肠收缩作用所需的阿托品浓度为2．9μmg／L。这两个实验数据都说明：如果要达到阻断呼吸道腺体分泌与解除支气管痉挛的治疗目的，并不需要使用特大剂量的阿托品治疗。但是，由于严重中毒时，体内器官内源性ACh蓄积量非常大，这种情况就需要阿托品达到很高的浓度，才足以有效抑制细胞M受体。此外，在中毒严重时，细胞内环境的变化起到诱导M受体增敏的作用，使得细胞对ACh作用的敏感性增加，而对阿托品的敏感性降低，因此，临床上用于纠正呼吸道腺体过度分泌所需的阿托品剂量要比在正常动物实验中的药物剂量大。在体外实验发现，只要血液中的乙酰甲胺磷浓度达到128mg／L，就可以使血ChE活性降到接近于最低水平。从理论上讲，一旦体内ChE活性降到最低水平，体内器官内源性ACh蓄积量就不再随着中毒量增大而增加，因此。即使中毒量更大，当体内阿托品达到一定的浓度，继续增加阿托品剂量，并不能形成更强的抗M样作用。由此可见，在临床上需要注意到：如果阿托品用药目的仅仅在于控制病程中不发生腺体过度分泌型肺水肿，在有机磷杀虫剂中毒量特别大的情况下，阿托品治疗的需要剂量与中毒量之间不成正比例。

总之，在腺体过度分泌型肺水肿被控制后，如果其后病程中不出现肺毛细血管楔压升高，临床疗效的综合判断指标包括以下7点：

1．病人的胃肠道中毒症状（恶心、呕吐与腹痛）消除。

2．胸闷症状消除。

3．检测口腔唾液分泌情况时，纸巾完全无唾液沾染。

4．肠鸣音完全消失。

5．严重尿潴留。

6．在病人不出现严重药物不良反应前提下，皮肤转红与转温。

7．病程中不出现肺部啰音。

六、出现肺循环障碍时的给药方案

（一）治疗原理

如果病程中出现肺毛细血管楔压升高，这种情况的阿托品用药目的是通过提高交感神经兴奋性，改善肺循环，降低肺毛细血管压，防止在病程中发生肺循环障碍型肺水肿。在这种情况下，阿托品的治疗原理是：通过抗N受体失敏型毒性反应药理作用，降低了N受体失敏型毒性反应与M样毒性反应，这就提高了交感神经兴奋性。通过这种治疗作用，使肺动脉张力得到一定程度的恢复，使肺循环得到改善。与治疗腺体过度分泌型肺水肿不同的是，内源性ACh蓄积量越大，细胞内环境改变就越严重，根据药物剂量与效应的关系，用于纠正这种内环境改变所需的抗胆碱药剂量就越大。此外，由于农药中毒量越大，肺间质炎症与肺毛细血管通透性增加会越严重，在这种情况，肺毛细血管对其可承受压力阈值就越低。因此，为了降低肺毛细血管压，阿托品剂量就需要更大。这就是为什么在临床上会存在：有机磷农药中毒量越大，用于控制肺水肿使用的阿托品剂量需要越大。一份临床资料提到：抢救成功的4例乐果中毒病人，病人乐果乳油吞食量为100～200ml，阿托品总剂量分别为33g、64．82g、30．06g与26．75g。虽然，这样的阿托品用法肯定是不合理的。这是因为：即使是特别严重的中毒病人，无须给如此大剂量的阿托品治疗，也同样可以使病人治愈。这种药物用法虽然使个别中毒量大的病人生存下来，但肯定会增加阿托品中毒导致的病死率。然而，这份资料中的药物剂量特点显然不能用阿托品阻断呼吸道腺体分泌来解释。这说明：在一些中毒严重的病人，如果仅仅给予阻断呼吸道腺体分泌所需剂量的阿托品治疗，这是不够的。

（二）治疗方案

在阿托品剂量大的情况下，为了减少阿托品不良反应，只要达到了纠正肺水肿与中枢性循环衰竭这一治疗目的，就要尽可能少用阿托品。通常情况，只需要把阿托品剂量调整到略低于不出现肺水肿时的肺动脉楔压就行了。具体做法如下：

1．先把肺动脉楔压调整到接近于正常最高参考值12mmHg，如果病人仍存在肺水肿，通过增加药物剂量，把肺动脉楔压逐渐调低，直至肺水肿得到控制。

2．如果在肺水肿得到控制时，病人心率持续＞140／min，对于这种情况，需要注意是否存在引起心率增快的其他原因，并采取相应的治疗措施。例如：如果存在血容量不足，需要纠正血容量不足；如果存在心功能障碍，给抗心力衰竭治疗；如果采取其他治疗措施后仍存在肺水肿，就需要更换成或配伍使用对心脏毒性低的N受体拮抗药盐酸戊乙奎醚（商品名长托宁）治疗。

3．肺水肿控制时，病人心率持续＞140／min，从理论上来讲，也可以配伍使用N受体拮抗药美卡拉明治疗。由于这种药物与N受体的亲和力比阿托品强，因此，对N受体失敏型毒性反应就会起到更好的治疗作用。但是，这种药物显示出对副交感神经的抗N样作用（例如表现出散瞳、口干、便秘、排尿困难等）很弱，因此，要同时达到更好的抗M样作用，美卡拉明必须与阿托品配伍使用，在动物实验中已得到证明：美卡拉明无法单独应用于治疗重度有机磷杀虫药中毒。由于阿托品与N受体亲和力较弱，如果单独使用阿托品，只有在高浓度情况下，才可以发挥N受体失敏型毒性反应。然而，由于高浓度阿托品可引起体内无法承受的心脑器官严重不良反应。因此，配伍美卡拉明治疗，这样就可以减少阿托品剂量，降低阿托品不良反应。但是，由于美卡拉明的注射剂型目前在国内尚未上市，国内对宾赛克嗪应用于治疗有机磷杀虫剂中毒的研究也尚停留在动物实验阶段，对这两种N受体拮抗药的临床应用尚缺经验，而国内在盐酸戊乙奎醚临床应用方面已积累了很多经验。尤其是这种药对心脏毒性低是其最大的药理特点，而且对N受体亲和力（在动物离体器官进行的药理实验中表现出的抗N样作用强度）大约为美卡拉明的2倍，如果药物使用合理，这两大药理特点更有利于对伴有中枢性循环衰竭或伴有肺循环障碍型肺水肿的重度中毒病人的抢救。如果重度中毒病人在使用大剂量阿托品治疗过程中仍伴有明显肺循环障碍或体循环衰竭，把阿托品与盐酸戊乙奎醚配伍作为常规治疗方案，这一药物联合治疗方案比单用其中一种抗胆碱药更合理。临床上具体方法：在使用阿托品治疗基础上，如果出现较严重的药物不良反应，首次肌内注射盐酸戊乙奎醚1mg，目的是使药物在血液中迅速出现一定的基础浓度；接着把盐酸戊乙奎醚5mg加入0．9%氯化钠溶液500ml内静脉滴注，根据“用药中观察与观察中用药”这一基本给药原则，在病程中不断调控盐酸戊乙奎醚静脉滴注的速度，同时减少阿托品剂量，直至肺水肿被控制，而且阿托品严重不良反应情况也得到控制。

此外，尤其是在治疗顽固性肺水肿时，采取酚妥拉明与去甲肾上腺素以一定的剂量比例配伍，如果掌握其治疗原理与使用技巧，这一治疗方案的疗效非常明显。这2种药物的治疗原理与临床用法将在后面章节内容中做详细介绍。必要时，还可以使用血管扩张药硝普钠或硝酸甘油静脉滴注。通过药物代谢后产生的一氧化氮（NO）扩张肺静脉，进一步降低肺毛细血管压力。临床实践初步证明：尤其是配伍酚妥拉明与去甲肾上腺素，如果掌握这两种药的配伍使用技巧，可以明显提高顽固性肺水肿与循环衰竭的治愈率。

七、无法监测肺毛细血管楔压时的阿托品给药方案

受医疗条件限制，国内基层医院普遍缺乏对中毒病人进行血液循环动力学监测的医疗设备与掌握实施这种监测所需的相关技术。在这种情况下，就无法准确地判断出病人是否发生肺循环障碍，也就无法直接根据肺循环的损害程度制定出相应的给药方案。为了解决这一问题，就需要进一步探讨哪些临床表现可作为控制肺水肿给药剂量的参考指标，哪些临床表现不可作为控制肺水肿给药剂量的参考指标。

（一）可用于控制肺循环障碍型肺水肿给药剂量的参考指标

当病人中毒情况严重，阿托品治疗目的是提高交感神经兴奋性，以防止发生肺循环障碍型肺水肿或发生中枢性循环衰竭。在这种情况下，通常需要较大剂量的阿托品治疗，才能有效对抗交感中枢N受体失敏型毒性反应。在阿托品剂量大的情况下，需要考虑阿托品的毒性问题，需要把阿托品毒性引起的不良反应控制在生理上可持续耐受的最高血药浓度范围内。阿托品的致命毒性主要包括：①对心脏的毒性。②对中枢神经系统的毒性。③阻断呼吸肌接头N受体。

针对以上3种情况，可以采取相应的治疗措施。但是，在中毒特别严重的情况下，通常需要使用大剂量阿托品治疗。高浓度阿托品可以使细胞膜上部分N受体转入功能抑制态，药物对呼吸肌接头的影响存在3种不同情况。

1．如果呼吸肌麻痹属于N受体过度激活型毒性反应，通过药物抗N受体过度激活型毒性反应的药理作用，可以解除接头持续去极化状态，从而使其电生理得到一定程度恢复。在这种情况下，阿托品起到防治呼吸肌麻痹的作用。

2．如果呼吸肌麻痹属于N受体失敏型毒性反应，在这种情况下，阿托品对呼吸肌功能恢复不起治疗作用。

3．如果药物使用过量，对呼吸肌产生抗N样毒性可引起呼吸肌麻痹。

在有机磷杀虫剂中毒量大的情况下，无论是有机磷杀虫剂急性毒性，或是阿托品抗N毒性，或是有机磷农药迟发性毒性，都会在不同程度上影响到呼吸肌收缩力。但无论如何，与肺水肿对生命构成的危险性相比，对一些中毒情况严重的病人，在阿托品达到控制肺水肿的最低有效血药浓度时，甚至必须允许药物抗N样毒性引起的呼吸肌麻痹。而且，在阿托品剂量大的情况下，要分辨出呼吸肌麻痹究竟是由有机磷杀虫剂急性毒性引起的，或是由阿托品抗N样毒性引起的，或是由农药迟发性神经毒性引起的。这3种情况并无很明显的可区分的界限。在有机磷农药中毒病人，不管出现任何原因引起的呼吸衰竭，都可以通过使用机械通气得到有效治疗。因此，对于阿托品引起的致命毒性主要考虑：一是药物对心脏的毒性；二是药物对中枢神经的毒性。

（二）给药方法

受医疗条件限制，如果医院缺乏监测肺动脉楔压医疗设备与临床应用技术，在这种情况就无法知道病人是否存在肺循环障碍，这样，就无法根据用药后出现的肺动脉楔压变化来调控给药剂量，因此，阿托品的用法就比较复杂。

首先，可以把在生理情况下体内可长时间承受的心率作为调整阿托品剂量的参考指标。在能够有效控制肺水肿前提下，最好把阿托品用药剂量调节至略超过正常心率的最高范围（100±10／min）。也就是说，如果经过阿托品治疗能够有效控制肺水肿，最理想的情况是把心率控制在100／min左右，把最低心率尽可能控制在不持续＜90／min，把最高心率尽可能控制在不持续＞110／min。如果心率持续较长时间超过这个范围，就要调整阿托品剂量。但是，临床上，由于大剂量抗胆碱药对大脑皮质或皮质下情感调控中枢具有兴奋作用，受到这种药物不良反应的影响，病人往往会出现行为与肢体活动失控等现象，这种现象临床上称为躁动。由于存在影响心率的各种复杂情况（例如，躁动），心率在短时间内的变化幅度较大，因此，在观察心率时，通常需要每次持续观察15min，把这期间观察到的持续时间较长而且波动幅度较小的心率作为调整阿托品用药的参考指标。如果连续观察30min以上，心率超过设定指标范围，就需要调整阿托品剂量。

使用心率作为调整阿托品剂量的参考指标时，还需考虑另一方面的重要因素是：在重度中毒病人，个体之间中毒程度差别很大。例如，就有机磷杀虫剂急性毒性引起的呼吸肌功能损害程度而言，较轻程度中毒者仅表现为呼吸增快，或出现血氧饱和度轻度降低，这种情况只需鼻导管给氧。而严重中毒者则出现呼吸肌麻痹，这种情况必须使用机械通气治疗。由于在有效控制肺水肿的情况下，阿托品剂量越少，阿托品对心脑器官造成的毒性损害也越小，抢救成功率就越高。因此，在设定调整阿托品剂量的心率参考指标时，不可以对所有重度中毒病人都使用固定的心率参考指标。在设定调整阿托品剂量的参考指标时，可选择的另一条最佳参考指标是呼吸频率。这是因为：在高浓度抗胆碱药所产生的抗M样作用完全阻断体内器官M受体功能的情况下，这一指标仍然可以反映出体内器官N受体的失敏程度。如果暂时不考虑存在一些复杂的因素会影响到病人的呼吸频率，那么病人的呼吸频率越接近于正常（呼吸频率≤16／min），这种情况反映出呼吸肌N受体失敏程度也就越轻。由于呼吸肌N受体状况可以在一定程度上间接地反映体内其他组织N受体状况，因此，设定用于调整阿托品剂量的心率参考指标就应该接近于正常生理范围。如果病人呼吸频率越快，说明呼吸肌接头上失敏态N受体所占的比例越多，这就意味着体内其他器官N受体失敏程度也同样很严重，因此，这种情况将需要更大剂量的阿托品治疗，这样才有可能有效控制在病程中不发生肺循环障碍型肺水肿。针对这种情况，可以根据呼吸频率的变化情况，制定出相应的调整阿托品剂量的心率参考指标，尽可能把心率控制在心脏正常生理功能可允许的100～140／min范围内。由于中毒后病人的呼吸频率通常在16～32／min范围内，因此，根据临床上普遍存在的这种情况，如果中毒情况不严重，即呼吸频率≤16／min，把心率控制在100±10／min。当呼吸频率＞16／min时，根据心率增加与呼吸频率增快之间的比例（140～100）∶（32～16），计算后得出的近似结果是：心率增加与呼吸频率增快之间的比例为2．5。即如果呼吸频率＞16／min，呼吸频率每增加1次，用于调整阿托品剂量的心率控制指标就需要增加2．5次。例如，假设病人的呼吸频率为26／min，那么心率控制指标设定为125±10／min。

但是，由于影响心率的因素较复杂，当心率达到设定的参考指标范围时，一些病人仍然有可能尚未达到控制不出现肺水肿所需的最低有效血药浓度。在这种情况下，当药物剂量调整到刚好能使肺水肿得到控制时，这时的心率为调整阿托品剂量的参考指标。但是无论什么情况，最好应该把用于调整阿托品剂量的最高心率参考指标限制在心脏可持续承受的最大生理限度范围内，即最高心率参考指标限制≤140／min。如果在治疗过程中，心率超过了设定的参考指标范围，病人仍发生肺水肿，就需要查找引起心率增快的原因，例如是否存在血容量不足或心功能障碍，然后采取相应的治疗措施。如果采取其他治疗措施后仍存在肺水肿，除了在病程中使用足量的氯解磷定外，最好的办法是配伍使用或更换成对心脏毒性低的N受体拮抗药盐酸戊乙奎醚治疗。如果使用酚妥拉明与去甲肾上腺素配伍，对治疗顽固性肺水肿往往会取得更好的治疗效果。经过这些治疗措施后，如果肺水肿仍然无法得到控制，还可使用硝普钠或硝酸甘油静脉滴注，来进一步解除肺静脉痉挛，从而使肺毛细血管压降低。但是应用这两种血管活性药物治疗肺循环障碍时需要注意：硝普钠或硝酸甘油是通过代谢后产生一氧化氮（NO），使肺静脉扩张，从而达到降低肺毛细血管压的治疗效果。使用这种药物治疗，病人是否存在肺静脉痉挛，这是决定这种药物疗效的关键因素。然而，由于有机磷杀虫剂中毒时肺循环障碍的主要发生原理是肺动脉血管张力丧失导致肺充血，而硝普钠或硝酸甘油也会在一定程度上松弛肺动脉，在应用于治疗有机磷杀虫剂中毒引起肺水肿时，其实际治疗效果不如酚妥拉明与去甲肾上腺素配伍的疗效明显。因此，酚妥拉明与去甲肾上腺素配伍可作为提高抗胆碱药治疗肺水肿疗效的首选辅助治疗方案。但是，由于静脉滴注酚妥拉明与去甲肾上腺素后会出现心率增加，而硝普钠或硝酸甘油的优点在于不直接增加心率。由于心动过速限制了酚妥拉明与去甲肾上腺素配伍在临床最大使用量，因此硝酸甘油可以作为肺水肿在各种综合治疗无效情况下另一种可选择的参考药物。从理论上来讲，如果同时使用酚妥拉明与去甲肾上腺素配伍，可以部分抵消硝酸甘油对肺动脉血管的松弛作用。通过临床实践也得到初步证明：这一药物组合用法是可行的，但需要通过在更多的病例应用中得到验证，才能够肯定。

在使用大剂量阿托品治疗时，我们还需要同时考虑阿托品对中枢神经的毒性。在许多情况下，当给药后心率不超过上述所设定的参考指标范围时，病人通常不会出现阿托品毒性引起的中枢神经严重不良反应。但如果病人的窦房结对阿托品的药理作用不敏感，或中毒个体中枢神经细胞对阿托品毒性特别敏感，或者个别病情需要使用特大剂量的阿托品治疗，那么无论是其中的哪一种情况，当心率尚未达到用于调整阿托品剂量的最低参考指标时，病人就有可能出现抗胆碱药物毒性引起中枢神经严重不良反应现象。这些现象包括：开始阶段表现为思维与判断能力障碍，接着是谵妄、躁动或狂躁，进一步可能出现的是中枢性高热或超高热，甚至昏迷。

上述神经系统异常表现的临床意义：

1．思维与对事物分辨能力障碍代表程度较轻的脑功能障碍，在严密监护条件下可以允许这种情况的存在。

2．长时间的持续谵妄或躁动都有可能导致较严重的脑细胞损害，甚至引起脑水肿。而躁动将会增加体内的氧耗量，并使体内产生的各种有害代谢产物增加。如果病人中毒情况较严重，已存在着明显的器官功能损害或器官功能衰竭，将有可能加重病情，甚至可能成为导致死亡的重要因素之一。所以，除非少数个体中枢神经细胞对阿托品的毒性特别敏感，而又需要较大剂量的阿托品才能控制肺水肿，为了避免发生心脑器官严重缺氧引起的死亡，只有这种情况才不得不允许谵妄或躁动继续持续一段时间。

3．持续较长时间的中枢性高热或超高热，会引起严重的脑细胞损害以及增加体内耗氧量，如果病人存在中毒引起细胞或器官功能严重损害或出现器官功能衰竭，则有可能因高热加重器官的功能损害而导致死亡。因此，这一现象代表阿托品最严重的不良反应，应该尽可能避免发生，更不允许持续长时间存在。

如果药物引起严重的中枢神经系统不良反应情况持续存在，可先调低心率参考指标。如果调低心率参考指标后肺水肿仍无法控制，从理论上来讲，如果配伍使用对中枢神经系统兴奋作用相对较小的N受体拮抗药，例如美卡拉明或宾赛克嗪，通过更强的抗N受体失敏型毒性反应药理作用，减少阿托品剂量，这样就会降低阿托品不良反应。还可以更换成东莨菪碱治疗，使用东莨菪碱的治疗目的是：与阿托品相比，这种药物对呼吸道腺体分泌的抑制作用以及与N受体亲和力会更强些。

维持剂量给药阶段阿托品的另一个治疗目的是：通过高浓度阿托品阻断抗N受体失敏型毒性反应的药理作用，提高交感中枢兴奋性以及改善神经冲动在交感神经节的传导。这样可使传到交感神经末梢的神经冲动频率增加，结果使循环系统血管张力恢复正常。由于这种治疗原理与改善肺循环的治疗原理完全一样，如果病人同时还存在体循环功能障碍，随着肺循环功能得到改善，体循环障碍也会同时得到纠正。但是，由于导致循环衰竭的另一重要因素是有机磷农药的细胞毒性，这种毒性可导致周围性循环衰竭。因此当肺循环功能障碍得到纠正情况下，如果病人仍存在严重的循环衰竭，这种情况需要配合使用抗休克药物，并同时采取其他相关的抗休克治疗措施。

（三）在阿托品用法上需要注意的问题

在维持剂量给药阶段，阿托品的用法最好是采取静脉滴注给药，或通过微注泵以相对恒定的给药速度持续静脉注射。由于阿托品的半衰期很长，血液中阿托品最低有效治疗浓度是控制病程中不出现肺循环障碍型肺水肿所需的药物浓度，而阿托品峰浓度则是决定其最大不良反应程度的药物浓度。因此，如果采取反复静脉注射给药，在每次静脉注射阿托品后，将会在血液中出现很高的而且持续时间很长的药物峰浓度。如果血液与组织中阿托品浓度过高，将会引起严重的药物不良反应。根据北京急救中心提供的临床资料：他们以阿托品静脉推注至病人出现阿托品化后接着微量注射泵持续给药设为治疗组，以反复静脉推注阿托品设为对照组。治疗组重度中毒27例，死亡1例（病死率3．7%）。对照组重度中毒25例，死亡7例（病死率28%），统计学分析结果P＜0．05。但是，在两组阿托品用药总剂量很接近的情况下，治疗组无“反跳”病例，而对照组“反跳”病例有6例（发生率为24%），统计学分析结果P＜0．05。用药物代谢动力学特征可以解释为什么两种治疗方法在疗效与不良反应上存在差别。根据药物代谢动力学特征：如果以恒定速度给药，通过降低血药峰浓度，可减少药物不良反应引起的病死率。而另一个方面，在给药总剂量接近情况下，恒定速度给药提高了最低血药浓度，这样可降低“反跳”事件的发生率。此外，如果因缺乏医疗条件，无法进行肺动脉楔压监测，心率是维持剂量给药阶段的控制抗胆碱药剂量的参考指标。因此，只有采取静脉点滴给药，或通过微注泵采取相对恒定的给药速度静脉注射，才有可能在病程中根据用药后的心率变化来不断调整阿托品剂量，使血液中的阿托品浓度能够持续维持在所要求达到的心率指标范围内。而不能采取国内目前普遍的做法，用反复静脉注射阿托品的方法给药，因为如果按照这种方式给药，血液中的药物浓度不恒定，结果病程中心率也就不稳定，因此，这样就无法通过观察心率变化来调整阿托品剂量。

目前医学文献与中毒专著都提到以心率作为阿托品化的判断指标，这些作者提出的这种建议中，心率仅仅是阿托品化综合判断指标之一，增加心率的目的在于对抗心脏M样毒性反应，但是，临床实践发现：如果采取反复静脉推注阿托品，会引起心率很大的波动，那么对临床上在什么情况下所显示出的心率可以认定为参考指标，就存在着判断难这一问题。而且在使用大剂量阿托品情况下，躁动与狂躁是非常常见的药物不良反应，病人心率都很不稳定。因此，该如何确定心率指标，并不是文献或专著中作者凭想象假设的那么简单。即使病程中心率能够较长时间维持较平稳状态，如果真正对每个中毒病人都做到把指导给药剂量的心率指标设定在80～100／min，其中有不少病例就难以避免发生肺水肿或发生中枢性循环衰竭。确切地讲，有人提出把指导给药剂量的心率参考指标设定在100～200／min，这才是临床上真实的无奈解决办法，不然的话，就难以避免有不少病人死于肺水肿。然而，把指导阿托品给药剂量的心率参考指标设定在100～200／min这样大范围内，这种给药剂量参考指标根本无临床应用价值。

如果采取了各种治疗措施后，心率持续＞140／min，而且还出现神经系统严重的阿托品不良反应，但肺部啰音仍然无法消除，这说明病人有可能存在着无法用氯解磷定、抗胆碱药以及血管活性药物来治疗的严重间质性肺水肿，而这种肺水肿主要是由农药的细胞毒性引起的。事实上，在中毒量大的情况下，有机磷杀虫剂急性毒性引起的肺循环障碍与有机磷农药细胞毒性引起的间质性肺水肿这两种病理生理改变是同时并存的，只是各自严重程度不同而已。因此，在出现严重的心脑器官阿托品不良反应后，啰音仍无法完全消除，但血氧饱和度能够基本维持在接近于正常范围。这种情况不可继续加大阿托品剂量，只要按照阿托品治疗新方案的治疗原则继续维持给药，辅以其他治疗措施，通过肝解毒作用，经过一定的病程，一旦体内蓄积的农药降低到一定水平，通过受损害器官功能的主动修复，仍有一部分病人有可能治愈。

为了方便大家在临床上使用，特对以上治疗方案进行归纳，见图6－1。

图6－1 重度中毒维持量给药阶段阿托品与其他药物联合应用程序示意图

（四）阿托品剂量的调控方法

维持剂量给药阶段阿托品剂量的具体调控方法是：首先给一定浓度的阿托品溶液静脉滴注，例如，在5%葡萄糖注射液500ml或0．9%氯化钠注射液500ml中加入阿托品30mg静脉滴注；或在0．9%氯化钠注射液40ml中加入阿托品30mg微注泵给药。然后，根据“给药中观察，观察中给药”这一治疗原则，不断调节给药速度，或必要时更换给药浓度，使病程中心率控制在设定的参考指标范围内。

八、未出现肺水肿病人的阿托品用法

在服毒量大的病人，如果就诊时尚未出现明显的呼吸道分泌物与肺水肿，不仅病人M样毒性反应特别严重，而且N样毒性反应与循环不良也特别严重。表现为：面色苍白、皮肤冰冷、肌束颤动与大量出汗，并且呼吸费力与呼吸频率很快。虽然，就诊时的中毒情况只能判断为中度中毒，但是，多数病人最终病情可能进展为重度中毒或极重度中毒。针对这种情况，需要特别注意的是：防止病人在就诊后不久因早期阿托品剂量不足而发生肺水肿。就诊后，必须根据对病人服毒量的大约估计以及根据农药的毒性与临床已出现中毒情况的严重程度这3个方面内容对中毒程度作出初步判断，制定出相应的给药方案。阿托品用法可以参照中度中毒的给药方案：通常情况下，首次阿托品剂量为3～10mg，在这个范围的用药剂量具体如何选择，是由医师对病情轻重程度的初步判断来决定。但凭经验与主观判断，首次可能会多用药或少用药，这都不要紧，因为，根据“观察中用药，用药中观察”这一治疗原则，接着将根据给药后的治疗效果，对给药剂量与用药方法进行不断调整。对这种情况，首次给药使用大剂量阿托品的治疗目的是防止在就诊后出现呼吸道腺体过度分泌引起的肺水肿，因此，其首次阿托品剂量要比已出现肺水肿时小，而且大剂量阿托品（指每次阿托品剂量＞5mg）通常只需给1次或2次就够了。

九、阿托品减量方案与停药判断指标

（一）病程早期阶段的阿托品减量方案

在病情持续稳定一段时间后，就需要考虑阿托品减量，以降低阿托品毒性引起的不良反应，以及减少阿托品依赖现象的发生率。目前有不少人提出：在病人出现阿托品化后，可以根据病程中血ChE活性恢复情况，来调整抗胆碱药的剂量。然而，在临床实践过程中，这种建议对所有中毒量大的病人，都是根本行不通的。这是因为，无论给予多大剂量的重活化药治疗，血ChE活性能够得到明显恢复的前提条件必须是：肠道不再有农药继续吸收，而且体内有机磷杀虫剂浓度已降到非常低的水平。有人通过体外试验证明：当低毒性的乙酰甲胺磷浓度达到128mg／L，血液中ChE活性就几乎完全受抑制。多数有机磷杀虫剂急性毒性都比乙酰甲胺磷大得多，因此，在肠道继续吸收有机磷杀虫剂情况下，血ChE活性不可能出现明显恢复。重度中毒与轻度中毒最大的差别在于：轻度中毒时，血浆ChE活性以及体内各器官ChE活性的恢复都与重活化药疗效关系最大。因此，在轻度中毒时，血浆ChE活性恢复可以反映出组织功能酶活性恢复。而在重度中毒时，只有在进入体内的绝大部分有机磷杀虫剂被肝代谢并排除体外后，才有可能出现ChE活性明显恢复。当病程中开始出现ChE活性明显恢复，如果体内存在的未老化酶很少，血ChE恢复是由肝更新ChE速度所决定。然而，器官功能是由各个组织功能酶活性恢复所决定，由于不同组织功能酶活性与血浆ChE活性之间在修复速度上存在着差异，而且在肝功能严重受损害情况下，血ChE活性恢复可能会变慢。因此，在中毒量大情况下，血ChE活性恢复无法反映出器官功能恢复。由于有机磷杀虫剂从体内完全清除所需的耗时与中毒量以及肝清除这种毒物的能力有关，因此，从国内相关大量临床资料中可以看出这一点：如果中毒量大，在中毒开始后的一定病程阶段（72h内或更长时间），血ChE活性不会出现明显恢复。由此可见，在临床上，如果中毒量很大，在最初72h病程内，根本无法根据血ChE活性的恢复情况来制定阿托品减量方案。

由于在中毒量大的情况下，不能以血ChE活性恢复情况作为阿托品减量的参考指标，如果以病程中是否再度出现M样毒性反应临床表现作为阿托品剂量是否足够的临床判断指标，这同样也是不可以的。因此，只能根据病程中能反映出N受体介导的器官功能恢复情况，制定出阿托品减量方案。

1．体内器官N受体恢复的判断依据 在临床上，如果存在以下几种情况，表明体内器官N受体出现了一定程度的恢复。

（1）如果病人未发生严重呼吸衰竭，而且也未发生瞳孔散大肌麻痹，这都说明体内器官细胞膜上大部分N受体未失敏。一旦存在这两种现象，肌束颤动明显的病人，经过大量阿托品治疗后，肌束颤动明显减弱。这说明：通过高浓度阿托品抗N受体过度兴奋型毒性反应药理作用，使骨骼肌肌梭传入神经及其传导径路神经细胞过度兴奋状态得到一定程度的抑制。一旦出现这种现象，阿托品需要减量，这样不仅可以减少阿托品不良反应，而且还可以防止发生药物抗N样毒性引起的呼吸肌麻痹。

（2）在合并瞳孔散大肌麻痹病人，如果散瞳功能恢复，即病人在使用大剂量阿托品治疗后仍然无法产生明显的散瞳效果，但经过药物维持较长时间后出现瞳孔逐渐散大，这种情况说明体内器官N受体开始恢复。

（3）在呼吸衰竭病人，如果呼吸功能改善，例如：在阿托品治疗过程中，通过呼吸功能监测，发现病人呼吸肌收缩力增强（最大吸气负压增加），或病人呼吸费力情况改善以及呼吸频率明显减少，这些情况都说明体内器官N受体开始恢复。

（4）在伴有循环不良病人，如果出现病情明显改善，表现为皮肤与结膜转红以及肢体转温等。这种情况也说明体内N受体开始恢复。

2．阿托品减量方案 在器官N受体失敏程度不同的情况下，针对器官功能恢复情况，制定出相应阿托品减量方案。

（1）病人存在着一定程度的呼吸障碍，未发生完全失代偿，即无须使用机械通气治疗，而且病人也未合并瞳孔散大肌麻痹，说明中毒者体内器官大部分N受体未发生失敏。如果病人肌束颤动明显，可以根据病程中肌束颤动的恢复，决定是否可以减少阿托品剂量。此外，还可以根据呼吸恢复以及循环改善来决定是否可以减少阿托品剂量。如果观察到病程中肌束颤动程度明显减轻、呼吸费力情况改善以及呼吸频率明显降低、皮肤与结膜转红以及肢体转温，这时可以适当减少阿托品剂量。如果病程中肌束颤动不明显，这种情况只能以呼吸改善以及循环改善作为阿托品减量的判断指标。在药物减量过程中，要保证不出现病情加重。

（2）病人合并瞳孔散大肌麻痹，未发生严重呼吸衰竭，即无须使用机械通气治疗，这种情况说明中毒者体内器官N受体失敏情况已相当严重。由于这种情况出现肌束颤动减弱可以是肌束传入神经及其传导径路N受体失敏引起的，因此，把肌束颤动减弱作为阿托品减量的判断指标不可靠，在这种情况下，瞳孔出现散大、呼吸费力情况改善与自主呼吸频率明显降低、皮肤与结膜转红以及肢体转温是阿托品减量的3项临床综合判断指标。在药物减量过程中，要保证不出现病情加重，即不出现瞳孔变小，不导致呼吸频率增加或出现呼吸困难，以及不引起皮肤变苍白与冰冷。

（3）如果病人需要使用机械通气治疗，这种情况的中毒程度比发生瞳孔散大肌麻痹的情况更严重，说明中毒者体内器官N受体失敏情况严重，并导致呼吸肌收缩运动失代偿。除非因病人意识障碍无法测试最大吸气负压，否则最大吸气负压比自主呼吸频率更能客观地反映出呼吸肌收缩的恢复。在需要使用机械通气治疗的病人，阿托品减量的综合判断指标包括：瞳孔出现散大、最大吸气负压绝对值增加、皮肤与结膜转红以及肢体转温。在药物减量过程中，要保证不出现病情加重。

除此之外，对于中毒严重的病例（根据病史与洗胃情况得出初步判断为中毒量大，而且临床上中毒严重的病例），每次药物减量要少些。而对于中毒情况较轻的病例，每次药物减量可以稍多些。

以上讨论阐明一个重要的临床问题：对于重度与极重度有机磷农药中毒病人，瞳孔散大不能作为阿托品剂量是否足够的判断指标。如果病人存在瞳孔散大肌麻痹，治疗过程中出现瞳孔散大，这是阿托品减量的重要判断指标之一。这是完全不同于目前的阿托品化治疗理念，根据阿托品化治疗理念，目前大家普遍采取的阿托品用法是：在瞳孔一直无法散大情况下，一旦病人开始出现瞳孔散大，说明抗胆碱治疗有效，但有可能尚未达到最佳疗效，因此，通常加大阿托品剂量，目的使瞳孔尽可能散得越大越好。然而，这样做容易导致一个严重后果：一旦阿托品增量后，由于在体内器官内源性ACh蓄积已降到很少，或已降到正常情况下，高浓度阿托品可产生抗N样毒性，这种毒性作用将会在不同程度上抑制颈交感神经节或瞳孔散大肌N受体，导致瞳孔进一步缩小。出现这种情况往往会被误认为有机磷杀虫剂中毒程度加重引起的“反跳”。阿托品用法新理念是：在中毒严重情况下，阿托品的治疗目的是控制在病程中不发生肺水肿与循环衰竭。当达到这一治疗目的时，由于临床上通常阿托品剂量都很大，M样毒性反应不可能存在，因此，无须考虑其他方面阿托品化指标。只要肺水肿与循环衰竭得到控制，阿托品剂量越小越好。在阿托品适量给药过程中，如果瞳孔一直无法散大，经过一定的病程后才逐渐出现瞳孔散大，这是瞳孔散大肌N受体恢复的迹象。如果加大阿托品剂量，药物不仅会在一定程度上抑制颈交感神经节或瞳孔散大肌N受体，导致瞳孔缩小，而且还会在一定程度上抑制交感中枢N受体，导致交感神经兴奋性降低。而这两种情况都有可能被判断为阿托品剂量不足，结果因给药过量，发生严重阿托品中毒事件。由此可见，如果在持续较长病程中瞳孔无法明显散大，经过阿托品治疗，开始出现瞳孔明显散大，这是体内器官N受体开始明显恢复的迹象。在这种情况下，只要不存在较严重药物不良反应，继续维持给药就可以了，不可进一步加大阿托品剂量。如果存在着较严重药物不良反应，甚至还应该考虑适当减少给药剂量。但是，如果开始药物减量，就需要提防减量过度而导致的阿托品剂量不足。阿托品减量的前提是：在药物减量过程中，应密切观察药物减量过程中的瞳孔变化，必须保证药物减量不引起瞳孔缩小。

如果病人不存在着瞳孔散大肌麻痹，治疗过程中出现肌束颤动减弱是阿托品减量的重要判断指标之一。由此可见，目前对瞳孔变化是否可作为阿托品化的判断指标有两种截然不同的认识：一种观点认为瞳孔变化可作为阿托品化的判断指标，而另一种观点认为瞳孔变化不能作为阿托品化的判断指标。可认为，其中任何一种说法都欠妥。事实上，使用阿托品后出现的瞳孔变化恰恰说明两个重要问题：一是发生瞳孔散大肌麻痹后，其功能恢复是阿托品不增量或适当减量的重要参考指标之一；二是如果病人不存在着瞳孔散大肌麻痹，治疗过程中出现肌束颤动减弱可作为阿托品减量的参考指标。

（二）恢复期的阿托品停药指标

在病程恢复期，需要解决何时停药这一问题。国内外有人提出：直接以病程中血ChE活性恢复情况作为停用抗胆碱药的参考指标。例如，国外有人提出当红细胞AChE活性恢复到正常值30%时，可试停用抗胆碱药。而国内专家的普遍建议是：当阿托品化持续维持到全血ChE活性恢复至正常的50%～60%，可试停药。但是，由于血ChE活性个体差异非常大，而人们无法知道中毒前病人血ChE活性为多少，因此，无论其中哪一个减量方案都欠妥。

临床实践发现，在中毒量大的情况下，如果真正做到对所有中毒病人都严格按照这种指标停药，这是根本行不通的。如果以血ChE活性恢复到正常最低参考值的50%～60%作为停药指标，这与实际应用情况肯定会有相当大的差距。因为，在临床上可以观察到这一普遍现象：在少数中毒严重病例，中毒前病人本身ChE活性就较低，甚至在出院后数天或更长时间，血ChE活性仍有可能达不到正常最低参考值的50%。

此外，由于病程后期的血ChE活性恢复是由肝更新ChE速度所决定的，而肝更新ChE速度同样存在着明显个体差异，因此，病程后期血ChE活性恢复过程特别慢的情况并不少见，个别病人在出院后1周复查ChE活性，仍未达到正常最低参考值50%。对于这些情况，就难以避免会引起用药过量。例如，在前面提到的使用超大剂量阿托品治疗4例乐果中毒病人，这些病人口服乐果乳油量为100～200ml。但是，他们使用阿托品治疗时间分别达到14d、16d、16d与21d。很显然，超长时间的大剂量给药是造成在这些病例阿托品剂量特别大的最重要原因之一。在这份资料未做介绍，造成超长时间给药的原因是否与按照血ChE活性恢复的程度指导给药方案有关。临床上可以肯定的一点是：每个有机磷农药中毒病人都严格按照“血ChE活性恢复到50%以上，可试停阿托品”，一旦病人中毒量大或肝功能受损害程度严重，导致血ChE活性恢复延迟，那么，如果等待ChE活性恢复到接近于50%，才开始考虑试停阿托品，由于肝修复血ChE活性速度与组织修复功能酶活性速度不一致，超长时间与超大剂量给药的情况将难免发生。

很显然，目前提出把血ChE活性恢复到正常最低参考值的50%～60%作为重度中毒病人阿托品停药的参考指标，这是因为：在进行资料统计时，大家找不出更好的办法解决阿托品停药参考指标这一问题。因此，在无奈情况下，只好把看起来有一定道理，而且大家都已认同的阿托品停药参考指标，相互抄袭在文章中并在临床应用。而在临床实际应用中可能会出现这样的问题：如果病人中毒前血ChE活性很低或肝功能损害严重，在这种情况下，病程后期ChE恢复速度就会显得特别慢，有可能到了病程2周，ChE活性还未恢复到正常最低参考值50%，但是临床医师从经验上来判断，根据病人的临床表现，认定这时中毒已完全消除，不能这样一直维持给药，否则很明显判断出病人已治愈，但无法出院，这种情况也只好停药。

只要符合这两个条件，就可以停用阿托品：①体内所有器官功能酶活性已恢复到能维持器官功能正常的最低需求水平。②病人阿托品依赖情况已基本消除。

由于无法检测组织功能酶活性，而且不同组织功能酶活性恢复也不一样，因此，不能直接以组织功能酶活性来指导阿托品停药方案。由于组织功能酶活性是否已恢复到能维持器官功能正常的水平，具体表现为器官功能是否恢复正常。在阿托品减量过程中，当血药浓度已降到接近于用于治疗普通疾病引起肠绞痛常规阿托品剂量（每4个小时0．5mg）的一半水平，病人不出现中毒症状与体征，就说明体内各个器官组织功能酶活性都已恢复正常。然而，由于血ChE活性个体差异非常大，而且，如果中毒量很大，病程后期血ChE活性恢复与器官功能酶活性恢复不一致。因此，如果根据血浆ChE活性恢复来推断器官功能酶活性恢复，这种判断不可靠。

指导阿托品停药方案的另一重要因素是病人阿托品依赖情况已基本消除。对于重度中毒，由于给药持续时间长，长期使用大剂量阿托品，将会诱导突触前膜M受体上调，这将导致在病程后期存在着不同程度的药物依赖。为了解决药物依赖引发的临床问题，对于中毒量较大病人，在停药前，需要使用最低维持剂量阿托品继续肌内注射给药一段时间，观察在肌内注射后停药过程中体内是否出现对阿托品依赖。如果使用最低药物维持量肌内注射给药，病情一直很稳定，说明阿托品依赖已消除。如果使用最低药物维持量肌内注射给药，出现中毒症状复发，说明阿托品依赖仍然存在，那么，这就需要根据具体情况延长给药时间。

根据采取最低维持量给药方案的开始时间不同，制定出阿托品停药与出院方案。

（1）如果中毒病人在病程7d以内开始采取最低维持量给药方案，即在病程＜7d，阿托品给药剂量已调整到每6个小时0．5mg，并采取肌内注射方式给药。经过24h病程观察，如果病人无中毒症状再次发生，就可以考虑停用抗胆碱药。接着住院观察1d。如果在完全停药观察中无病情反复，可以判断为病人的器官功能酶活性已恢复正常，而且药物依赖也已不存在。如果不存在影响器官功能恢复的其他情况，病人可以出院。

（2）如果中毒病人在病程8～14d开始采取最低维持剂量给药方案，即从病程8～14d开始，阿托给药剂量调整为每6个小时0．5mg，并采取肌内注射方式给药。经过48h观察，如果病人无中毒症状再次发生，就可以考虑停用抗胆碱药。继续住院观察1d，如果在完全停药观察中无病情反复，可以判断为病人的器官功能酶活性已恢复正常，而且药物依赖也已不存在。如果不存在影响器官功能恢复的其他情况，病人可以出院。

（3）如果中毒病人在病程14d以后才开始采取最低维持剂量给药方案，即从病程14d以后，阿托给药剂量才调整为每6个小时0．5mg，并采取肌内注射方式给药。经过48h观察，病人无中毒症状再次发生，就可以考虑停用抗胆碱药。继续住院观察2d，如果在完全停药观察的病程中无病情反复，可以判断为病人的器官功能酶活性已恢复正常，而且药物依赖也已不存在。如果不存在影响器官功能恢复的其他情况，病人可以出院。

十、病人出院的判断标准

在治疗急性有机磷农药中毒时，如果仅仅考虑到有机磷杀虫剂急性毒性，那么决定病人是否可以出院，只需参考病人组织功能酶活性是否已恢复正常以及阿托品依赖情况是否存在。然而，当发生有机磷农药中毒后，病人不仅会出现病情严重程度可明显预测到的由有机磷杀虫剂急性毒性或有机磷农药细胞毒性所引起的中毒现象，而且还会出现病情进展过程具有一定隐蔽性的由有机磷农药迟发性神经毒性引起的中毒现象。迟发性呼吸衰竭以及喉返神经功能障碍引起的会厌运动失调（吞咽呛咳）就属于有机磷农药迟发性神经毒性引起的中毒现象，而这两种可导致死亡的中毒现象具有长病程与长潜伏期的临床特征。由于这些中毒现象与器官功能酶活性受抑制无直接的关系，因此，在病程后期是否会发生这两种可以致命的并发症，这是不能完全根据器官功能酶活性恢复来作出判断的。因此，对于重度中毒病人，在病程后期，即使阿托品停药＞24h未出现M样毒性反应与N样毒性反应的临床表现，而且血ChE活性也恢复良好，仍不能完全确定可以出院。尤其应该指出：不能把血ChE活性恢复作为可以进食的临床判断指标。否则，仍可能有个别病人在病程中或出院时或出院后，因会厌运动未完全恢复正常，在进食时发生呛咳与窒息，甚至因此而死亡；或者由于病人的呼吸肌功能尚未完全恢复，因激动或用力排便等诱因而突然出现严重呼吸衰竭，并因抢救不及时而发生“猝死”。因此，对于这类中毒病人，只有当他们的吞咽（或称为会厌运动协调功能）与呼吸代偿功能恢复正常后，才可以允许进食普通食物。

根据以上讨论，确定中毒量大的病人是否可以出院的另一个重要条件是：病人的呼吸代偿功能与会厌运动协调功能必须基本恢复正常。深吸气量或最大吸气负压的测定结果只能反映出病人呼吸的代偿能力，而且进行这两种呼吸功能试验需要使用仪器进行测试。在此介绍一种临床上方便实用的会厌运动协调与呼吸代偿的测试办法，供读者参考：让病人进行1次深吸气，然后屏住呼吸，通过简便计时器（例如手机）或钟表读秒，测定出病人持续屏气能够坚持多长时间，这个试验称为深吸气屏气后体内缺氧耐受时间测定。通常深吸气屏气后体内缺氧耐受时间在25s左右。对以往肺功能正常的病人，如果测试结果＜20s，应考虑病人可能存在呼吸代偿不全，或者控制屏气动作的会厌运动协调仍未恢复正常。尤其应该指出的是：在持续长时间出现严重呼吸衰竭的病人，如果在呼吸代偿与会厌运动协调尚未恢复正常的情况下，即使这时血ChE活性已恢复到正常最低参考值50%以上，病人仍然存在发生突发的呼吸衰竭事件的潜在风险，因此，这种病人仍需要留院观察。尤其对中毒量大的病人，如果在病程后期输血（输全血或血浆，而不是仅仅输红细胞成分），虽然这种治疗措施不会起到提高组织功能酶活性的作用，但是，却可以在一定程度上提高血浆ChE活性。对于这些病人，如果以血ChE活性测定结果作为出院判断指标，将有可能有机磷农药迟发性毒性引起呼吸损害与会厌运动协调功能损害尚未恢复正常，但因血ChE活性已恢复到正常最低参考值50%以上，而且停药后也不出现M样毒性反应症状或N样毒性反应症状，这种情况被误判为体内各器官生理功能已恢复正常，这样将增加出院后“猝死”的发生率。