药物反应种族差异和个体差异

一、遗传药理学种族因素的含义

根据传统遗传学，人类可分5个主要种族，其中布希曼人（南非游牧民族）和澳大利亚土著民族人数很少，其他三大主要种族为白种人（caucasoids）、黄种人（mongoloids）和黑种人（negroids）。药物在这不同种族可表现出不同的药动学和药物效学特点。然而，每一大的种族中又含多个亚族，全世界200多个国家有2 500多个民族，他们之间也因不同的遗传背景和生长环境，也可能有不同的药物反应。研究已经证明，在我国不同的民族之间药物代谢酶的活性和基因多态性存在差异，这种差异可能产生药物代谢和效应的差别。

遗传药理学种族因素的含义是指与一个人群的遗传和生理特征（内源性）及文化和环境（外源性）特征有关的因素。

1.外源性种族因素　外源性种族因素是所处环境和文化有关的因素，如医疗方式、饮食、烟草、污染和日光、社会经济状态、对医生处方的依从性，不同地区对药物的临床试验的设计和执行情况也是与药物应用相关的十分重要的外源性种族因素。

2.内源性种族因素　内源性种族因素是指与种族自身固有的相关因素，包括遗传多态性、年龄、性别、身高、体重、瘦胖、器官功能障碍等。其中，与药物作用相关的基因多态性是最为重要的，因此它的分布频率是决定一个种族对药物反应的重要因素。

二、药物反应种族差异

药物反应在不同种族病人中较为广泛地表现出药物代谢和安全有效性方面的差异，从而在不同种族病人中需要不同的药物剂量，也会引起药物选择上的差别。

静脉注射普萘洛尔后，运动心率在白人中的减低比黑种人明显，但药动学并无显著差异，在以大剂量阿托品和普萘洛尔合用以阻断自主神经对心脏的支配后，普萘洛尔在这两个人种中的反应性不再有差异，表明普萘洛尔引起的不同效应可能是敏感性不同所致。白种人高血压患者对β受体阻滞药的治疗作用较黑种人敏感，可能与黑人的肾素水平低于白种人导致黑人高血压病患者对β受体阻滞药较不敏感有关。

Zhou等（1989年）发现在华人及白种人间，普萘洛尔的临床效应存在显著差异。在华人中使心率降低20%所需普萘洛尔血浆浓度比白人小2倍以上，说明华人正常男性对普萘洛尔β阻滞作用至少敏感2倍。华人对普萘洛尔的降压作用表现了增高的敏感性。华人和白种人的平均动脉压的降低与普萘洛尔的对数浓度均呈线形相关，并且两个人种的效应- 浓度曲线的斜率相似，但是华人的曲线与白种人相比明显左移，使平均动脉压降低10%所需的普萘洛尔血浆浓度在华人中比白人低4.5～10倍。另外，华人给予普萘洛尔后血浆肾素活性的抑制作用也高于白种人。口服普萘洛尔后，运动性血浆肾素分泌被抑制程度华人高于白种人。使运动性肾素分泌被抑制50%所需的普萘洛尔血浆浓度，白种人为华人的7倍。普萘洛尔引起的血压降低与血浆肾素分泌降低呈线形相关，因此华人对普萘洛尔的血浆肾素分泌抑制作用增高可以部分解释其降压作用的高敏感性。与黑种人不同，华人对普萘洛尔的高敏感性是一种与神经支配功能无关的内在表现。总的来说，中国人对普萘洛尔反应性增高的机制包括：血浆蛋白结合率较低；L-普萘洛尔血浆蛋白结合率较低；肾素分泌对β阻滞敏感性增高；β2受体Glu多态性频率低，导致β2受体介导的血管扩张作用减弱，从而对β阻滞药反应性增高。

作用于中枢神经系统的很多药物的代谢和反应存在显著的种族差异。众多用于中枢神经系统的药物通过CYP450酶系代谢，并且能不同程度地抑制或诱导CYP450酶系。因此，CYP450酶系的基因多态性对中枢神经系统药物的代谢与反应方面的种族差异起着重要作用，其中与精神药物的代谢关系密切的有CYP1A2、CYP2C9、CYP2C10、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A3和CYP3A4等（表1-3）。

表1-3　由CYP450同工酶代谢的精神药物

（续　　表）

东亚人的三环类抗抑郁药（主要是丙米嗪和阿米替林）常用剂量为70～134mg/d，明显低于美国人常用的日剂量。中国抑郁症病人的丙米嗪与阿米替林的治疗阈剂量是75mg/d，而美国抑郁症病人所需的治疗阈剂量为150mg/d。Allen等发现印度人的氯丙米嗪的峰值浓度明显高于英国受试者（45.1ng/ml比25.7ng/ml），印度受试者的曲线下面积（area under the curve，AUC）也明显要高。Kishimoto等证实日本人去甲替林的峰值浓度和AUC明显高于英国人，也有试 验证明去甲丙米嗪及2-羟-去甲丙米嗪的平均峰浓度华人显著高于白种人（去甲丙米嗪为45.4ng/ml比29.8ng/ml，2-羟-去甲丙米嗪为28.0ng/ml比20.6ng/ml），华人的去甲丙米嗪平均清除率明显比白种人低，去甲丙米嗪的代谢比白种人慢。对丙米嗪与去甲丙米嗪、阿米替林与去甲替林的稳态治疗浓度进行研究，在校正了剂量后，仍发现中国、日本、韩国和越南等亚裔人的血药浓度要高于白种人，不良反应也比白种人严重。三环类抗抑郁药的药动学变异可能与CYP2D6的多态性有关，因为它们多为其底物。

药物反应种族差异的存在为新药研发提供了新机遇。美国NitroMed公司开发了治疗美国黑种人心力衰竭有效的BiDil，于2001年开始的一项称为“非裔美国人心力衰竭临床试验（A-HeFT）”显示，此药在美国黑种人心力衰竭病人中降低病死率和提高有效率显著优于美国白种人患者。BiDil为二硝酸异山梨酯和肼屈嗪组成的复方制剂，已经由美国FDA批准作为第一个针对特定种族病人的药物上市。

不同种族之间的遗传变异通常反映了多态性状的分布差异，即不同种族中的药物代谢酶、转运体和受体（药物靶点）基因多态性有不同的分布频率，并不是由于在某个种族中有什么特别的遗传性状。自身的遗传特征决定了对药物的反应。例如由于编码某个药物代谢酶的基因发生变异而缺乏这种酶的活性，不能代谢它的底物，产生很高的体内药物浓度，由于基因变异的频率在不同种族中不同，就会导致不同种族中这类缺乏此种酶活性的个体比例数增高，这个种族的底物体内平均浓度就会增高，从而导致药物效应毒性反应的种族差异。

三、药物代谢酶变异的类型和原因

药物代谢是一酶促动力学过程，药物代谢的差异实质上是酶的变异，包括酶结构的变异、酶含量（浓度）的变异、酶活性调控机制的变异（表1-4）。酶结构变异是遗传性的，酶活性调控是环境性的，而酶含量（浓度）的差异可以是遗传性的或环境性的。表1-5表明如果出现药物代谢酶的种族差异，则对这种种族差异的解释是复杂的，引起的原因是多种多样的，需从遗传和环境多方面去查找产生种族差异的原因。

表1-4　药物代谢酶个体与个体之间差异的分类

表1-4中列出的引起药物代谢酶变异的因素大多都已经获得证实，血浆胆碱脂酶和CYP450（特别是异喹胍羟化酶CYP2D6）的变异是典型例子。由重复同源基因表达引起的酶结构变异的依据是结构基因往往多于已知基因产物（gonzalez，1990），如某些人群（不是所有人群）出现血红蛋白α链是基因重复的例子。

四、群体差异的分类

种族间差异来自两种变异（表1-5）。一种是计数的、离散的差别，药理作用或毒性反应发生率的差别属于这类差异，如治疗无效率、致命性毒性反应发生率、药物代谢酶缺损频率等。另一种差异是定量的、连续的差异，如两人群间药物剂量差别、药物代谢酶平均活性的差别、药物半衰期的差别等均属于此。

表1-5 药物代谢群体差异

（一）离散差（discrete differences）

离散差为单基因（mendelian）性状，即由位于单个位点的等位基因决定的性状在一个人群中表现双峰频率分布，它可以根据等位基因发生率计算出来。假定两个常染色体等位基因分别是p和q，那么等位基因频率为p+q=1，基因型频率为p2+2pq+q2＝1，p2和q2表示两种纯合子的比率，2pq为杂合子的比率。在不同的人群，这种频率可能不同，有时一种等位基因可能在一个人群中完全缺失，然而作为一种规律，一等位基因在一个人群有变异体，就可能在另一人群有变异所致。

在文献中大量报道的药物代谢二态分布绝大多数是由于单基因变异，如遗传性酶缺损。但是，在同一人群中性状的分离也可以产生二态频率分布，例如一个人群中的某一部分受到药物代谢酶诱导剂或抑制药的作用，由于这一部分人群因环境因素引起了酶活性的改变，其在分布曲线上的位置就可能自成一态。

在某些情况下，一个基因控制的酶结构的差异可能看起来是人群之间的代谢酶量的差异。例如，两个等位基因控制一种酶的两种变异型，这两种变异型酶均具有活性，但活性程度不同。这样，以活性差异的大小和在人群中的频率为基础的酶活性的分布曲线可能没有明显的二态特征。如果其中一种等位基因在A人群中为主，而另一种等位基因在B人群中为主，将会被误认为酶在这两个人群中只有数量和活性的差异，而没有结构上的差异。因此，在分析这类资料时，应注意这种情况的出现。

（二）连续变异的差异（differences of continuous variables）

药物代谢酶的平均活性差异可能由很多原因引起（表1-4）。若某种特性是由若干个基因产生的，而这若干个基因中没有任何一个基因起支配作用，则称为多基因控制。除了基因控制外，环境因素对酶平均活性也产生一定程度的影响。在一个人群中有遗传和环境这两种因素控制的某种表型（如药物代谢酶活性）的变异是以正态频率分布为特征的，有其特定的均数和标准差。在两个人群之间，均数和标准差可能不同，研究和查明两个人群（种族）之间的这种差别及其产生原因是十分重要的遗传药理学工作范围。

即使在同一人群内出现的某种性状的差异是由遗传因素引起的，但两个人群的均数差别可能是非遗传性的。例如，假设某个药物在A人群中的清除率已经证实是由遗传控制的，这意味着在A人群中，个体之间的差异是由这些个体的遗传特征决定的，也就是说在这个人群中的总变异可归因于遗传因素。再假设在B人群中，这种清除率也是遗传控制的。那么，如果A、B两个人群之间的这种清除率平均值不同，这并不表明两个人群之间的这种差异也是由遗传引起的。我们可以想象，假设A、B两个人群的习惯饮食不同，一个人群的食物促进这种性状的表达，而另一个人群的食物则抑制这一性状的表达，在这种情况下，这两个人群之间的差异就是由环境引起的，尽管在这两个人群内这一性状都是由遗传控制的。这就是说，如果发现在两个种族的人群之间出现某种药物代谢酶活性平均值的差异，或是表现在某种药物代谢速率平均值有显著差异，虽然我们可以将这种差异称为种族差异，但引起这种种族差异的原因有遗传因素和环境因素，因此应进一步查明这种差异差生的原因，是遗传性的还是环境性的。

有时虽然两个人群之间某种性状平均差存在差别，也具有统计学意义，但可能出现这样的情况，即在同一人群内的变异范围比两个均数的差别大得多，这时，其医学和毒理学意义会显得并不十分重要。例如，在A人群，某一药物代谢酶的活性正常频率分布曲线的均值是XA=10U，标准差是SDA＝2U。在同一研究中，B人群的XB=8U，SDB＝SDA＝2U。这两个人群均数间的差别远小于这两个人群中任何一个人群内的活性值的离散，以致虽然两个人群的均数（8和10U）之间的差别具有统计学意义，但可以认为在功能上实际并不重要。而且，如果这种酶具有多态性特征，假设这种酶的缺失在A人群中的发生率是1%，在B人群中为9%，那么B人群中因这种药物不能被代谢而引起的毒性发生率将比A人群大9倍。又如果这种酶缺失在A人群中每1 000人仅有1人发生，在B人群中发生率为1/50，即几乎大20倍的发生率。这表明，在注意人群之间差异的同时，也要特别注意人群内个体间的差异。

五、药物反应种族差异的产生原因

（一）药物代谢方面的种族差异

引起药物代谢种族差异的原因有下列几个方面：

1.种族间多态性状分布的差异，如CYP2D6的PM在白种人为7%，尼日利亚黑种人为8%，中国人为0.7%，日本人为0.5%。

2.编码具异常活性的酶蛋白的突变在不同种族人群中的频率不同。

3. 在同一表型内不同种族的代谢能力（酶活性）不同。

4.药物代谢酶底物特异性种族差异。

无论是药物通过其本身直接产生作用，还是通过其代谢产物产生作用，上述因素都可以发生影响，引起药物反应种族差异。

可待因代谢的种族差异就是因为上述多种因素引起的。可待因经CYP2D6代谢成吗啡，可待因的镇痛作用主要来自这一活性代谢产物。因此，可待因在某一个体产生的镇痛效应取决于该个体CYP2D6的活性和对吗啡的敏感性。缺乏CYP2D6的个体，即PM，仅产生少量的吗啡，从而镇痛效应减低。由于不同种族CYP2D6的PM表型发生率不同，应用可待因后不能产生足量吗啡的个体的比率也因而不同。

虽然不同的表型频率是药物反应种族差异的重要决定因素，但即使是在同一表型，例如都是EM，种族差异仍然可以发生，例如在中国人的CYP2D6的EM中，可待因经对位甲基化途径生成吗啡的部分清除率显著低于白种人的EM。产生这种现象的原因是中国人有很高频率的CYP2D6*10，这一等位基因编码的CYP2D6酶代谢活性低，因而，尽管具有这一等位基因的个体，在表型上是EM，但他们的酶活性低于其他不是由这种等位基因编码的EM个体。

（二）药物敏感性方面的种族差异

即使没有药物代谢因素，药物反应种族差异也可以因受体对药物的敏感性不同而产生。中国人对吗啡的敏感性是降低的，从而无论是直接应用吗啡，还是通过应用可待因，利用其代谢产物吗啡产生作用，它们在中国人中引起的呼吸抑制要比白种人弱。

普萘洛尔也是一样。中国正常男性对普萘洛尔β阻滞作用比白种人至少敏感两倍，也就是说，要产生相同的β受体阻滞效应，白种人应有中国人两倍以上的血浆普萘洛尔浓度。中国人对普萘洛尔的降压作用也表现了较高的敏感性，和白种人比，敏感程度要高出4.5～10倍白种人对普萘洛尔减慢心率的作用比黑种人敏感，其原因是黑种人副交感神经活性显著增高。白种人高血压病患者对β受体阻滞药的治疗作用应较黑种人敏感，黑种人中的肾素水平低于白种人是导致黑种人高血压病患者对β受体阻滞药较不敏感的一个原因。

黑种人的高血压发病率和病死率比其他种族高已为人熟知，这很可能是种族因素对血管张力有不同的作用引起。研究结果表明，种族因素影响决定血管张力的两个因素，即影响血管的扩张，也影响血管的收缩。在美国黑种人中，β2激动药引起的血管扩张反应很低，这种降低的β2激动药反应可能与β2受体的基因突变频率有关。不论是内源性的NO，还是应用硝普钠产生的NO，它们引起的扩血管反应在黑种人中降低，而动脉内应用肾上腺素引起的血管收缩在黑人中明显增高，因此降低的扩血管作用，加上增强的缩血管作用在黑种人高血压病的高发病率和高病死率方面有重要作用。

对药物反应种族差异机制的了解，有助于提高对药物反应个体差异发生机制的认识能力，从而提高药物治疗个体化的水平。

六、药物反应个体差异

所有医生都懂得不同个体对药物的反应性是不同的，因此，在应用一个所谓标准剂量之后，会有些病人安全有效，但也会有些病人无效甚至产生毒性反应，这种现象称为药物反应个体差异。对药物反应个体差异和产生这种差异的原因缺乏了解会限制医生对病人的处理能力，他们往往不能针对病人的个体情况使用所谓标准剂量，因而不能有效避免药物不良反应和达到最快最佳的治疗效果。

产生个体差异的原因是复杂的，年龄、性别、身高、体重、吸烟、饮酒、重要器官功能、合并症、药物相互作用、疾病病程都会引起药物反应个体差异，但是，最重要的原因是个体的遗传变异，也就是药物代谢酶、药物转运体、靶点等与药物作用有关的生物标记物的基因多态性。它们的单核苷酸多态性会引起相关生物标记物的功能改变，从而影响药物在体内的代谢动力学和药效学，发生基因多态性相关性药物反应差异。

七、药物相关生物标记（药物代谢酶、转运体和作用靶点）的遗传多态性

多态性是先天性形成的基因结构的变异和由之编码的产物的相应变异，基因产物通常是以某种方式和药物达成相互作用的蛋白，包括药物代谢酶、药物转运体和药物靶点。多态性引起的药物反应可以发生在药物代谢、药物转运、药物靶点中的任何一个环节，也可发生在疾病过程中的某一通道（表1-6）。

药物代谢酶的多态性对药物反应的影响是最为重要的，因为一种药物代谢酶能够代谢很多类药物，因此影响药物的种类也就十分广泛，相反，编码一种受体的基因突变只能影响与这种受体作用的一类药物，影响药物作用的范围就只限于这类药物。

虽然在所有控制药物反应的基因中有多种多态性，但并非都能影响药物的反应，也并非能在人群中引起反应的差异。我们关心的只是那些可产生显著临床意义和在人群中形成反应差异的多态性。

表1-6　临床相关的遗传多态性对药物代谢和效应的影响机制和实例