不良药物反应的易感性

不良药物反应（Adverse drug reaction）是一个药物在预防、诊断或治疗情况下的常规剂量的任何非意图性毒性的反应。不良药物反应导致明显的致死和发病以及过多的医药护理的开销，在美国每年有超过2 000万的病人有严重的药物不良反应发生。有很多种不同类型的药物不良反应，“特异质反应”或B型药物不良反应不能根据药理学知识来预测，机制未明。一个推测的机制涉及反应代谢物与蛋白质的共价结合，这一结合可能直接干扰细胞功能导致细胞毒性，或诱导免疫反应。药物不良反应易感性理论上取决于决定药物代谢的遗传因子也取决于代谢产物的生化和免疫反应，因此药物治疗可能基于个体的遗传组成导致一个临床重要的药物不良反应减少。

一、胃肠道的药物不良反应

在由药物引起的各种类型不良反应中胃肠道不良药物反应是导致病人入院的最主要原因，大约有18%的病例。虽然由药物引起的胃肠道出血、头晕、呕吐和抗生素引起的腹泻占绝大多数，也有其他胃肠道症状的报道。

伊立替康是一种抑制拓扑异构酶I活性的抗癌药，临床试验报道了伊立替康治疗转移性结直肠癌的作用。伊立替康临床最常见的不良反应是骨髓毒性和回肠结肠炎导致腹泻，这些不良反应可能导致伊立替康使用的中断。伊立替康是一种代谢前药，它被组织和血浆羧酸酯酶代谢生成一种更有活性的代谢产物7-乙基-10-羟基喜树碱（SN-38）。SN-38经葡萄糖醛酸化代谢，进一步经胆汁酸排泄消除是它的主要去毒性途径。由伊立替康治疗引起的腹泻主要由于非结合SN-38在小肠黏膜上的毒性活动引起。SN-38可以被从基底侧和顶膜表面吸收进入上皮细胞，经葡萄糖醛酸化外排返回到管腔。两种主要的肝脏UDP-葡萄糖醛酸转移酶（UGT），UGT1A1和UGT1A9以及肝外UGT1A7参与SN-38葡萄糖醛酸化。

UGT1A1有超过50种变异被报道，大部分变异是在Gilbert综合征病人中发现。Gilbert综合征是一种胆红素结合损伤的遗传状态，在普通人群中有5%～10%的发生率，导致Gilbert综合征最常见的基因型是UGT1A1*28启动子区包含一个［A（TA）7TAA］与野生型UGT1A1启动子区［A（TA）6TAA］相比。UGT1A1*28多态性在高加索人中发生频率大概40%，他们中大约有8%是Gilbert综合征患者。UGT1A1*28与野生型UGT1A1相比转录活性减少了70%，在一个病例对照研究中46%（12/26）的病人由于伊立替康的治疗发生严重的毒性反应拥有 UGT1A1*28等位基因突变，对照组是14%。多变量分析提示携带UGT1A1*28的人有7倍的发生伊立替康毒性反应的风险。UGT1A1*27杂合子的三个病例也呈现出不良反应，而与UGT1A1*6无相关。试验中没有UGT1A1*7或UGT1A1*29等位基因，因此它们的作用没有被评价。

UGT1A7是UGT家族中代谢SN-38中最有效的酶。UGT1A7基因型在伊立替康毒性的易感性的影响与Gilbert综合征不同。UGT1A7与UGT1A1不同，它不表达于小肠和大肠。因此在小肠内的大部分SN-38是由细菌β葡萄糖醛酸酶葡萄糖醛酸化后剪切得到SN-38的重吸收。因此拥有UGT1A7*1或UGT1A7*2基因型的快代谢者SN-38血浆水平将降低，但是因为SN葡萄糖醛酸化后去结合增加了粪便中SN-38许多人还会有胃肠道毒性的增加风险。UGT1A7的常见突变，UGT1A7*3（N129K；R131K；W208R）和UGT1A7*4（W208R）可能成为骨髓抑制的风险因子，因为它们与SN-38葡萄糖醛酸化减少有关。一项最近的病例对照研究显示UGT1A7基因型和伊立替康诱导的不良反应之间没有相关性。

二、有关肝脏的不良反应

由于肝脏是几乎所有药物和外源性物质生物转化的中心，致使药物诱导的肝损伤是几乎每一种处方药的潜在危险。肝脏是药物开发过程中发生毒性反应的最常见靶器官。尽管毒理试验已经获得了较大的进步，但是动物和人体肝毒性试验的相关性仍然较低。由于高风险的制剂已经被替换，通常低风险的制剂发生不良反应的概率较低，但成为药物诱导的肝疾病的主要原因。据估计肝脏的药物不良反应症状的发生率是每10万人中有14个人，是医疗管理机构报道的自然发生数目的16倍。在过去的40年中肝脏药物不良反应是导致上市后撤回的主要原因。

药物诱导的肝毒性机制主要是代谢或免疫抑制性。代谢抑制性是指与大部分人相比药物代谢途径不同或缺乏足够中和代谢产物的保护机制。免疫学抑制性是指个体有一个更容易识别形成的新抗原的免疫系统，影响药物肝毒性发展的遗传因素可以分为影响反应代谢物生成的数量和蛋白捕获物的水平和影响对于捕获物免疫反应的因子。

三、代谢抑制性

起初研究DME多态性在药物诱导肝疾病中的作用，在一小组病人中运用表型鉴定试验。异喹胍氧化（CYP2D6）多态性引起哌克昔林的蓄积导致弱代谢患者的肝损伤并且增加了反应产物的生成，导致氯丙嗪在快代谢型患者中的肝毒性。肝硫氧化缺陷被证实与氯丙嗪黄疸相关。美芬妥因羟化（CYP2C19）多态性与苯巴比妥、非巴氨酯和本巴氨酯诱导的肝脏毒性相关，弱代谢型危险增加。最近药物代谢酶基因多态性被用于药物诱导肝疾病遗传易感性的研究。

四、异烟肼肝毒性

耐药分枝杆菌结核的流行增加和获得性免疫性缺乏症（AIDS）病人数量的增加导致全球结核病的复苏，治疗方案包括异烟肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺是抗结核病的一线疗法。抗结核病药物诱导肝细胞毒性的发生率在不同的人群中有13%～36%伴随1%～10%的病例死亡率。异烟肼是主要的受累药物，该药物引起的肝脏损伤在世界范围内不断的被报道。

N-乙酰化转移酶（NAT）是代谢异烟肼乙酰化的主要酶，它反过来水化成为乙酰肼，后者可被CYP2E1氧化形成N-羟基-乙酰肼，进一步被脱水生成乙酰二亚胺。乙酰二亚胺本身可能成为毒性代谢产物或损坏反应性乙烯酮，乙烯酮可以共价结合与肝脏巨细细胞导致肝损伤。

（周　淦　曹　杉）

参 考 文 献

［1］　Evans WE，Relling MV.Pharmacogenomics：translating functional genomics into rational therapeutics.Science 1999，286：487-491

［2］　Roses AD.Pharmacogenetics and the practice of medicine.Nature 2000，405：857-865

［3］　Lieber CS.Microsomal ethanol-oxidizing system（MEOS）：the fi rst 30 years（1968-1998）-areview.Alcohol Clin Exp Res 2002，23：991-1007

［4］　Omiecinski CJ.Hassett C，Hosagrahara V.Expoxide hydrolase-polymorphism and role in toxicology. Toxicol Lett 2000，112-113：365-370

［5］　Dubinsky MC，Lamothe S，Yang HY，Targan SR，Sinnrtt D，Theoret Y，Seidman EG.Pharmacogenomics and metabolite measurement for 6-mercaptopurine therapy in infl ammatory bowl disease. Gastroenterology 2000，118：705-713

［6］　Campbell S，Kingstone K，Ghosh S.Relevance of thiopurine methyltransferase activity in infl ammatory bowl disease patients maintained on low-dose azathioprine.Aliment Pharmacol Ther 2002，16：389-398

［7］　Heils A，Teufel A，Petri S，Stober G，Riederer P，Bengel D，Lesch KP.Allelic variation of human serotonin transporter gene expression.J Neurochem 1996，66：2621-2624

［8］　Pouyanne P，Haramburu F，Imbs JL，Begaud B.Admissions to hospital caused by adverse drug reactions：cross sectional incidence study.French Pharmacovigilance Centres.Br Med J 2000，320：1036

［9］　Huang Y-S，Chen H-D，Su W-J，Wu J-C，Lai S-L，Yang S-Y，Chang F-Y，Lee S-D.Polymo-rphism of the N-acetyltransferase 2gene as a susceptibility rick factor for antituberculosis drug-induced hepatitis.Hepatology 2002，35：883-889

［10］　Shu Y，Wang LS，Xu ZH，He N，Xiao WM，Wang W，Huang SL，Zhou HH.5-Hydroxylation of Omeprazole by Human Liver Microsomal Fractions from Chinese Populations Related to CYP2C19 Gene Dose and Individual Ethnicity.J Pharmacol Exp Ther 2000，295：844-851

［11］　Risch NJ.Searching for genetic determinants in the new millennium.Nature 2000，405：847-856

［12］　King C，Tang W，Ngui J，Tephly T，Braun M.Characterization of rat and human UDP-glucuronosyltransferase responsible for the in vitro glucuronidation of diclofenac.Toxicol Sci 2001，61：49-53

［13］　Lander ES.Array of hope.Nat Genet 1999，21：3-4