因遗传因素导致的药物不良反应

药物不良反应是由遗传因素和环境因素所共同决定，两者所起的作用因药物和个体而异。遗传因素和环境因素之间的交互作用使问题变得更加复杂。某些基因作为药物不良反应的主效基因，成为遗传药理学与个体化用药最容易实现的目标，但多数药物的不良反应受多因素所控制，类似于复杂疾病的致病基因，一时还无法完全弄清。

如何将药物安全性的遗传药理学知识应用于临床是研究者和医生面临的很大挑战。目前，美国的医院已经在某些领域开始尝试个体化药物治疗，多种抗肿瘤药物应用前已在病人中开展遗传检测以获得预期的疗效。如急性淋巴细胞性白血病（ALL）的化疗组合均包括6-巯基嘌呤、6-硫代鸟嘌呤或硫唑嘌呤，这些药物具有共同的消除通路是经硫代嘌呤甲基转移酶（TPMT）代谢失活。TPMT发生基因突变使酶活性丧失的人群可产生严重毒性反应甚至导致死亡，唯有大幅降低药物剂量方可避免毒性的同时获得疗效。美国St.Jude儿童医院和梅奥诊所等已将TPMT遗传检测列为对病人进行ALL化疗前的常规检测，然后根据病人的基因背景调整剂量进行个体化治疗。

将基因检测推向临床应用受到多个因素的制约，首要因素是病人和医生的接受程度。如Phillips所定义，一种成功的基因检测在预防药物不良反应方面需达到3个标准：必要性、实用性和可行性。要满足这样的医疗环境，药物不良反应的发生率、基因多态性的发生率、药物的应用程度都必须足够高才能保证遗传信息获取能具有较大的医疗效果和社会效应。如果药物不良反应的发生率、基因多态性的发生率很低，只有当药物不良反应的后果十分严重时基因检测才显得有必要。基因检测的应用首先需要多个研究建立起基因多态性和药物不良反应之间牢固的关系；其次检测手段必须特异、准确和敏感，检测必须容易使用、可靠、且价钱相对便宜；最关键的是临床医生要能向病人解释清楚检测结果，并且根据检测对用药做出正确的调整。目前，这样的临床模式尚在建立之中。

基因检测还有一个重要的方面是费用-效果的相对比值。Danzon等研究了遗传药理学检测对社会、消费者（病人）和公司前景的影响，认为当非正常药物反应者／总人数＞检测费用／药物价格时，这样的基因检测对消费者而言是有价值的，因为非正常药物反应者必然只是总人数的一个部分，这就要求检测费用相对药物价格必须相对低廉才能为病人所接受。所以在价格昂贵且服药毒性作用最大的抗肿瘤药、免疫抑制药、抗凝药等医疗花费大，且药物作用危及生命的领域必将是遗传药理学检测最先涉及的领域。对公司而言，基因检测如果能使病人从总体来说净储蓄增加，或药物经济学方面受益；也就是说，当避免治疗无反应者的费用加上规避药物毒性作用风险带来的总收益大于给所有病人进行基因检测的总花费时，公司就会积极推进这样的基因检测。从药物不良反应对公共卫生事业和国民经济带来的影响总体来看，即使发达如美国这样的国家，药物不良反应致死和致残给美国造成的总费用高达每年760亿美元，给国家造成了巨大的负担。任何可能减轻这一负担的举措都毫无疑问值得严肃考虑和对待，并且在任何可能的法规和标准允许下尽早进入临床应用，遗传药理学工作者将直面该领域科学、人文和法规等方面的多重挑战，为减轻药物不良反应给病人、公共卫生事业和国民经济带来的负担而努力。

（张　伟　贺毅憬）

参 考 文 献

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