药物代谢酶和药物转运体的疾病易感性以及疾病发展与多态性的联系

肝脏有着复杂的解毒系统，其中有多个酶参与了大部分的外源性物质的代谢。Ⅰ相代谢和Ⅱ相代谢是重要的人体药物代谢酶，而且在基因水平上显示出一致的多态性。这些多态性对临床的影响是由它们对个体在某个疾病的易感性或对治疗方案的反应而决定的。

研究药物代谢酶多态性和药物易感性的关联主要是通过环境致癌物的模型。理论上基因多态性会导致疾病发展的异质性，所以他们可以用以鉴定普通疾病的表型亚组。

一、酒精性肝病

乙醇在胃肠道中被迅速吸收后大部分在肝内代谢，在细胞液内的乙醇脱氢酶催化作用下以及在CYP2E1微粒体和过氧化物酶体的多方位的影响下肝内氧化后生成乙醛。醛氧化酶将乙醛变为醋酸，之后产生的乙醛和反应氧通过诱导脂质过氧化或蛋白吸附物的形成诱导肝损伤，反过来通过免疫介导机制导致肝损伤。乙醇和醛氧化酶的相关基因的多态性导致乙醇和乙醛的代谢率存在显著的个体差异。

人体具有两个乙醇脱氢酶多态性基因（ADH）位点，ADH2和ADH3，因其与高乙醛浓度相联，导致具有较高的酶活性的等位基因（ADH2*2和ADH3*1）在酗酒人群的体内出现频率较低。在日本人群中发现有ADH2*2等位基因的对酒精性肝病的易感性增高，但是关于ADH3*1在严重的肝病患者的研究中没有在高加索人中找到类似的发现。另外研究也没有发现ADH基因型频率在患者和健康人群中的区别。ALDH2多态性在亚洲人群中很普遍，而变异等位基因（ALDH2*2）的个体纯合子缺乏线粒体ALDH2的酶活性，这些人群在服用即使是少量的乙醛后会出现脸红、心搏过速、头晕和呕吐。有着ALDH2*2等位基因的亚洲人对严重肝病的易感性增高可能是服用乙醇所致。暂时研究证据表明高加索人存在类似的ALDH2基因多态性。

CYP2E1与NADPH-CYP450还原酶在微粒体膜和将乙醇氧化成乙醛中有着密切的联系，CYP2E1产生出羟自由基、超氧阴离子和过氧化氢等活性氧来诱导脂质过氧化。很多限制性片段长度多态性（RFLP）在CYP2E1的上游和非编码区被确认，虽然有个别试验发现在高加索人中CYP2E1*5等位基因与严重的肝病有着相关性，但是后面做的一系列试验的分析没有确定这个发现。世界上大约有1.7亿人感染丙型肝炎病毒（HCV），慢性肝病和丙型肝炎是欧洲和美国引起肝硬化和肝癌的主要病因，大约20%的感染HCV病毒的患者在20～30年中会得肝硬化和肝癌。影响因子如男性性别、感染年龄、传染途径、服用乙醇量和乙肝病毒感染都会加快疾病发展。

二、　病毒性肝炎

环氧化物水解酶在依赖于CYP450的氧化作用下产生的代谢产物催化高活性烯烃环氧化和芳烃氧化的不可逆转的水合作用。在肝内，环氧化物水解酶的分布与CYP450在肝小叶聚集区（区3）分布平行，环氧化物水解酶在对亲电环氧化物的解毒中起着重要作用，亲电环氧化物在没有被解毒的状态下会与蛋白质或核苷酸结合引起细胞毒性和基因突变。微粒体环氧化物水解酶参与代谢多种外源性物质，这种酶最终发现存在于所有的组织，包括肝、肾、肺和睾丸。外显子3、4的两个点基因突变导致氨基酸的改变，苏氨酸113组氨酸和组氨酸139精氨酸，这两点突变改变了蛋白质稳定性从而影响微粒体环氧化物水解酶的活性。一项包含了394个处在丙肝相关肝病不同阶段的病人的研究显示；外显子3的突变纯合子113组氨酸/组氨酸在疾病的严重阶段呈现增多，肝硬化呈现出3倍的风险和肝细胞癌有5倍的风险增加，此相关性在男性中更强。当外显子3、4被联合解释代谢表型时肝硬化和肝细胞癌患者中慢代谢者较普遍。在肝癌风险中环氧化物水解酶多态性的独立性提示减少对于特异种类的化合物如黄曲霉毒素B1的处置减少，在发病机制中可能起重要作用。

黄曲霉毒素B1被认为是人类肝癌致病因素，黄曲霉素B1的致癌作用是由于引起肿瘤抑制基因p53密码子249的突变导致的。个体解毒基因突变代谢产物黄曲霉毒素B1 8-9环氧化物的能力是通过mEH和谷胱甘肽-S-转移酶（GST）M1可以决定与DNA结合的环氧化物的数量。在一项适合加纳和中国人群中的研究发现mEH外显子3等位基因和黄曲霉毒素B1白蛋白附着物（提示黄曲霉毒素B1暴露量）及肝细胞癌相关。此外发现了mEH可变等位基因和肝炎B表面抗原的协同关系。与不携带任何风险因素的个体相比仅携带mEH可变等位基因的患者增加了3倍的风险，那些仅有肝炎B感染的患者有15倍的风险增加，而那些同时具有肝炎B和mEH可变等位基因的患者有77倍发生肝细胞癌风险。GSTM1全无基因型（导致GASTM1酶活性丧失）的频率在肝细胞癌病人中较大，但此相关性不强。发现P53密码子249位突变仅在肝细胞癌病人中有一或多种基因型高风险。

克隆病和溃疡性结肠炎是西方国家胃肠道疾病的主要致死原因，并且存在1%～2%的发病率。微生物免疫和遗传因子被认为与感染性肠疾病相关。在一个溃疡性结肠炎小鼠模型中小鼠丧失多药耐药（mdr1a）基因产物P糖蛋白（Pgp）显示ATP结合转运体提示ABC转运体可能在抵抗外源性物质细菌和它们的毒素中发挥屏障作用。在人类Pgp（ABCB1）存在于大小肠上皮细胞的顶膜。在MDR1基因外显子26 C3435T多态性影响肠Pgp表达，T纯合子表达量最低，估计此人群屏障功能的损失使溃疡性结肠炎的发生率增加，相反高Pgp表达可能与感染性肠疾病病人对药物治疗的反应降低有关。除此之外MDR1 C3435T多态性在疾病表型的决定中起重要作用。在一项病例对照研究中具有CC基因型的患者有较高的克隆病发生率，并且发现3435CC基因型克隆病患者中对咪唑硫嘌呤和6-巯嘌呤的需求量增多比较普遍。