降低迟发性神经毒性与细胞毒性损害的措施

有机磷农药不仅具有急性毒性，还具有迟发性神经毒性与细胞毒性，而有机磷杀虫剂急性毒性可使用解毒药（例如使用阿托品与氯解磷定）治疗。如果要降低重度有机磷农药病人病死率，另一关键治疗措施是降低有机磷农药迟发性神经毒性与细胞毒性对体内的损害。针对有机磷农药的这两种毒性，临床上除了使用足量重活化药治疗，还可以采取以下几种治疗措施。

（一）使用血液净化设备清除血液中的有机磷杀虫剂与有机溶剂

血液净化的治疗是使用吸附剂吸附血浆中的有害物质。国内两份相关资料中提到：如果一次血浆交换量为3000ml，对氧化乐果平均清除率可达到47．42%，最高可达到62．87%。如果使用树脂作为吸附剂，通过血液灌流治疗，对敌敌畏的清除率可达到67．1%～84．7%。

但是，在服毒量大的情况下，如果所采取的血液净化（或称为血液灌流）治疗方法不合理，就可能无效。在以往国内发表的多数文章中，所采取的治疗方案是：每次血液灌流持续时间2h，间隔24h重复1次。如果按照这种治疗方案，在入院后经过1次血液灌流，血浆中有机磷农药各种化学成分的清除率最多只能达到10%左右，其后22h的毒物继续吸收量要比被清除的毒物量大得多。由于肠道内大部分有机磷杀虫剂是在24h内被吸收，经过其后22h病程，会发生大量农药在体内蓄积。因此，如果间隔22h后，继续对病人进行第2次血液灌流，就不仅起不了有效清除体内有机磷杀虫剂的作用，而且也不可能起到促进体内ChE活性恢复的作用。虽然使用血液灌流可以清除病程初期2h吸收到血浆的大部分有机磷农药（包括有机磷杀虫剂与有机溶剂），但是，不可高估血液灌流的临床疗效，血液灌流通常是针对中毒量大而采取的治疗措施，如果中毒量少，根本就不需要给予血液灌注治疗。然而，由于肠道农药不断吸收，对于中毒量大的情况，“通过血液灌流治疗能促进血ChE活性恢复”是不大可能存在的。毫无疑问，如果早期使用血液灌流，这对于吸收迅速（尤其是在2h内大部分毒物被肠道吸收）而且吸收量少的剧毒化合物（例如氟乙酰胺）中毒具有很好的疗效，但对于吸收持续时间长、吸收量大，而且中毒后会发生中毒酶老化的有机磷杀虫剂中毒，如果采取短时间血液灌流治疗方案，就难以达到真正的疗效。考虑到肠道农药在24h内吸收量最大，而且吸收速度由肠道的农药量所决定。从理论上讲，这与治疗慢性肾衰竭完全不同，因此不宜采取短时（2h）治疗方案。如果治疗有机磷农药中毒，血液灌流治疗必须与肠道农药农药吸收过程同步进行。而最新采取的改进治疗措施已使这一问题得到很好解决，有人用动脉血液灌流3～5h后，接着采取连续性静脉－静脉血液滤过（CVVT），维持24～72h。可认为：通过首次动脉血液灌流，快速清除循环系统中有机磷杀虫药与有机溶剂，接着采取连续性静脉－静脉血液滤过，清除从胃肠道继续吸收到循环系统中的有机磷农药，这是非常好的治疗方案，对降低病死率肯定很有帮助。在中毒量大的情况下，如果医疗条件允许，这种治疗措施应列为常规治疗方案。

在临床上，还需要同时考虑到农药中的有机溶剂毒性。由于活性炭对农药中苯与甲苯的吸附效果比高分子吸附剂对这类中小分子化合物的吸附效果好，从理论上来讲，尤其是吞服含苯量高的有机磷农药（例如乐果与氧化乐果）中毒，使用活性炭作为吸附剂的净化设备有可能会达到更好的疗效。

（二）补充或更换红细胞

由于有机磷农药不仅具有急性毒性，还具有亲脂毒性，而农药的亲脂毒性可造成血小板与细胞生物膜脂质结构破坏。理论上，通过补充或更换血液中的红细胞来吸附农药中的各种亲脂化合物，这样可以在一定程度上降低这些亲脂化合物对血小板与体内各种细胞生物膜的毒性损害。但是，如果是用于降低从肠道吸收入血液中有机磷农药的毒性，所采取的治疗措施必须遵循这一条基本治疗原则：治疗措施必须与毒物吸收过程同步进行，这就意味着，在病程最初阶段，如果要真正达到有效的解毒作用，需要更新较大的血量才有效。而且大量的输血或换血必须在病程最初24h内分数次完成，最长时间也不应该＞72h。

在病程早期，如果要对病人更换血液中的部分红细胞，最好事先测定红细胞的渗透脆性，以便了解农药中亲脂化合物对生物膜结构造成的损害程度。如果病人红细胞在0．5%氯化钠溶液中出现溶血现象，这就说明红细胞膜因受到亲脂化合物毒性损害而脆性增加，这种情况是更换血液红细胞的适应证。如果采取这种治疗措施，需要更换血量大才有效。然而，如果采取成分输血，由于在更换红细胞过程中，会同时改变血浆成分，因此，这一治疗方法仍然不应该提倡。

目前，国内采取输血或换血疗法来治疗重症有机磷农药中毒，不少人认为：经过输血或换血后，可以补充循环中有活性的ChE与AChE。通过这部分ChE和AChE与循环系统中的有机磷杀虫剂结合，可以减少从肠道不断吸收的有机磷杀虫剂对组织功能酶活性的抑制。而笔者不认同这种想法，这是因为：有机磷杀虫剂相对分子质量很小，例如乐果相对分子质量为229．13，敌敌畏相对分子质量为200．99。在服毒情况下，从肠道吸收的农药量却很大。相比之下，ChE相对分子质量非常大，为23万～26万，大约是乐果或敌敌畏相对分子质量的1000倍。很显然，输入血液中所含的ChE与AChE只能结合极微量的有机磷杀虫药。这就意味着，通过输血无法起到有效地保护组织功能酶活性的作用。而且，临床上通常是输入红细胞悬液，而不是全血。输入正常红细胞是否可提高血ChE活性？一个简单实验：取正常人血清6ml，加入敌百虫后，使其浓度达到4mg／L。把其分成两组，每组3份。在各样本中分别加入洗脱O型红细胞0．5ml，然后其中一组样本立即离心，取出血清，测ChE活性。另一组样本经过37℃水浴30min后，离心取出血清，测ChE活性。实验结果两组血ChE活性无差别。这说明：通过红细胞内AChE与血浆中游离有机磷杀虫剂结合，所起的解毒作用非常小或根本不起作用。有人在体外试验发现，若1000ml血液中乙酰甲胺磷含量达到128mg，就可以使血ChE活性降到接近于最低水平，而国内普遍使用的多数有机磷杀虫剂的急性毒性（即杀虫剂与ChE的亲和力）都比乙酰甲胺磷大得多。可以看出：“通过输血，可以促进血ChE活性恢复”，这一来自国内许多临床统计资料中的共同结论，从理论上看来是根本不可能的。相反地，国内几份临床资料通过比较输血前后ChE活性的变化，也证实了这一看法。此外，决定器官功能的并不是血浆ChE活性，而是各个器官的功能酶活性。由此可见，在中毒量特别大的情况下，把输血的疗效归因于降低吸收到血液中有机磷杀虫剂急性毒性作用，是完全错误的。

如果采取输血治疗而且输入的血液量较大，还需要防止因输血引起血液中血细胞含量过高，从而导致血液黏稠度增加，或者需要防止输血引起血容量过多。为了解决这个问题，国内不少文章中有人提出采取换血方法治疗有机磷农药中毒。如果病人原来血液中血红蛋白（Hb）含量不高，或输血后Hb测定值≤150g／L，在这种情况下采取换血治疗则不合理，因为提高血液中Hb含量可提高血液携氧能力。只有当输血后Hb监测值＞150g／L，因某种原因需要继续大量输血时，才可以采取换血治疗。在采取换血治疗时，需要注意到：如果不是输入全血，尤其是输入红细胞悬液，在换血量大的情况下会造成一些重要血浆成分（例如血小板、凝血因子、免疫蛋白与清蛋白）严重丢失。尤其必须重视：维持足够的血浆胶体渗透压是防止发生肺水肿所必需的。如果只是单纯输入红细胞悬液，而没有同时补充足够的清蛋白，这对于已发生肺损伤病人，就更容易诱发肺水肿。

有机磷农药不仅具有急性毒性，而且还具有细胞毒性。有机磷农药的细胞毒性可导致细胞生物膜损害，如果血小板膜受损害可以引起DIC。因此，如果在输血前病人不仅已经存在红细胞脆性明显异常或出现溶血现象，而且同时还伴有血小板计数减少或者血液已处于高凝状态，这些情况则是输血的禁忌证，这时无论是采取输血或换血治疗都需要谨慎考虑。

严格地说，如果对严重有机磷农药中毒病人制定输血或换血治疗方案，这就需要动态监测病程中血小板数量的变化，而且在开始输血前还需要知道凝血功能是否正常，否则，在病人已出现血小板明显破坏或血液已处于高凝情况下，无论是采取输入全血或采取换血疗法，都有可能诱发或加重DIC。因此，在不做血小板与凝血功能监测情况下，或在血液处于高凝情况下，只能输入不含血小板与凝血因子的红细胞成分。并且，一定要特别强调，这种情况需同时补充清蛋白。否则，一旦病人死亡，将无法解释输血或换血治疗可能促发的肺水肿以及DIC与死因之间是否存在因果关系。而且，如果是输入红细胞悬液，血液更换量也不宜太大。而在中毒量很少情况下，根本无须采取输血或换血治疗。