药物靶点遗传药理学基础

抗肿瘤药物活性或毒性的影响因素受多种因素影响，例如：①与母药活化或失活相关的代谢酶，如Ⅰ相代谢CYP450酶和Ⅱ相代谢酶巯嘌呤甲基转移酶（TPMT）、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）；②药物靶蛋白的功能状态和表达量的高低，如胸苷酸合成酶（TS）、干细胞生长因子受体（c-kit）和表皮生长因子受体（EGFR）；③药物靶标分子下游信号传导蛋白的表达与功能状态，如K-ras、B-raf和磷酸肌醇3激酶（PI3K）；④DNA 修复系统，如切除修复交叉互补基因1（ERCC1）、着色性干皮病基因D（XPD）；⑤细胞膜上药物转运体，如多药耐药转运体MDR1；⑥识别细胞损伤和启动或抑制细胞凋亡的信号通路的完整性，如p53 和B细胞淋巴瘤/白血病-2因子（Bc1-2）。上述酶或受体遗传变异是患者对抗肿瘤药物反应性发生改变的遗传机制之一。

患者的遗传背景可能影响肿瘤化疗敏感性，有如以下三个不同的方面：①一些抗肿瘤药物靶标分子在肿瘤发生发展进程中扮演重要角色（如EGFR、HER2/neu和c-Kit等），在不同的患者肿瘤组织中表达高低不同。如果在药物治疗期间组织表达量低，尽管这些靶标蛋白能被药物有效地饱和，但治疗效果可能并不满意。另一方面，靶标蛋白高表达表明肿瘤的发生发展可能依赖靶标的特定功能，此时应用抗肿瘤药物抑制靶标蛋白能有效地杀死肿瘤细胞，可能取得较好疗效。②如果药物靶标不牵涉到肿瘤的转化和（或）进展，同时它是一种核苷酸合成酶，在药物治疗期间表达量低，它将被饱和，这将导致抗肿瘤药物高效细胞毒性作用。另一方面，药物治疗期间靶标蛋白高表达，不易被药物饱和，使部分肿瘤细胞存活导致药物抗肿瘤活性降低。典型代表是胸苷合成酶（TS）和核糖核苷酸还原酶（RR）。③突变可降低药物与靶标蛋白的亲和力，使肿瘤组织中存在游离靶标蛋白，可导致耐药的产生。较少的情况下，突变影响编码区域增加药物与靶标蛋白的亲和力，使靶标蛋白更容易饱和，从而导致更高的细胞毒性和肿瘤敏感性，例如：c-kit基因11号外显子突变可影响激酶区，使其与依马替尼亲和力增高，肿瘤患者的疗效更好。

此外，药物代谢酶的基因变异可导致弱代谢或超快代谢表型的产生。较为明确的变异多态性实例有细胞色素P450酶系（CYP450）、叶酰聚谷氨酸合酶、巯嘌呤S-甲基转移酶、UDP-葡萄糖醛酸转移酶、二氢嘧啶脱氢酶和谷胱甘肽S转移酶等。受影响的药物是鬼臼毒素、抗叶酸素、巯嘌呤、喜树碱、蒽环类抗生素、氟尿嘧啶和铂类等药物。快代谢表型者，酶使药物降解失活，减少药物与肿瘤细胞和正常组织接触，降低药物活性和导致耐药，而如果是前药，酶（如CYP450和环磷酰胺）的高活性可降低耐药，提高抗癌活性。